Bula do Diane 35 produzido pelo laboratorio Bayer S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Diane®
Bayer S.A.
drágeas
2 mg acetato de ciproterona + 0,035 mg etinilestradiol
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Diane® 35
acetato de ciproterona
etinilestradiol
APRESENTAÇÃO:
Cartucho contendo 1 ou 3 blíster (es)-calendário com 21 drágeas
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada drágea contém 2,0 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol.
Excipientes: lactose, amido, povidona, talco, estearato de magnésio, sacarose, macrogol,
carbonato de cálcio, dióxido de titânio, glicerol, cera montanglicol, pigmentos de óxido
de ferro amarelo e vermelho
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
1. INDICAÇÃO:
Para o tratamento de distúrbios andrógeno-dependentes na mulher, tais como a acne,
principalmente nas formas pronunciadas e naquelas acompanhadas de seborreia,
inflamações ou formações de nódulos (acne papulopustulosa, acne nodulocística); casos
leves de hirsutismo; síndrome de ovários policísticos (SOP).
Para o tratamento da acne, Diane® 35 deve ser usado quando terapia tópica ou
tratamentos com antibióticos sistêmicos não forem considerados adequados.
Embora o medicamento Diane® 35 também funcione como um contraceptivo oral, ele não
deve ser utilizado exclusivamente em mulheres para contracepção, mas sim reservado
apenas para mulheres que necessitam de tratamento para as condições andrógeno-
dependentes descritas.
Recomenda-se ainda, que o tratamento seja retirado de 3 a 4 ciclos após a condição
indicada ter sido resolvida e que o Diane 35® não seja continuado unicamente para
fornecer contracepção oral.
Dados de eficácia de 3 estudos pivotais com Diane® 35 (2 mg de acetato de ciproterona +
0,035 mg de etinilestradiol) incluíram resultados de 1462 mulheres com sintomas de
androgenização (como acne, seborreia e hirsutismo) durante um período de 23.549 ciclos
de tratamento. Casos de acne facial apresentaram uma taxa de melhora/cura de 38% ou
mais com Diane® 35 após 3 meses de tratamento. Ocorreu uma melhora continua durante
o período de tratamento, resultando em melhoria ou normalização dos sinais e sintomas,
na maioria das pacientes após 9 meses. A avaliação após 12 ciclos de terapia demonstrou
uma taxa de melhora/cura de 91% de melhora/cura com uma taxa de cura completa de
68%. Durante o ciclo 36, todos os casos de acne facial foram completamente curados.
Um perfil de eficácia similar foi observado nos casos de acne localizada na área das
costas e do tórax. Novamente, 35% a 55% dos pacientes apresentaram melhora ou cura
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dos sinais e sintomas após 3 meses de tratamento com Diane® 35. A melhoria das
condições foi notada mesmo antes do término do tratamento, quando 83% a 100% dos
pacientes apresentaram melhora/cura após 9 a 12 meses de terapia.
Os sintomas associados à androgenização (seborreia e hirsutismo) também apresentaram
melhora ao longo dos 3 estudos clínicos. No ciclo 9, a melhora na oleosidade da pele foi
notada em 61% a 87% das mulheres que usaram Diane® 35. Uma melhora significativa
no hirsutismo ocorreu mais lentamente, entretanto a tendência de melhoria foi observada
consistentemente durante o período de tratamento, sem sinais de estabilização. Após 36
ciclos de tratamento com Diane® 35, o hirsutismo na face, tórax e abdômen regrediram
em 60%, 95% e 82% dos pacientes, respectivamente.
Uma dose diária de 1 mg de acetato de ciproterona foi considerada a dose para a inibição
da ovulação. A supressão ovariana com 2 mg de acetato de ciproterona combinado com
0,035 mg de etinilestradiol (Diane® 35) foi demostrada em dois estudos clínicos. Um
grande estudo internacional de fase 3 com uso estendido de Diane® 35 até 36 meses em
1.165 paciente com sinais clínicos de hiperandrogenização (resultando em 21.196 ciclos)
revelou um índice de Pearl de 0,1. O índice de Pearl de um grande estudo clínico
observacional foi de 0,37 com limite de confiança superior 95% de 0,65.
