Bula do Effient para o Profissional

Anexo A

EFFIENT®

Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica LTDA

Comprimidos

5 mg e 10 mg

Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica LTDA.

1

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

cloridrato de prasugrel

D.C.B. 09669

APRESENTAÇÕES

(cloridrato de prasugrel) é apresentado na forma de comprimidos revestidos para

administração oral, nas seguintes concentrações:

- 5 mg, em embalagem contendo 14 comprimidos.

- 10 mg, em embalagens contendo 14 e 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

5 mg: cloridrato de prasugrel 5,49 mg, equivalente a 5 mg de prasugrel.

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de

magnésio, lactose monoidratada, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro amarelo.

10 mg: cloridrato de prasugrel 10,98 mg, equivalente a 10 mg de prasugrel.

magnésio, lactose monoidratada, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro vermelho e óxido

de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

2. RESULTADOS E EFICÁCIA

3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS

Síndrome Coronariana Aguda (SCA)

O estudo Fase 3 TRITON comparou EFFIENT®

com clopidogrel, ambos coadministrados com

ácido acetilsalicílico (AAS) e outras terapias-padrão. TRITON foi um estudo de grupos

paralelos, multicêntrico internacional, randomizado, duplo-cego, com 13.608 pacientes. Os

pacientes tinham SCA com risco moderado ou elevado, angina instável (AI), infarto do

miocárdio sem elevação do segmento ST (IAM sem supra de ST) ou infarto do miocárdio com

elevação do segmento ST (IAM com supra de ST) e submetidos à intervenção coronariana

percutânea (ICP). Pacientes com AI/IAM sem supra de ST dentro de 72 horas dos sintomas ou

com IAM com supra de ST de 12 horas a 14 dias dos sintomas foram randomizados após

conhecimento da anatomia coronariana. Os pacientes com IAM com supra de ST dentro de 12

horas dos sintomas e com previsão de ICP primária puderam ser randomizados sem

conhecimento da anatomia coronariana. Para todos os pacientes, a dose de ataque pôde ser

administrada a qualquer tempo entre a randomização e 1 hora após o paciente ter deixado o

laboratório de cateterismo. Os pacientes randomizados para receber EFFIENT®

(dose de ataque

2

de 60 mg, seguida de uma dose de 10 mg, uma vez por dia) ou clopidogrel (dose de ataque de

300 mg, seguida de uma dose de 75 mg, uma vez por dia) foram tratados durante uma mediana

de 14,5 meses (máximo de 15 meses, com um mínimo de 6 meses de acompanhamento). Os

pacientes também receberam AAS (dose de 75 mg a 325 mg, uma vez por dia). Uso de qualquer

tienopiridino dentro de 5 dias antes da randomização foi um critério de exclusão. Outras

terapias, como a heparina e inibidores GPIIb/IIIa, foram administradas a critério do médico.

Aproximadamente 50% dos pacientes (em cada grupo de tratamento) receberam inibidores da

GPIIb/IIIa em suporte à ICP (nenhuma informação avaliou relativamente o tipo de inibidor

GPIIb/IIIa usado). Aproximadamente 98% dos pacientes (em cada grupo de tratamento)

receberam antitrombina (heparina, heparina de baixo peso molecular, bivalirudina, ou outro

agente) diretamente em suporte à ICP. O desfecho primário do estudo clínico foi o tempo até a

primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou de acidente

vascular cerebral não fatal. A análise do desfecho combinado em toda população com SCA

(grupos com AI/IAM sem supra de ST e com IAM com supra de ST combinados) apresentou

superioridade estatística de EFFIENT®

versus clopidogrel (p < 0,001).

O PRINCIPLE-TIMI 44 foi um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de duas fases de

prasugrel comparado com altas doses de clopidogrel em pacientes sendo submetidos à ICP

planejada. Na fase de dose de ataque do estudo, 201 pacientes foram randomizados para

clopidogrel 600 mg ou prasugrel 60 mg cerca de uma hora antes do início esperado do

cateterismo cardíaco para realização da ICP. O objetivo primário para esta etapa do estudo foi a

inibição da agregação plaquetária com 20 µmol/L de ADP, mensurada após seis horas. Na fase

de manutenção, 28 dias, uma comparação cruzada de prasugrel 10 mg/dia vs clopidogrel 150

mg/dia, cujo desfecho primário foi a inibição de agregação plaquetária de ambos os fármacos

mensurada após 14 dias. Entre os pacientes submetidos à ICP planejada, dose de ataque com 60

mg de prasugrel resultou em maior inibição plaquetária que 600 mg de dose de ataque com

clopidogrel. A terapia de manutenção com prasugrel 10 mg/dia resultou em um maior efeito

antiplaquetário do que 150 mg/ dia de clopidogrel.

