Bula do Donila produzido pelo laboratorio Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
DONILA
Aché Laboratórios Farmacêuticos
Comprimidos revestidos
5 mg e 10 mg
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DONILA_BU 02_VPS
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
cloridrato de donepezila
APRESENTAÇÕES
Cartucho contendo 07, 15 ou 30 comprimidos revestidos de 5 mg de cloridrato de
donepezila equivalente a 4,56 mg de donepezila.
Cartucho contendo 15 ou 30 comprimidos revestidos de 10 mg de cloridrato de
donepezila equivalente a 9,12 mg de donepezila.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de DONILA 5 mg contém:
cloridrato de donepezila (equivalente a 4,56 mg de donepezila)..............................5 mg
Excipientes: lactose monoidratada, amido, povidona, celulose microcristalina,
estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.
Cada comprimido revestido de DONILA 10 mg contém:
cloridrato de donepezila (equivalente a 9,12 mg de donepezila)............................10 mg
estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e corante óxido de
ferro amarelo.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
DONILA (cloridrato de donepezila) é indicado para o tratamento sintomático da
demência de Alzheimer de intensidade leve, moderadamente grave e grave. O
diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com guias
aceitos, como DSM IV, ICD10.
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5
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Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a
administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila
provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida
nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se
que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está
correlacionada a alterações da ADAS-Cog, uma escala sensível que avalia alguns
aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia
subjacente ainda não foi estudado. Nos estudos clínicos com pacientes com doença
de Alzheimer de grau leve a moderado, foi realizada uma análise ao final de 6 meses
de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios
de eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração
com Base na Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo Cuidador --
medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de
Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica -- CDR (medida da
capacidade de relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).
Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados
respondedores ao tratamento.
Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos
Ausência de piora da CIBIC-plus Ausência de piora das Atividades
Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR
Grupo de tratamento
% de Resposta
População ITT
n=365
População de Avaliação
n=352
Grupo Placebo 10% 10%
Grupo donepezila 5 mg 18%* 18%*
Grupo donepezila 10 mg 21%* 22%*
*p<0,05; **p<0,01
O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente
significativo da porcentagem de pacientes considerados respondedores ao tratamento.
As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram:
Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%. Tanto os pacientes designados para o
grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma
ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior
probabilidade de apresentar melhoras mais significativas. Quanto à distribuição de
frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada
um dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as
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diferenças médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de pacientes
foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de cloridrato de
donepezila, respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não
houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.
Doença de Alzheimer Grave 6,7
Estudo sueco de 6 meses
A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é
demonstrada pelos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes com
doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-
ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248)
pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para cloridrato de
donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila,
o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve
aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses,
90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila estavam recebendo a dose
de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a
99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase
todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi
diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com cloridrato
de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).
Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas
classificações de alteração de ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com
cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de
1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista
estatístico, significativamente superior ao placebo, ou seja, o grupo de cloridrato de
donepezila foi mais provável de mostrar uma diminuição menor ou uma melhora.
Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave
Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes com doença de Alzheimer
grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados, 176
com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de
donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de
cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cega do estudo.
O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior
ao placebo na pontuação SIB no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF
(diferença média do LS de 5,32 pontos; P=0,0001). No CIBIC-plus, a diferença
favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância
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estatística (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3
(melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças estatisticamente
significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo
placebo para ambas as população do ITT LOCF (P=0,0156).
Referências Bibliográficas
1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global
function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study.
Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998 May 11;158(9):1021-31.
2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebocontrolled
trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group.
Neurology 1998;50(1):136-45.
3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J
Psychiatr 1984;141:1356-64.
4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interviewbased
impression of change (Plus): methodological issues and implications for clinical
research. Int Psychogeriatr. 2000;12:403-13.
5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules.
Neurology 1993;43:2412-14.
6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe
Alzheimer’s disease: doubleblind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet
2006;367:1057–65.
7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in
patients with severe Alzheimer’s disease. Neurology 2007;69:459-69.
Descrição
DONILA é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a
colinesterase predominante no cérebro.
É quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-
(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona. O cloridrato de donepezila é comumente
mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é
C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó
branco cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido
acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente
insolúvel em acetato de etila e n-hexano.
Farmacologia Clínica
As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da
doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão
colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica
incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da
acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há
comprovação de que o donepezila mude o curso do processo de demência
subjacente.
Farmacocinética
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Absorção
Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a
administração oral. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma
proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70
horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em
aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-
3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as
concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica
relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia. Os alimentos
não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.
Distribuição
A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em
um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h
após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado
com 14
C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado.
Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por
mais de 10 dias.
Metabolismo e Excreção
A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da
donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose
recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes.
Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na
urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-
desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2,
respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações
plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas.
Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente
significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da
donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de
Alzheimer. No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem
próximos dos observados em voluntários saudáveis.
DONILA está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao
cloridrato de donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na
formulação.
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Advertências
Anestesia
DONILA, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular
tipo succinilcolina durante anestesia.
Condições Cardiovasculares
Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos
vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação
pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou
outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e
atrioventricular. Episódios de síncope foram relatados em associações com o uso de
DONILA.