Farmacodinâmica
A unidade pilossebácea, constituída pela glândula sebácea e pelo folículo piloso, é um
componente da pele sensível à ação de andrógenos. Acne, seborreia e hirsutismo são
condições clínicas resultantes de alterações neste órgão alvo que podem ser causadas pelo
aumento da sensibilidade ou níveis elevados de andrógeno no plasma. Ambas as
substâncias contidas em Diane® 35 influenciam, beneficamente, o estado
hiperandrogênico: o acetato de ciproterona, um antagonista competitivo do receptor de
andrógeno, apresenta efeito inibitório nas células alvo e produz diminuição da
concentração de andrógeno no sangue através de um efeito antigonadotrópico. Este efeito
antigonadotrópico é ampliado pelo etinilestradiol que regula o aumento e a síntese de
globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) no plasma. Desse modo, reduz o
andrógeno livre biologicamente presente na circulação sanguínea.
Um grande estudo de coorte prospectivo, de 3 braços demonstrou que a frequência de
diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres
por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol).
Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de
aproximadamente 4,4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas.
Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.
O tratamento com Diane® 35 leva, geralmente após 3 a 4 meses de terapia, à resolução
das erupções da acne preexistente. A oleosidade excessiva da pele geralmente desaparece
mais cedo. Em mulheres que exibem formas leves de hirsutismo e, em particular, nos
casos de leve aumento de pelos faciais, os resultados apenas tornam-se aparentes após
vários meses de tratamento.
O efeito contraceptivo de Diane® 35 baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que
os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da
ação contraceptiva, as combinações estrogênio/progestógeno apresentam diversas
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propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-
se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último
caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.
Farmacocinética
- acetato de ciproterona
Absorção:
O acetato de ciproterona, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido.
Os níveis séricos máximos de 15 ng/ml são alcançados em cerca de 1,6 h após
administração de dose única. A biodisponibilidade é de cerca de 88%.
Distribuição:
O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de
3,5 a 4,0% das concentrações séricas totais do acetato de ciproterona apresentam-se sob a
forma livre. O aumento nos níveis de SHBG (globulinas de ligação aos hormônios
sexuais) induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação do acetato de ciproterona à
proteína sérica. O volume aparente de distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de
986 ± 437 L.
Metabolismo:
O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito
principal no plasma foi identificado como 15-beta-OH-CPA, o qual é formado via enzima
CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro é de cerca de 3,6
ml/min/kg.
Eliminação:
Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por
meias-vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3 – 3,3 dias. O acetato de ciproterona é
parcialmente excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias
urinária e biliar na proporção de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos é de cerca
de 1,8 dias.
Condições no estado de equilíbrio:
A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG.
Após ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5
vezes, atingindo as condições do estado de equilíbrio durante a segunda metade de um
ciclo de tratamento.
- etinilestradiol
O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Níveis
séricos máximos de cerca de 71 pg/ml são alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e
metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente,
resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla
variação interindividual de cerca de 20 a 65%.
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O etinilestradiol liga-se alta e inespecíficamente à albumina sérica (aproximadamente
98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume
aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.
O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino
delgado como no fígado. É metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas
com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas
formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do
etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 ml/min/kg.
Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas
por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não
é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de
aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).
As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um
ciclo de tratamento, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 60%,
comparados com dose única.
Dados de segurança pré-clínica
O perfil de toxicidade do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados de relevância pré-
clínica, que forneçam informações adicionais de segurança, além daquelas mencionadas
em outros itens desta bula.
Toxicidade sistêmica
Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos
convencionais de toxicidade de dose repetida.
Embriotoxicidade/teratogenicidade
Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias
ativas, não mostraram sinais indicativos de efeitos teratogênicos, seguindo o tratamento
durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A
administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação
sexual, que é dependente de hormônios, promoveu sinais de feminilização em fetos
masculinos. A observação do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de
ciproterona no útero, não mostrou quaisquer sinais de feminilização. Entretanto, a
gravidez é uma contraindicação ao uso de Diane® 35.
Genotoxicidade e carcinogenicidade
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Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados
negativos, quando conduzidos com acetato de ciproterona. No entanto, testes posteriores
mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um
aumento da atividade reparadora do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e
também em hepatócitos humanos recém-isolados; o nível de aducto-DNA em células
hepáticas de cães foi extremamente baixo.
Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser
esperadas de ocorrer em regimes de dose recomendada de acetato de ciproterona. As
consequências in vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da
incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas
celulares foram alteradas em ratas e um aumento da frequência de mutação em ratas
transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.
A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não
apoiariam uma incidência aumentada de tumores hepáticos no homem. Investigações
sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram qualquer
sinal indicativo de potencial tumorigênico específico.
Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento
de certos tecidos e tumores dependentes de hormônio.
Em geral, os achados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de Diane® 35 em
humanos, se utilizado de acordo com as instruções para a indicação e na dose
recomendada.
Medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno não devem ser
utilizados na presença das seguintes condições:
- presença ou histórico de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou
venosos, (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do
miocárdio) ou de acidente vascular cerebral;
- presença ou histórico de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por
exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris);
- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e
Precauções”);
- histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
- diabetes mellitus com comprometimento vascular;
- hepatopatia grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao
normal;
- presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
- diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciadas por esteroides sexuais (por
exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);
- sangramento vaginal não-diagnosticado;
- uso concomitante com contraceptivo hormonal;
- suspeita ou diagnóstico de gravidez;
- lactação;
- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
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Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez
durante o uso de medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno, a
sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.
O produto não está indicado para pacientes do sexo masculino.
Diane®®®® 35 é composto pelo progestógeno acetato de ciproterona e pelo estrogênio
etinilestradiol e é administrado por 21 dias do ciclo mensal. Sua composição é
similar a de um contraceptivo oral combinado (COC).
A experiência clínica e epidemiológica com medicamentos contendo combinações de
estrogênio/progestógeno, como no caso de Diane®®®® 35, baseia-se, predominantemente,
nos contraceptivos orais combinados (COCs). Portanto, as advertências abaixo
relacionadas ao uso de COC também se aplicam a Diane®®®® 35.
Advertências
Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco
mencionados a seguir, os benefícios da utilização de Diane®®®® 35 devem ser avaliados
frente aos possíveis riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a
mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em caso de agravamento,
exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições
ou fatores de risco, a paciente deve entrar em contato com seu médico. Nesses casos,
a continuação do uso de Diane®®®® 35 deve ficar a critério médico.
Distúrbios circulatórios
Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um
aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos,
tais como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e
acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.
O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o
primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente
após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo
de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de
um grande estudo coorte prospectivo, de 3 braços, sugerem que este risco
aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. Em geral, o
risco de TEV em usuárias de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose
(< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de
COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à
gravidez e ao parto.
O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2%
dos casos).
O tromboembolismo venoso (TEV) que se manifesta como trombose venosa
profunda e/ou embolia pulmonar pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.
Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em
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outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas,
mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs. Não há consenso
sobre a associação da ocorrência destes eventos e o uso de COCs.
Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em
membro inferior ou ao longo de uma veia da perna; dor ou sensibilidade na perna
que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na
perna afetada; descoloração ou vermelhidão da pele da perna.
Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de
dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; dor
torácica aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade, tontura
severa ou vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas (por
exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente
interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções
do trato respiratório).
Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão
vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral
podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma
súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita,
disfasia ou dificuldade para compreender; dificuldade repentina para enxergar com
um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura; perda de
equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa
conhecida; perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de
oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade;
abdome agudo.
Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão,
peso, sensação de aperto ou estufamento no tórax, braço ou região sub-esternal;
desconforto que se irradia para o dorso, mandíbula, garganta, braços, estômago;
saciedade, indigestão ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura;
fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia; taquicardia ou arritmia cardíaca.
Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou
podem ser fatais.
O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado
em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem fator
de risco individual de maior gravidade. Este risco aumentado pode ser maior que o
simples risco cumulativo de fatores. Diane® 35 não deve ser prescrito quando uma
avaliação risco-benefício for negativa (veja item “Contraindicações”).
O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de
acidente vascular cerebral, aumenta com:
- idade;
- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 Kg/m2);
- histórico familiar positivo (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado
em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem) - se
houver suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deverá ser
encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;
- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica
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em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar
o uso do COC - em casos de cirurgia eletiva com pelo menos 4 semanas de
antecedência - e não reiniciá-lo até que sejam decorridas duas semanas após o
restabelecimento completo;
- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se
ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);
- dislipoproteinemia;
- hipertensão;
- enxaqueca;
- valvopatia;
- fibrilação atrial.
Não há consenso quanto a possível influência de veias varicosas e de tromboflebite
superficial no tromboembolismo venoso.
Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para
informações sobre gravidez e lactação veja item “Gravidez e lactação”).
O grupo de usuárias de Diane®®®® 35 provavelmente inclui pacientes que podem ter um
aumento inerente de risco cardiovascular tais como os associados à síndrome do
ovário policístico.
Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos
circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome
hemolítico-urêmica, doença inflamatória intestinal crônica (por exemplo, doença de
Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.
O aumento da frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de Diane®®®® 35
COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade
deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.
Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida
para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA),
hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína
S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento
adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que
o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs
de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol).