Toda população com SCA:

EFFIENT®

demonstrou eficácia superior, comparado ao clopidogrel, na redução do desfecho

primário combinado, bem como nos desfechos secundários pré-definidos, incluindo trombose de

stent (vide Tabela 1). O benefício de prasugrel foi aparente dentro dos 3 primeiros dias e

persistiu até o final do estudo. A eficácia superior foi acompanhada por um aumento dos

sangramentos maiores (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES

ADVERSAS). A população de pacientes era formada por 92% de caucasianos, 26% do sexo

feminino e 39% tinham 65 anos ou mais. Os benefícios associados ao EFFIENT®

foram

independentes da utilização de outras terapias cardiovasculares agudas e de longo prazo,

incluindo heparina/heparina de baixo peso molecular, bivalirudina, inibidores GPIIb/IIIa

intravenosos, drogas redutoras de lipídios, beta-bloqueadores e inibidores da enzima de

conversão da angiotensina. A eficácia do EFFIENT®

foi independente da dose de AAS (75 mg a

325 mg, uma vez por dia). O uso de anticoagulantes orais, drogas antiplaquetárias fora do

estudo e uso crônico de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) não foi permitido no estudo

TRITON. Em toda a população com SCA, EFFIENT®

foi associado a uma menor incidência de

morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal,

comparado ao clopidogrel, independentemente de características de base como idade, sexo, peso

corporal, região geográfica, uso de inibidores GPIIb/IIIa e tipo de stent. O benefício foi

principalmente devido a uma diminuição significante no infarto do miocárdio não fatal.

Indivíduos com diabetes apresentaram reduções significativas nos desfechos combinados

primário e em todos os secundários.

O benefício observado de prasugrel em pacientes ≥ 75 anos foi menor do que o observado em

pacientes < 75 anos. Pacientes ≥ 75 anos estavam em maior risco de sangramento, inclusive

fatal. Pacientes ≥ 75 anos nos quais o benefício de prasugrel foi mais evidente incluem aqueles

com diabetes, IAM com supra, maior risco de trombose de stent, ou eventos recorrentes.

Pacientes com histórico de ataque isquêmico transitório (AIT) ou um histórico de acidente

vascular cerebral isquêmico por mais que 3 meses antes da terapia com

3

não tiveram redução nos desfechos combinados primários.

Tabela 1: Pacientes com Desfechos Clínicos na Análise Primária do Estudo TRITON

Desfechos ocorridos EFFIENT +

AAS

Clopidogrel

+ AAS

Proporção de

Risco

(95% IC)

Valor

de p

Toda população com SCA (N = 6813)

%

(N = 6795)

0,812 (0,732;

0,902)

< 0,001

Desfecho combinado primário

Morte cardiovascular, infarto do

miocárdio não fatal ou acidente

vascular cerebral não fatal

9,9 12,1

Desfecho primário – análise

individual

Morte cardiovascular 2,1 2,4 0,886 (0,701;

1,118)

0,307

Infarto do miocárdio não fatal 7,3 9,5 0,757 (0,672;

0,853)

Acidente vascular cerebral não fatal 1,0 1,0 1,016 (0,712;

1,451)

0,930

AI/IAM sem supra de ST

combinada

(N=5042)

(N = 5028)

vascular cerebral não fatal.

9,9 12,1 0,820 (0,726;

0,927)

0,002

Morte cardiovascular 1,8 1,8 0,979 (0,732;

1,309)

0,885

Infarto do miocárdio não fatal 7,1 9,2 0,761 (0,663;

0,873)

Acidente vascular cerebral não fatal 0,8 0,8 0,979 (0,633;

1,513)

0,922

IAM com supra de ST

(N=1771 )

(N = 1767)

10,0 12,4 0,793 (0,649;

0,968)

0,019

Morte cardiovascular 2,4 3,4 0,738 (0,497;

1,094)

0,129

Infarto do miocárdio não fatal 6,8 9,0 0,746 (0,588;

0,948)

0,016

Acidente vascular cerebral não fatal 1,6 1,5 1,097 (0,590;

2,040)

0,911

Em toda a população com SCA, a análise de cada desfecho combinado secundário demonstrou

um significante benefício (p < 0,001) de prasugrel versus clopidogrel. Estes incluíram definitiva

ou provável trombose devido ao uso de stent até o final do estudo (1,1 % vs 2,4 %; PR 0,498; IC