Condições Gastrintestinais
Através de sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a
secreção ácida gástrica devido ao aumento da atividade colinérgica. Portanto, os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento
gastrintestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver
úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas
antiinflamatórias não esteróides concomitantes. Estudos clínicos de DONILA em doses
de 5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na
incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrintestinal.
DONILA, como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode
produzir diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com
mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos
casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3
semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de DONILA. Os pacientes devem
ser cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.
Condições Neurológicas
Acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões
generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença
de Alzheimer.
Condições Pulmonares
Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser
prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar
obstrutiva.
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas
A demência de Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da
capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o cloridrato de
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donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar
ou aumentar a dose.
Gravidez
Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35
vezes a dose humana (com base no peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses
até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima aprovada (23 mg/dia) não
revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual
ratas prenhes receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do Dia 17 da
gestação ao Dia 20 pós-parto, houve pequeno aumento de natimortos e pequena
diminuição da sobrevida dos filhotes até o Dia 4 pós-parto. Não foi observado efeito na
dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana.
Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de
donepezila deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais
justificarem os riscos potenciais ao feto.
Lactação
Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem
estudos em mulheres lactantes.
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Precauções
Durante o tratamento com DONILA, o paciente não deve dirigir veículos ou operar
máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar
reações alérgicas.
Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a
outros inibidores da colinesterase.
O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina,
varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O
metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração
concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um
estudo em pacientes com doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com
L-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve
efeitos sobre os níveis sanguíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não
foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram
que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no
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metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in
vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e
da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e
outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da
CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um
estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias
da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados
pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A
administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.
Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma
evidência de inibição direta da CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações
clinicamente relevantes.
Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool,
podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou
indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas
com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com
medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade
sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e
outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o
cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.
Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou
betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.
A donepezila não foi um substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).
Esse medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de
fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.
Os comprimidos de DONILA 5 mg são redondos, brancos, liso em uma face e com
gravação na outra.
Os comprimidos de DONILA 10 mg são redondos, amarelos, liso em uma face e com
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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Modo de Usar
DONILA deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de
deitar.
Posologia
Adultos/Idosos
O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses
clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes com doença leve a
moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes
com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser
aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas.
Tratamento de Manutenção
O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico
para o paciente.
Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos
benéficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de
abstinência após a descontinuação repentina da terapia.
Comprometimento Renal e Hepático
Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um
esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não
é significativamente alterada por essas condições.
Crianças
Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a
eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em
crianças.
DONILA deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.
DONILA poderá ser tomado com ou sem alimentos.
A dose DONILA não deve ser duplicada caso o paciente esqueça uma dose.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
As reações adversas estão relacionadas de acordo com a frequência do CIOMS:
Muito Comum: ≥ 10%
Comum: ≥ 1% e < 10%
Incomum: ≥ 0,1% e < 1%
Rara: ≥ 0,01% e < 0,1%
Muito Rara: < 0,01%
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Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave
Os eventos adversos apresentados foram:
Reação muito comum: diarreia, cefaleia e náusea.
Reação comum: dores, acidentes, fadiga, síncope, vômitos, anorexia, cãibras, insônia,
tontura, resfriado comum e distúrbios abdominais.
Foram observados casos de bradicardia, bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular.
Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados
ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de
creatinina quinase muscular.
Tabela 1. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo
2% dos pacientes com doença de Alzheimer leve a moderadamente grave em uso de
cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.
SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO donepezila
(n=747)
Placebo
(n=355)
Porcentagem de Pacientes com Algum Efeito
Adverso
74% 72%
Corpo como um todo
Cefaleia 10% 9%
Dor, vários locais 9% 8%
Acidente 7% 6%
Fadiga 5% 3%
Sistema Cardiovascular
Síncope 2% 1%
Sistema Digestivo
Náusea 11% 6%
Diarreia 10% 5%
Vômitos 5% 3%
Anorexia 4% 2%
Sistema Músculo-Esquelético
Cãibras 6% 2%
Sistema Nervoso
Insônia 9% 6%
Tontura 8% 6%
Sintomas Psiquiátricos
Sonhos Anormais 3% 0%
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Doença de Alzheimer Grave
Reação muito comum: diarreia e quedas.
Reação comum: infecção do trato urinário, nasofaringite, vômitos, agitação, náuseas,
cefaleia e agressividade.
Tabela 2. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo
5% dos pacientes com doença de Alzheimer grave em uso de cloridrato de donepezila
e com frequência mais alta que no grupo placebo.
(n=573, 477
randomizados
para 10 mg,
96
para 5 mg)
(%)
(n=465)
Número total de Pacientes com Um Efeito
Adverso (todas as causalidades)
80,8 74,0
Diarreia 10,3 4,1
Queda 10,1 8,8
Infecção do trato urinário 8,2 7,1
Nasofaringite 8,2 6,2
Vômito 7,5 3,9
Agitação 6,3 6,5
Náusea 5,6 2,6
Cefaleia 5,1 3,0
Agressão 5,1 2,4
Experiência Pós-Comercialização
Tem havido relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento
agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia
gastrintestinal.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica
no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer
eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os
eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
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NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para
a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.