Bula do Eligard para o Profissional

Eligard®

acetato de leuprorrelina

Pó liófilo para suspensão injetável

7,5 mg

ELIGARD®

APRESENTAÇÕES

Pó liófilo para suspensão injetável 7,5 mg: cartucho contendo duas seringas (Seringa “B” contém pó liófilo de acetato de leuprorrelina e

Seringa “A” contém (diluente) sistema polimérico ATRIGEL®

), agulha e sachês dessecantes para controle de umidade do produto.

Pó liófilo para suspensão injetável 22,5 mg: cartucho contendo duas seringas (Seringa “B” contém pó liófilo de acetato de leuprorrelina

e Seringa “A” contém (diluente) sistema polimérico ATRIGEL®

Pó liófilo para suspensão injetável 45,0 mg cartucho contendo duas seringas (Seringa “B” contém pó liófilo de acetato de leuprorrelina e

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Eligard 7,5 mg

Cada seringa “B” contém 7,5 mg* de acetato de leuprorrelina (equivalente a 7 mg de leuprorrelina base).

Cada seringa “A” contém diluente (sistema polimérico) ATRIGEL®

com N-metil-2-pirrolidona e Poli (DL lactídeo-coglicolídeo).

*É fornecida uma quantidade superior de cada componente devido à retenção da suspensão injetável na seringa e na agulha, após a

administração do produto no paciente. O desenvolvimento da formulação foi realizado de modo que seja entregue 7,5 mg de acetato de

leuprorrelina para o paciente.

Eligard 22,5 mg

Cada seringa “B” contém 22,5 mg* de acetato de leuprorrelina (equivalente a 21 mg de leuprorrelina base).

com N-metil-2-pirrolidona e Poli (DL lactídeo-co-glicolídeo).

administração do produto no paciente. O desenvolvimento da formulação foi realizado de modo que seja entregue 22,5 mg de acetato de

Eligard 45,0 mg

Cada seringa “B” contém 45 mg* de acetato de leuprorrelina (equivalente a 41,7 mg de leuprorrelina base).

administração do produto no paciente. O desenvolvimento da formulação foi realizado de modo que seja entregue 45 mg de acetato de

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

ELIGARD®

é indicado para o tratamento paliativo do câncer de próstata avançado.

Um estudo aberto, multicêntrico foi conduzido com cada formulação de ELIGARD ®

7,5 mg, 22,5 mg, e 45 mg em pacientes com

câncer de próstata estágio A até D de Jewett que foram tratados com pelo menos uma única injeção do medicamento do estudo (Tabela

1). Estes estudos avaliaram a obtenção e manutenção da supressão de testosterona sérica semelhante à de castração ao longo da duração

da terapia (Figuras 1-3).

Durante o estudo AGL9904 utilizando ELIGARD®

7,5 mg, quando foi a supressão de testosterona foi atingida, nenhum paciente (0%)

demonstrou irrupção (concentração >50 ng/dL) em nenhum momento no estudo.

Durante o estudo AGL9909 utilizando ELIGARD®

22,5 mg, quando a supressão de testosterona foi atingida, somente um paciente

(<1%) demonstrou uma irrupção depois da injeção inicial; esse paciente permaneceu abaixo do limite de castração após a segunda

injeção.

Durante o estudo AGL0205 utilizando ELIGARD®

45 mg, quando a supressão de testosterona oi atingida, um paciente (<1%)

demonstrou irrupção. Este paciente atingiu supressão semelhante à castração no Dia 21 e permaneceu em supressão até o Dia 308

quando seu nível de testosterona se elevou para 112 ng/dL. No Mês 12 (Dia 336), sua testosterona era de 210 ng/dL.