0,364; 0,683), morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, ou necessidade de cirurgia

de revascularização miocárdica (CRM) de urgência em até 30 dias (5,9% vs 7,4%; PR 0,784;

IC 0,688; 0,894); todas as causas de morte, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular

cerebral não fatal até o final do estudo (10,2% vs 12,3 %; PR 0,831; IC 0,751; 0,919); morte

cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, ou evento de

re-hospitalização por evento isquêmico cardíaco até o final do estudo (12,3 % vs 14,6 %; PR

4

0,838; IC 0,762; 0,921). A análise de todos os casos de morte não demonstrou nenhuma

diferença significativa entre prasugrel e clopidogrel em toda população com SCA (3,0 % vs 3,2

%), na população com AI/IAM sem supra de ST (2,58% vs 2,41%) e em população com IAM

com supra de ST (3,28% vs 4,31%).

foi associado a uma redução de 52 % de trombose de stent nos 15 meses do período

de acompanhamento. A redução de trombose de stent com o uso de EFFIENT®

foi observada

tanto antes como após 30 dias para os stents farmacológicos e stents metálicos.

Nos pacientes que sobreviveram a um acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio

durante o estudo, EFFIENT®

foi associado a uma redução na incidência de desfechos primários

subsequentes (7,8% para EFFIENT®

e 11,9% para clopidogrel). Pacientes em tratamento com

e que forem vítimas de AIT ou AVC devem ter o seu uso descontinuado.

Embora o sangramento tenha sido aumentado com prasugrel, uma análise do desfecho

combinado de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular

cerebral não fatal e grandes sangramentos classificados pelos critérios do grupo TIMI (TIMI, do

inglês Trombolysis In Myocardial Infaction) não relacionadas à cirurgia de revascularização do

miocárdio (CABG, do inglês Coronary Artery Bypass Graft), benefício clínico líquido,

favoreceu EFFIENT®

em comparação ao clopidogrel [Coeficiente de Risco (HR) de 0,87;

Intervalo de Confiança (IC) de 95%, 0,79 a 0,95, p = 0,004]. No estudo TRITON, para cada

1.000 pacientes tratados com EFFIENT®

, houve 23 pacientes a menos com infarto do miocárdio

e 6 pacientes a mais com grandes sangramentos classificados pelos critérios do grupo TIMI e

não relacionadas a CABG, em comparação aos pacientes tratados com clopidogrel.

Uma análise de um subgrupo post hoc identificou três subgrupos de interesse nos quais houve

menor eficácia clínica e maiores níveis absolutos de sangramento do que a coorte geral,

resultando em dano clínico ou menor benefício clínico líquido. Estes incluíam pacientes com

histórico de AVC ou ataque isquêmico transitório antes da seleção; por estas razões, EFFIENT®

é contraindicado para esta população.

Outros subgrupos estão entre os idosos e pacientes com peso corporal < 60 kg, nos quais não

foram observados benefícios líquidos e nem danos líquidos; supôs-se que maiores níveis do

metabólito ativo de prasugrel podem ter levado a um maior risco de sangramento devido à uma

disponibilidade alterada do fármaco ou menor peso corporal.

Em contraste, a grande maioria dos pacientes sem nenhum destes fatores de risco tiveram

significantes benefícios líquidos com o regime de prasugrel estudado, em comparação com o

regime do clopidogrel (razão de risco, 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,89; p<0,001).

5

Estudos de fase 2 avaliaram a atividade plaquetária em dois desenhos cruzados de 28 dias após

o tratamento com prasugrel e clopidogrel, onde os indivíduos foram randomicamente

designados a um dos grupos de tratamento e após 14 dias um crossover era realizado. As

particularidades do estudo são descritas a seguir.

O estudo PRINCIPLE – TIMI 44 (Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of

Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44) consistiu de um

estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de duas fases de prasugrel comparado com altas doses

de clopidogrel em pacientes sendo submetidos à ICP planejada. O objetivo primário da fase da

dose de ataque (prasugrel 60 mg vs clopidogrel 600 mg) foi a inibição da agregação plaquetária

com 20 µmol/L de ADP após 6 horas.

Neste estudo, 201 indivíduos foram randomizados. A inibição da agregação plaquetária em 6

horas foi significativamente maior em indivíduos recebendo prasugrel 60 mg (média do desvio

padrão, 74,8 13,0%) comparado com clopidogrel 600 mg (31,8 21,1%; p<0,0001). Durante a

fase da dose de manutenção, a inibição de agregação plaquetária com 20 µmol/L de ADP foi

maior que em indivíduos recebendo prasugrel 10 mg (61,3 17,8%) comparado com clopidogrel

150 mg (46,1 21,3%; p<0,0001). Os resultados foram consistentes por todos os desfechos

secundários chave; diferenças significativas surgiram aos 30 minutos e persistiram por todos os

pontos no período subsequente.