Tumores
O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por
HPV (papilomavírus humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso
de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas
continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser
atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e
do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira. Uma
meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento
do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres que
estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos
subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em
mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de
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câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao
risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de
causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao
diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos
dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados
em usuárias de alguma vez de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do
que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.
Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente,
malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram
hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de
tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs
que apresentarem dor intensa em abdome superior, hepatomegalia ou sinais de
hemorragia intra-abdominal.
Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser
fatais.
Outras condições
Mulheres com hipertrigliceridemia, ou histórico familiar da mesma, podem
apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs.
Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas
usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. Entretanto, no caso de
desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o
uso de COCs é prudente que o médico descontinue o uso do COC e trate a
hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso
os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.
Foi relatada ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a
gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação
com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;
formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome
hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda auditiva
relacionada com a otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário,
estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.
Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação
do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores
normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez
durante a gestação, ou durante o uso prévio de esteroides sexuais, requer a
descontinuação do uso de COCs.
Embora os COCs possam exercer efeito na resistência periférica à insulina e na
tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do
regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol)
que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto
estas pacientes estiverem utilizando COCs.
O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa.
Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com histórico de
cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem
evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.
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Caso as pacientes que sofrem de hirsutismo tenham os sintomas desenvolvidos ou
aumentados substancialmente, as causas (tumor produtor de andrógeno, defeito da
enzima adrenal) devem ser esclarecidas através de diagnósticos diferenciais.
"Este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e
acompanhado por controles periódicos da função hepática (bilirrubinas e
transaminases) por causar hepatotoxicidade (tóxico para o fígado) aos 8, 15, 30 e 90
dias de tratamento. Este medicamento não é aprovado para uso exclusivo como
anticoncepcional."
Consultas/exames médicos
Antes de iniciar ou retomar o tratamento com Diane®®®® 35, são necessários anamnese
e exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e
“Advertências e Precauções”, que deverão ser repetidos periodicamente durante a
terapia com Diane®®®® 35. A avaliação médica periódica é igualmente importante
porque as contraindicações (por exemplo, ataque isquêmico transitório, etc.) ou
fatores de risco (por exemplo, histórico familiar de trombose arterial ou venosa)
podem aparecer pela primeira vez durante a utilização de Diane®®®® 35. A frequência e
a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas
e adaptadas a cada paciente, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão
arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.
As pacientes devem ser informadas que medicamentos do tipo de Diane®®®®
35 não
protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente
transmissíveis.
Redução da eficácia
O efeito contraceptivo de Diane®®®®
35 pode ser reduzido nos casos de esquecimento de
tomada de drágeas (veja subitem “Drágeas esquecidas”), distúrbios gastrintestinais
(veja subitem “Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais”) ou tratamento
concomitante com outros medicamentos (veja itens “Posologia e modo de usar” e
“Interações medicamentosas”).
Redução do controle do ciclo
Como ocorre com todos os medicamentos contendo combinações de
estrogênio/progestógeno, pode ocorrer sangramento irregular (gotejamento ou
sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto,
a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um
intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.
Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares,
devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados
procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação.
Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.
É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante
o intervalo de pausa. Se a paciente ingeriu as drágeas segundo as instruções
descritas no item “Posologia e modo de usar”, é pouco provável que esteja grávida.
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Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve
ausência de sangramento por privação ou se não ocorrer sangramento por privação
em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de
continuar a utilização do COC.
Gravidez e lactação
"Este medicamento causa malformação ao bebe durante a gravidez."
Diane®®®® 35 não é indicado durante a gravidez.
Caso a usuária engravide durante o uso de Diane®®®® 35, deve-se descontinuar o seu
uso (veja item “Dados de segurança pré-clínica”).
A administração de Diane®®®® 35 também é contraindicada durante a lactação. O
acetato de ciproterona é excretado com o leite materno. Cerca de 0,2% da dose
materna irá atingir o neonato através do leite, em uma proporção de cerca de 1
mcg/kg. Durante o período de lactação, 0,02% da dose materna diária de
etinilestradiol poderia ser transferida ao neonato através do leite materno.
Alterações em exames laboratoriais:
O uso de esteroides presentes em Diane®®®® 35 pode influenciar os resultados de certos
exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática,
tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por
exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas;
parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e
fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial
considerado normal.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram conduzidos estudos e não foram observados efeitos sobre a habilidade de
dirigir veículos ou operar máquinas.
“Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela
Efeitos de outros medicamentos em Diane®®®® 35
Podem ocorrer interações com fármacos indutores das enzimas microssomais o que
pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e causar
sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral. Pacientes
sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar
temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um
outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado
concomitantemente durante o período de administração concomitante da
substância, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se o período de
utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela de Diane®®®® 35, a
cartela seguinte deverá ser iniciada imediatamente após o término da cartela em uso,
sem proceder ao intervalo de pausa habitual.
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Substâncias que aumentam a depuração de Diane®®®® 35 (diminuição da eficácia
de Diane®®®® 35 por indução enzimática), por exemplo
fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente,
também com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos
contendo Erva de São João.
Substâncias com efeitos variáveis na depuração de Diane®®®® 35, por exemplo:
Quando coadministrados com Diane®®®® 35, muitos inibidores de protease do
HIV/HCV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos podem aumentar
ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Estas
alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.
Efeitos de medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno em outros
medicamentos:
Medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno, como a contida em
Diane®®®®
35, podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos.
Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por
exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).
Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado
concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO:
O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
Proteger da umidade.
Este medicamento tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.”
Características Organolépticas
Drágeas de cor rosa, sem cheiro (odor) ou gosto característico.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
Diane® 35 deve ser tomado regularmente, a fim de alcançar a eficácia terapêutica e o
efeito contraceptivo. O uso de contracepção hormonal deve ser descontinuado antes do
uso de Diane®
35. O regime posológico de Diane®
35 é similar ao da maioria dos
contraceptivos orais combinados. Portanto, as mesmas regras de administração devem ser
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seguidas. Contraceptivos orais combinados, quando usados corretamente, o índice de
falha é de aproximadamente 1% ao ano.
A ingestão irregular pode levar a sangramentos intermenstruais, além de reduzir a eficácia
terapêutica e o efeito contraceptivo de Diane® 35.
Como tomar as drágeas
As drágeas devem ser ingeridas na ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos,
mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena
quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 7 dias
sem a ingestão de drágeas, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação
hormonal (em 2-3 dias após a ingestão da última drágea). Este sangramento pode não
haver cessado antes do início de uma nova cartela.
Início do uso de Diane®®®® 35
- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior:
No caso da paciente não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão
deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).
- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo
transdérmico (contraceptivo) para Diane® 35:
A paciente deve começar o uso de Diane® 35 preferencialmente no dia posterior à
ingestão do último comprimido ativo (último comprimido contendo hormônio) do
contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa
ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se estiver mudando de anel
vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do
último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.
- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno
(minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de
progestógeno para Diane® 35:
A paciente poderá iniciar o uso de Diane® 35 em qualquer dia no caso da minipílula, ou
no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Em
todos esses casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino
com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de
barreira nos 7 primeiros dias da ingestão de Diane® 35.
- Após abortamento de primeiro trimestre:
Pode-se iniciar o uso de Diane® 35 imediatamente, sem necessidade de adotar medidas
contraceptivas adicionais.
- Após parto ou abortamento no segundo trimestre:
Para amamentação, veja o item “Gravidez e lactação”.
Após parto ou abortamento no segundo trimestre, a usuária deve ser aconselhada a iniciar
o uso de Diane® 35 no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar
em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7
dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a
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mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso de Diane® 35 ou, então, aguardar a
primeira menstruação.
Drágeas esquecidas
Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção
contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente a drágea esquecida
e continuar o restante da cartela no horário habitual.
Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida
neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão das
drágeas nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias; 2) são necessários 7 dias de
ingestão contínua das drágeas para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-
hipófise-ovário. Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:
- Esquecimento na 1ª semana:
A usuária deve ingerir imediatamente a última drágea esquecida, mesmo que isto
signifique a ingestão simultânea de duas drágeas. As drágeas restantes devem ser tomadas
no horário habitual. Adicionalmente, deve-se adotar um método de barreira (por exemplo,
preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias
anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais drágeas forem
esquecidas e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de drágeas (pausa),
maior será o risco de gravidez.
- Esquecimento na 2ª semana:
signifique a ingestão simultânea de duas drágeas e deve continuar tomando o restante da
cartela no horário habitual. Se nos 7 dias precedentes à primeira drágea esquecida, todas
as drágeas tiverem sido tomadas conforme as instruções, não é necessária qualquer
medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que uma
drágea tiver sido esquecida, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais (por
exemplo, uso de preservativo) por 7 dias.