Tabela 1. Resumo dos Estudos Clínicos de ELIGARD®

7,5 mg 22,5 mg 45 mg

Número do estudo AGL9904 AGL9909 AGL0205

Número Total de pacientes 120 (117 concluíram) 1172

(111 concluíram) 111 (103 concluíram4

)

Estágios de Jewett Estágio A - 2 5

Estágio B - 19 43

Estágio C 89 60 19

Estágio D 31 36 44

Tratamento 6 injeções mensais 1 injeção (4 pacientes) 1 injeção (5 pacientes)

2 injeções, uma a cada

três meses (113

pacientes)

2 injeções, uma a cada seis

meses (106 pacientes)

Duração da terapia 6 meses 6 meses 12 meses

Concentração média de

testosterona (ng/dL)

Basal 361,3 367,1 367,7

Dia 2 574,6 (Dia 3) 588,0 588,6

Dia 14 Abaixo do Valor

Basal (Dia 10)

Abaixo do Valor

Basal

Abaixo do Valor Basal

Dia 28 21,8 27,7 (Dia 21) 16,7

Conclusão 6,1 10,1 12,6

Número de pacientes

abaixo do limite de

castração (≤ 50 ng/dL)

Dia 28 112 de 119 (94,1%) 115 de 116 (99%) 108 de 109 (99,1%)

Dia 35 - 116 (100%) -

Dia 42 119 (100%) - -

Conclusão 1171

(100%) 111 (100%) 102 (99%)

1. Dois pacientes se retiraram por motivos não relacionados ao medicamento.

2. Um paciente recebeu menos que uma dose completa no Basal, nunca apresentou supressão, foi retirado no Dia 73 e recebeu

um tratamento alternativo.

3. Todos os pacientes não avaliáveis que atingiram nível de castração no Dia 28 mantiveram o nível de castração em cada

momento até e inclusive o momento de retirada.

4. Dois pacientes foram retirados antes da coleta de sangue do Mês 1. Um paciente não atingiu nível de castração e foi retirado

no Dia 85. Todos os 5 pacientes não avaliáveis que atingiram nível de castração no Dia 28 mantiveram o nível de castração

em cada momento até e inclusive o momento de retirada.

Figura 1. ELIGARD®

7,5 mg - Concentrações séricas médias de testosterona (n = 117).

Figura 2. ELIGARD®

22,5 mg - Concentrações séricas médias de testosterona (n = 111).

Figura 3. ELIGARD®

45 mg - Concentrações séricas médias de testosterona (n=103)

Meses Pós-Basal

ConcentraçãoSéricadeTestosterona(ng/dL)ConcentraçãoSéricadeTestosterona(ng/dL)

Injeção Nº2

Injeção Nº1

O PSA sérico diminuiu em todos os pacientes em todos os estudos cujos valores Basais estavam elevados acima do limite normal.

Consulte a Tabela 1 para um resumo da eficácia de ELIGARD®

na redução dos valores séricos de PSA.

Tabela 2. Efeito de ELIGARD®

sobre os Valores Séricos de PSA dos Pacientes

ELIGARD®

Redução Média de PSA na Conclusão do Estudo 94% 98% 97% *

Pacientes com PSA Normal na Conclusão do Estudo * 94% 91% 95%

*Entre os pacientes que apresentavam níveis elevados no Basal

Outros desfechos secundários de eficácia avaliados incluíram status de desempenho da OMS, dor óssea, dor urinária e sinais e sintomas

urinários. Consulte a Tabela 3 para obter um resumo destes desfechos.

Tabela 3. Desfechos Secundários de Eficácia

7,5 mg

22,5 mg

45 mg

Basal Status da OMS = 01

88% 94% 90%

Status da OMS = 12

11% 6% 7%

Status da OMS = 23

3%

Dor Óssea Média4

(intervalo) 1,22 (19) 1,20 (1-9) 1,38 (1-7)

Dor Urinária Média

(intervalo)

1,12 (1-5) 1,02 (1-2) 1,22 (1-8)

Sinais e Sintomas Urinários

Médios (intervalo)

Baixo 1,09 (1-4) Baixo

Número de Pacientes com

Anormalidades de Próstata

102 (85%) 96 (82%) 89 (80%)

Mês 6 Mês 6 Mês 12

Acompanhamento Status da OMS = 0 Inalterado 96% 94%

Status da OMS = 1 Inalterado 4% 5%

Status da OMS = 2 1%

Dor Óssea Média(intervalo) 1,26 (1-7) 1,22 (1-5) 1,31 (1-8)