O SWAP (SWitching Anti Platelet) foi um estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-

cego e controlado. Após run-in com terapia diária de clopidogrel 75 mg e aspirina por 10 a 14

dias, os pacientes foram randomizados para 1 dos 3 tratamentos a seguir: dose de ataque (DA)

de placebo/dose de manutenção (DM) de clopidogrel 75 mg, DA de placebo/DM de prasugrel

10 mg, ou DA de prasugrel 60mg/ DM de 10 mg.

Do total de 139 pacientes randomizados, 100 foram elegíveis para análise. A agregação

plaquetária em uma semana (desfecho primário) foi menor após DM de prasugrel comparada

com DM de clopidogrel (41,1% vs 55,0%, p<0,0001), e também foi menor no grupo prasugrel

DA+DM comparada com DM de clopidogrel (41,0% vs 55,0%, p<0,0001). Após 2 horas, a DA

de prasugrel resultou em maior inibição plaquetária quando comparada com outros regimes

posológicos.

6

Na troca da terapia de clopidogrel para a de prasugrel após um evento de SCA, após a dose de

ataque ou durante a fase de manutenção, os efeitos farmacodinâmicos não aumentaram o risco

de sangramento.

Descrição – EFFIENT®

(cloridrato de prasugrel) é um antagonista do receptor ADP das

plaquetas e, portanto, inibe a ativação e a agregação plaquetária. O cloridrato de prasugrel tem

fórmula empírica C20H20FNO3S•HCl, representando um peso molecular de 409,90. O nome

químico é cloridrato de (±)-2-[2-Acetiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridino-5(4H)-il]-1-

ciclopropil-2-(2-fluorofenil) etanona. É um sólido de coloração que varia do branco ao marrom

claro.

Propriedades Farmacodinâmicas – EFFIENT®

(cloridrato de prasugrel) é um inibidor da

ativação e agregação plaquetária através da ligação irreversível de seu metabólito ativo aos

receptores plaquetários ADP da classe P2Y12. Uma vez que as plaquetas participam do início

e/ou da evolução de complicações trombóticas de doença aterosclerótica, a inibição da função

plaquetária pode resultar na redução da taxa de eventos cardiovasculares como mortes, infarto

do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC).

Após a dose de ataque de 60 mg de cloridrato de prasugrel, a inibição da agregação plaquetária

induzida por ADP ocorre em 15 minutos para 5 mcM de ADP e, em 30 minutos, para 20 mcM

de ADP. A inibição máxima da agregação plaquetária para 5mcM de ADP é de 83% e, para 20

mcM de ADP, é de 79%, com 89% de indivíduos sadios e pacientes com doença coronariana

estável atingindo, pelo menos, 50% de inibição da agregação plaquetária até 1 hora para ambas

concentrações de ADP. A inibição da agregação plaquetária mediada por prasugrel apresenta

uma baixa variabilidade em cada indivíduo (9%) e entre diferentes indivíduos (12%) em ambas

as concentrações de 5 mcM e 20 mcM de ADP.

O estado de equilíbrio médio da inibição da agregação plaquetária foi de 69% e 74%,

respectivamente, para 20 mcM e 5 mcM de ADP e foi alcançado após 3 a 5 dias da dose de

manutenção de 10 mg, precedida da dose de ataque de cloridrato de prasugrel. Mais de 98% de

indivíduos apresentaram ≥ 20% de inibição da agregação plaquetária durante a dose de

manutenção.

A agregação plaquetária retorna gradualmente aos valores basais após 7 a 9 dias da

administração da dose de ataque de 60 mg de cloridrato de prasugrel e após 5 dias da

interrupção da dose de manutenção no estado de equilíbrio.

Dados de troca: após a administração de clopidogrel 75 mg uma vez ao dia por 10 dias, 40

indivíduos saudáveis foram trocados para prasugrel 10 mg uma vez ao dia com ou sem dose de

ataque de 60 mg. Inibição de agregação plaquetária similar ou maior foi observada com

prasugrel. A troca direta para a dose de ataque de prasugrel 60 mg apresentou maior inibição da

agregação plaquetária mais precocemente. Após a administração de uma dose de ataque de 900

mg de clopidogrel (com AAS), 56 indivíduos com SCA foram tratados por 14 dias com

prasugrel 10 mg uma vez ao dia ou clopidogrel 150 mg uma vez ao dia, e depois trocados para

clopidogrel 150 mg uma vez ao dia ou prasugrel 10 mg uma vez ao dia por outros 14 dias.