- Esquecimento na 3ª semana:
O risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de
drágeas (pausa). No entanto, ainda se pode minimizar a redução da proteção contraceptiva
ajustando o esquema de ingestão das drágeas. Se nos 7 dias anteriores à primeira drágea
esquecida a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das
duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este
o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais (por
exemplo, uso de preservativo) durante os 7 dias seguintes.
1) Tomar a última drágea esquecida imediatamente, mesmo que isto signifique a
ingestão simultânea de duas drágeas e continuar tomando as drágeas seguintes no
horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto
é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra
sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer
gotejamento ou sangramento de escape durante os dias de ingestão das drágeas.
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2) Suspender a ingestão das drágeas da cartela atual, fazer um intervalo de até 7 dias sem
ingestão de drágeas (incluindo os dias em que se esqueceu de tomá-las) e, a seguir,
iniciar uma nova cartela.
Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de
drágea (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.
Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais
No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas
contraceptivas adicionais devem ser tomadas.
Se ocorrerem vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de uma drágea, deve-se seguir
o mesmo procedimento usado no item “Drágeas esquecidas”. Se a usuária não quiser
alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar a(s) drágea(s) adicional(is) de outra
cartela.
Duração do tratamento
O tempo para início da eficácia é de pelo menos 3 meses para acne, e os efeitos são mais
pronunciados com maior duração do tratamento (no máximo após 12 meses de
tratamento).
O tempo para início da eficácia para o tratamento do hirsutismo é mais longo quando
comparado ao da acne (6-12 meses). A necessidade da continuação do tratamento deve
ser avaliada periodicamente pelo médico.
O tempo para início da eficácia para síndrome dos ovários policísticos também é mais
longo e depende da gravidade dos sintomas. O tratamento deve ser realizado por vários
meses e a necessidade da continuação do tratamento deve ser avaliada pelo médico.
Caso o uso de Diane® 35 seja reiniciado (após 4 semanas ou mais de intervalo sem pílula)
deve-se considerar risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) (ver
“Advertências e Precauções”).
Diane® 35 não deve ser utilizado exclusivamente como contraceptivo.
Informações adicionais para populações especiais
- Crianças e adolescentes
Diane® 35 é indicado apenas para uso após a menarca.
- Pacientes idosas
Não aplicável. Diane® 35 não é indicado para uso após a menopausa.
- Pacientes com insuficiência hepática
Diane® 35 é contraindicado em mulheres com hepatopatia grave enquanto os valores da
função hepática não retornarem ao normal. Veja item “Contraindicações”.
- Pacientes com insuficiência renal
Diane® 35 não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal. Dados
disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”
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Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de COCs, sem que a
exata relação de causalidade tenha sido estabelecida*:
Classificação por
sistema corpóreo
Comum
(≥ 1/100)
Incomum
(≥ 1/1.000 e <
1/100)
Rara (< 1/1.000)
Distúrbios nos olhos intolerância a lentes
de contato
Distúrbios
gastrintestinais
náuseas, dor
abdominal
vômitos, diarreia
Distúrbios no sistema
imunológico
hipersensibilidade
Investigações aumento de peso
corporal
diminuição de peso
Distúrbios metabólicos e
nutricionais
retenção hídrica
nervoso
cefaleia enxaqueca
Distúrbios psiquiátricos estados depressivos,
alterações de humor
diminuição da
libido
aumento da libido
reprodutivo e nas
mamas
dor e
dolorosa nas mamas
hipertrofia
mamária
secreção vaginal,
secreção mamária
Distúrbios cutâneos e
nos tecidos subcutâneos
erupção cutânea,
urticária
eritema nodoso,
eritema multiforme
Distúrbios vasculares Tromboembolismo
*Foi utilizado o termo MedDRA (versão 12.0) mais apropriado para descrever uma
determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas
também devem ser considerados.
As seguintes reações adversas graves, que estão descritas no item “Advertências e
precauções” foram reportadas em mulheres que utilizam COCs:
- distúrbios tromboembólicos venosos;
- distúrbios tromboembólicos arteriais;
- acidentes vasculares cerebrais;
- hipertensão;
- hipertrigliceridemia;
- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;
- tumores hepáticos (benignos e malignos);
- distúrbios das funções hepáticas;
- cloasma;
- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou
intensificar sintomas de angioedema;
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- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não
é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos
biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico urêmica, corea
de Sydenham, herpes gestacional, perda auditiva relacionada a otosclerose, doença
de Crohn, colite ulcerativa, câncer cervical.
A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de
contraceptivos orais. Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40
anos de idade, o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de
mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida. Para mais informações veja
os itens “Contraindicações” e “Advertências e precauções”.
“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.”