Maior inibição de agregação plaquetária foi observada em pacientes trocados para prasugrel 10

mg comparado com os que foram tratados com clopidogrel 150 mg. Em um estudo de 276

pacientes com SCA tratados com ICP, a troca de uma dose de ataque inicial de 600 mg de

clopidogrel ou placebo (administrada logo na apresentação ao hospital, previamente a uma

angiografia coronariana) para uma dose de ataque de 60 mg de prasugrel (administrada no

momento da ICP) resultou em um similar aumento de inibição e agregação plaquetária durante

as 72 horas de duração do estudo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: A absorção e o metabolismo do cloridrato de prasugrel são rápidos, com o pico de

concentração plasmática do metabólito ativo ocorrendo em aproximadamente 30 minutos. A

exposição do metabólito ativo aumenta proporcionalmente acima da faixa terapêutica.

Distribuição: A ligação do metabólito ativo à albumina humana sérica (solução tampão a 4%)

foi de 98%. No estudo TAAD (Comparação Farmacocinética e Farmacodinâmica de prasugrel

7

versus clopidogrel em Indivíduos com Doença Coronariana Estável) o volume de distribuição

aparente foi estimado em 40,3 L, com uma variabilidade entre indivíduos de 29,2%. No estudo

TABR (Comparação Farmacocinética e Farmacodinâmica de prasugrel versus clopidogrel em

Indivíduos Tratados com Aspirina com Doença Coronariana Estável) o volume de distribuição

aparente foi estimado em 67,8 L (a variabilidade entre indivíduos não foi estimada).

Metabolismo: O cloridrato de prasugrel é rapidamente metabolizado. Os metabólitos inativos

são excretados principalmente pela urina.

Prasugrel não é detectado no plasma após administração oral. É rapidamente hidrolisado no

intestino a uma tiolactona, que é, então, convertida no metabólito ativo através de uma única

etapa do metabolismo do citocromo P450, principalmente pelo CYP3A4 e CYP2B6 e, em

menor extensão, pelo CYP2C9 e CYP2C19. O metabólito ativo é ainda metabolizado a dois

compostos inativos através da S-metilação ou da conjugação com cisteína.

Em indivíduos saudáveis, pacientes com doença coronariana estável e pacientes com SCA que

receberam EFFIENT®

, não houve efeitos relevantes de variação genética no CYP3A5,

CYP2B6, CYP2C9 ou CYP2C19 sobre a farmacocinética de prasugrel ou na sua inibição da

agregação plaquetária.

Eliminação: O metabólito ativo tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 7,4

horas (variando de 2 a 15 horas).

Farmacocinética em populações especiais

Idade: Em um estudo com indivíduos sadios com idades entre 20 a 80 anos, o fator idade não

apresentou efeitos farmacocinéticos significantes no cloridrato de prasugrel ou em sua inibição

da agregação plaquetária. Em um grande estudo clínico de Fase 3, a concentração plasmática

livre média (AUC) esperada do metabólito ativo foi 19% maior em pacientes idosos com idade

mais avançada (≥ 75 anos de idade), comparado aos pacientes com menos de 75 anos de idade.

Em um estudo de indivíduos com doença coronariana estável (estudo GENERATIONS),

inibição plaquetária e exposição ao metabólito ativo de prasugrel em 73 indivíduos ≥ 75 anos

tomando uma dose de manutenção de 5 mg foram comparadas às de 82 indivíduos entre 45 e 64

anos de idade tomando uma dose de manutenção de 10 mg. A média de inibição plaquetária foi

28% em indivíduos ≥ 75 anos tomando 5 mg de prasugrel, e foi 40% em indivíduos entre 45 e

64 anos de idade tomando 10 mg de prasugrel. A AUC média para o metabólito ativo na

população mais idosa tomando 5 mg de prasugrel foi aproximadamente metade daquela

encontrada na coorte mais jovem tomando 10 mg de prasugrel.

Peso Corpóreo: A concentração plasmática livre média (AUC) do metabólito ativo do

cloridrato de prasugrel é aproximadamente 30% a 40% maior em indivíduos sadios e pacientes

com peso corpóreo < 60 kg, comparados àqueles com peso corpóreo  60 kg.

Em um estudo de indivíduos com doença coronariana estável (estudo FEATHER), inibição

plaquetária e exposição ao metabólito ativo de prasugrel em 34 indivíduos < 60 kg tomando

uma dose de manutenção de 5 mg foram comparadas às de 38 indivíduos ≥ 60 kg tomando uma

dose de manutenção de 10 mg. A média de inibição plaquetária foi 36% em indivíduos < 60 kg

tomando 5 mg de prasugrel, e foi 37% em indivíduos ≥ 60 kg tomando 10 mg de prasugrel. A

AUC média para o metabólito ativo foi em média 38% menor nos indivíduos < 60 kg tomando 5

mg do que nos indivíduos ≥ 60 kg tomando 10 mg.

Sexo: Em indivíduos sadios e em pacientes, a farmacocinética do cloridrato de prasugrel é

similar em homens e mulheres.

Etnias: Em estudos de farmacologia clínica, após o ajuste de peso corpóreo, a AUC do

metabólito ativo foi aproximadamente 19% maior em indivíduos chineses, japoneses e

coreanos, comparados a indivíduos caucasianos. Os dados de indivíduos chineses, japoneses e

coreanos não apresentaram diferenças de exposição. A concentração plasmática livre média

(AUC) de indivíduos de descendência africana e hispânica é comparável à exposição dos

caucasianos. O ajuste de dose não é recomendado somente com base na etnia.

Insuficiência Renal: O ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência renal,

incluindo pacientes em fase terminal da doença renal. A farmacocinética do cloridrato de

prasugrel e a inibição da agregação plaquetária são similares entre os pacientes com

insuficiência renal moderada (CrCL = 30 a 50 mL/min) e os indivíduos sadios. A mediação da

inibição da agregação plaquetária do cloridrato de prasugrel também foi similar entre pacientes

8

com insuficiência renal em estágio final que necessitaram de hemodiálise, comparando-se aos

indivíduos sadios. Entretanto, a Cmáx e a AUC do metabólito ativo diminuíram em 51% e 42%,

respectivamente, nos pacientes com insuficiência renal em fase terminal.

Insuficiência Hepática: O ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência

hepática leve a moderada (Child-Pugh Classes A e B). A farmacocinética do cloridrato de

prasugrel e sua inibição da agregação plaquetária foram similares em indivíduos com

insuficiência hepática moderada, comparadas aos indivíduos sadios.

A farmacocinética e a farmacodinâmica do cloridrato de prasugrel em pacientes com

insuficiência hepática grave não foram estudadas. O cloridrato de prasugrel não deve ser

utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Em um estudo de 30 meses (TRILOGY-ACS) com 9326 pacientes com AI/IAM sem supra de

ST tratados com medicamentos e sem revascularização, pacientes ≥ 75 anos ou < 60 kg

(N=3022) foram randomizados para 5 mg de prasugrel. Assim como os pacientes < 75 anos e ≥

60 kg tratados com 10 mg de prasugrel, não houve diferença entre 5 mg de prasugrel e 75 mg de

clopidogrel nos desfechos cardiovasculares. Prasugrel 5 mg obteve maior efeito antiplaquetário

do que clopidogrel 75 mg. Taxas de sangramento maior TIMI (incluindo os de risco à vida,

fatais e hemorragias intracranianas) foram similares nos pacientes tratados com prasugrel e

clopidogrel. O prasugrel não reduziu significativamente a frequência do desfecho composto de

morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou AVC comparado com clopidogrel. O prasugrel

deve ser utilizado com cautela em pacientes ≥ 75 anos de idade e em pacientes < 60 kg.

EFFIENT®

é contraindicado em pacientes com:

 Sangramento patológico ativo;

 História conhecida de ataque isquêmico transitório ou acidente vascular

cerebral;

 Insuficiência hepática grave (Child Pugh Classe C);

 Conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de prasugrel ou a qualquer

componente do comprimido.

Varfarina – A administração concomitante de EFFIENT®

com outros derivados cumarínicos

diferentes da varfarina não foi estudada. Devido ao potencial de aumento do risco de

11

sangramento, varfarina (ou outros derivados cumarínicos) e EFFIENT®

devem ser

coadministrados com cautela.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) – A administração concomitante de EFFIENT®

com uso crônico de AINEs não foi estudada. Devido ao potencial de aumento do risco de

sangramento, a coadministração de EFFIENT®

e o uso crônico de AINEs devem ser feitos com

cautela.

Uso concomitante de EFFIENT®

com outros medicamentos – EFFIENT®

pode ser

administrado concomitantemente com medicamentos metabolizados pelas enzimas do

citocromo P450 (incluindo as estatinas) ou medicamentos que sejam indutores ou inibidores das

enzimas do citocromo P450. EFFIENT®

pode também ser administrado concomitantemente

com ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, digoxina e medicamentos que elevam o pH gástrico,

incluindo inibidores da bomba de prótons e bloqueadores H2. Embora não tenha sido avaliado

em estudos específicos de interação, EFFIENT®

foi coadministrado, em estudos clínicos Fase 3,

com heparina de baixo peso molecular, bivalirudina e inibidores da GPIIb/IIIa sem evidência de

interações adversas clinicamente significativas.

Essas informações encontram-se detalhadas a seguir:

Ácido acetilsalicílico (AAS) – EFFIENT®

pode ser administrado concomitantemente com

AAS. Embora seja possível uma interação farmacodinâmica com AAS, levando a um aumento

no risco de sangramento, a eficácia e segurança do prasugrel tem sido demonstrada através de

pacientes tratados concomitantemente com AAS.

Heparina – Uma única dose de bolus intravenoso de heparina não fracionada (100 UI/kg) não

alterou significativamente a inibição da agregação plaquetária mediada por EFFIENT®

. Do

mesmo modo, EFFIENT®

não alterou significativamente o efeito da heparina sobre as medidas

de coagulação. Portanto, ambos os medicamentos podem ser administrados concomitantemente.

Há um possível aumento do risco de sangramento quando EFFIENT®

é coadministrado com

heparina.

Estatinas – A atorvastatina (80 mg por dia) não alterou a farmacocinética de EFFIENT®

e a

inibição de agregação plaquetária. Por isso, estatinas que sejam substratos do CYP3A não

devem ter um efeito sobre a farmacocinética do EFFIENT®

ou sobre a inibição da agregação

plaquetária.

Drogas que elevam o pH gástrico – A coadministração diária de ranitidina (um bloqueador de

H2) ou lansoprazol (um inibidor da bomba de próton) não alterou a AUC e o Tmáx do metabólito,

mas diminuiu a Cmáx em 14% e 29%, respectivamente. No estudo clínico Fase 3, EFFIENT®

foi

administrado independentemente da coadministração de um inibidor da bomba de prótons ou

bloqueador H2.

A administração de prasugrel com uma dose de ataque de 60 mg, sem o uso concomitante de

inibidores da bomba de prótons pode fornecer um início de ação mais rápido.

Inibidores do CYP3A – Cetoconazol (400 mg por dia), um inibidor potente e seletivo dos

CYP3A4 e CYP3A5, não afetou a inibição da agregação plaquetária mediada por EFFIENT®

ou

a AUC e o Tmáx do metabólito ativo, mas diminuiu a Cmáx entre 34% e 46%. Portanto, inibidores

do CYP3A, tais como antifúngicos do grupo pirrônico, inibidores da HIV protease,

claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina e suco de toranja

(grapefruit) não devem ter um efeito significativo sobre a farmacocinética do seu metabólito

ativo.

Indutores do citocromo P450 – Rifampicina (600 mg), um potente indutor do CYP3A e

CYP2B6, e um indutor dos CYP2C9, CYP2C19 e CYP2C8, não alterou significativamente a

farmacocinética do EFFIENT®

. Por isso, drogas conhecidas como indutores do CYP3A, como a

rifampicina, carbamazepina e outros indutores de citocromo P450 não devem ter efeito

significante sobre a farmacocinética do metabólito ativo.

Efeitos de EFFIENT®

sobre outros medicamentos

Digoxina – EFFIENT®

não tem efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética da

digoxina.

Medicamentos metabolizados pelos CYP2C9 – EFFIENT®

não inibiu o CYP2C9, na medida

em que não afetou a farmacocinética da S-varfarina. Devido ao potencial de aumento do risco

de sangramento, varfarina e EFFIENT®

devem ser coadministrados com cautela.

12

Medicamentos metabolizados pelo CYP2B6 – EFFIENT®

é um fraco inibidor do CYP2B6.

Em indivíduos saudáveis, EFFIENT®

diminuiu em 23% a exposição à hidroxibupropiona, um

metabólito da bupropiona mediado pela CYP2B6.

É provável que este efeito seja de interesse clínico apenas quando prasugrel é coadministrado

com medicamentos para os quais o CYP2B6 é única via metabólica e tem uma janela

terapêutica estreita (por exemplo, ciclofosfamida, efavirenz).

Nenhum estudo clínico foi conduzido para investigar potenciais interações entre prasugrel e

plantas medicinais, testes laboratoriais e não laboratoriais.

Os efeitos do fumo e do consumo de álcool também foram avaliados entre os estudos de

farmacologia clínica. Essas análises não detectaram interações medicamentosas clinicamente

relevantes.

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (15° a 30°C). O prazo de validade do

produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

EFFIENT®

5 mg apresenta-se na forma de comprimidos amarelos, biconvexos, revestidos,

contendo gravação “4760” de um lado e o outro lado com gravação “5 MG” .

10 mg apresenta-se na forma de comprimidos beges, biconvexos, revestidos,

contendo gravação “4759” de um lado e o outro lado com gravação “10 MG”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

EFFIENT®

deve ser administrado por via oral, independente das refeições.

Administração em Adultos

deve ser iniciado com uma dose de ataque de 60 mg e, em seguida, prosseguir com

uma dose de 10 mg, administrada uma vez por dia. Em pacientes com Infarto Agudo do

Miocárdio sem supra de ST a dose de ataque deve ser administrada no momento da intervenção

coronariana percutânea (ICP). EFFIENT®

pode ser administrado com ou sem alimentos.

Pacientes que estejam sob tratamento com EFFIENT®

também devem tomar ácido

acetilsalicílico diariamente (75 mg a 325 mg), salvo contraindicações.

A interrupção precoce de qualquer medicamento antiplaquetário em pacientes com SCA

submetidos à ICP, incluindo EFFIENT®

, pode resultar em um aumento do risco de trombose,

infarto do miocárdio ou morte devido à doença subjacente do paciente. Recomenda-se

prosseguir o tratamento por 12 meses, a menos que a interrupção de EFFIENT®

seja

clinicamente indicada.

Administração em pacientes idosos (≥ 75 anos)

Geralmente, EFFIENT®

não é recomendado em pacientes com ≥ 75 anos de idade devido ao

maior risco de sangramento fatal e intracraniano e seu benefício incerto, exceto em situações

específicas de alto risco em que seu efeito pareça ser maior e seu uso possa ser considerado,

como em pacientes com histórico de infarto agudo do miocárdio ou portadores de diabetes.

deve ser iniciado com dose de ataque de 60 mg e, em seguida, considerar a

administração de uma dose diária de 5 mg como alternativa à dose de 10 mg. O aumento da

exposição ao metabólito ativo do cloridrato de prasugrel na dose de 10 mg diária e,

possivelmente, uma maior sensibilidade ao sangramento em pacientes ≥ 75 anos de idade,

indicam a consideração por uma dose de 5 mg ao dia.

Administração em pacientes com peso < 60 kg

uma dose diária de 5 mg, uma vez que indivíduos com peso corporal < 60 kg têm risco

aumentado de sangramento e a um aumento da AUC do metabólito ativo de cloridrato de

prasugrel, comparado aos pacientes ≥ 60 kg, quando administrada uma dose de 10 mg, uma vez

por dia.

13

Utilização na insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes com

doença renal em fase terminal.

Utilização na insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada

(Child Pugh Classes A e B). A experiência terapêutica é limitada nestes grupos de pacientes.

Crianças e adolescentes

Devido à falta de dados sobre segurança e eficácia, o uso de EFFIENT®

não é recomendado em

pacientes com idade inferior a 18 anos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

0930979/14-9 MEDICAMENTO

NOVO

– Notificação de

alteração de bula

RDC 60/12

A superdose de EFFIENT®

pode levar a um tempo prolongado de sangramento e complicações

hemorrágicas subsequentes. Não há dados disponíveis sobre a reversão do efeito farmacológico

do cloridrato de prasugrel; no entanto, se for necessária a correção imediata do tempo

prolongado de sangramento, pode-se considerar a transfusão de plaquetas e/ou outros produtos

hemoderivados.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro MS – 1.0454.0178

Farm. Resp.: Eduardo Mascari Tozzi – CRF-SP nº 38.995

Fabricado por:

ELI LILLY AND COMPANY, Indianápolis, EUA

Embalado por:

LILLY S.A., Alcobendas, Espanha

Importado e comercializado por:

DAIICHI SANKYO BRASIL FARMACÊUTICA LTDA.

Alameda Xingu, 766 Alphaville – Barueri – SP

CNPJ 60.874.187/0001-84

17

Indústria Brasileira

Serviço de Apoio ao Consumidor: 08000-556596

www.daiichisankyo.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

B07

Anexo B - VPS

Número de

Expediente

Nome do Assunto Data da

notificação/

petição

Data de

aprovação

da petição

Itens alterados

- MEDICAMENTO

NOVO

– Notificação de

alteração de bula

RDC 60/12

19.05.2015 19.05.2015 Bula do profissional de saúde