1,07 (1-8) 1,10 (1-8) 1,07 (1-5)

Modestamente

Reduzidos

1,18 (1-7) Modestamente

77 (64%) 76 (65%) 60 (58%) *

ConcentraçãoSéricadeTestosterona(ng/dL)

1. Status da OMS = 0 classificado como “totalmente ativo.”

2. Status da OMS = 1 classificado como “restrição de atividades extenuantes, mas de ambulatório e capaz de realizar um

trabalho de natureza leve ou sedentária.”

3. Status da OMS = 2 classificado como “deambulatório, mas incapaz de realizar atividades de trabalho.”

4. Escala de pontuação de dor: 1 (sem dor) a 10 (pior dor possível).

Descrição

ELIGARD®

é uma formulação estéril de matriz polimérica do acetato de leuprorrelina, um agonista de LH-RH, para injeção subcutânea.

Ele foi projetado para administrar acetato de leuprorrelina em uma velocidade controlada durante um período terapêutico de um (7,5

mg), três (22,5 mg) ou seis meses (45 mg).

O acetato de leuprorrelina é um análogo nonapeptídeo sintético do hormônio natural de liberação de gonadotrofina (GnRH ou LH-RH)

que, quando administrado continuamente, inibe a secreção pituitária de gonadotrofina e suprime a esteroidogênese testicular e ovariana.

O análogo apresenta maior potência que o hormônio natural. O nome químico é acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-

L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal) com a seguinte fórmula estrutural:

é pré-carregado e fornecido em duas seringas estéreis separadas, cujos conteúdos são misturados imediatamente antes da

administração. As duas seringas são conectadas e o produto de dose única é misturado até ficar homogêneo. ELIGARD®

é administrado

por via subcutânea, onde forma um depósito sólido de liberação do medicamento.

Farmacologia Clínica

O acetato de leuprorrelina, um agonista de LH-RH, atua como um potente inibidor da secreção de gonadotrofina, quando administrado

continuamente em doses terapêuticas. Estudos em animais e em humanos indicam que após um estímulo inicial, a administração crônica

de acetato de leuprorrelina resulta em uma supressão da esteroidogênese ovariana e testicular. Esse efeito é reversível após a

descontinuação do tratamento.

Em humanos, a administração de acetato de leuprorrelina resulta em um aumento inicial dos níveis circulantes do hormônio luteinizante

(LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), causando um aumento temporário nos níveis do esteroides gonadais (testosterona e

diidrotestosterona em homens, e estrona e estradiol em mulheres em pré-menopausa). Entretanto, a administração contínua de acetato de

leuprorrelina resulta em redução dos níveis de LH e FSH. Em homens, a testosterona é reduzida ao limiar abaixo dos níveis de castração

(< 50 ng/dL). Essa redução ocorre no período de duas a quatro semanas após o início do tratamento. Estudos a longo prazo

demonstraram que a continuação da terapia à base de acetato de leuprorrelina mantém os níveis de testosterona abaixo dos níveis de

castração por até sete anos.

Propriedades Farmacodinâmicas

Após a primeira dose de ELIGARD®

, as concentrações séricas médias de testosterona se elevaram temporariamente, em seguida foram

reduzidas abaixo do limite de castração (≤ 50 ng/dL) no período de três semanas para todas as concentrações de ELIGARD®

.

O tratamento mensal contínuo com ELIGARD®

7,5 mg manteve a supressão de testosterona similar à da castração durante todo o

estudo. Não houve irrupções das concentrações de testosterona acima do limiar de castração (> 50 ng/dL) em nenhum momento durante

o estudo após ter atingido a supressão semelhante à castração (Figura 4).

Um paciente recebeu menos que uma dose completa de ELIGARD®

22,5 mg no período basal, não apresentou supressão e se retirou do

estudo no Dia 73. Dos 116 pacientes remanescentes no estudo, 115 (99%) tinham níveis séricos de testosterona abaixo do limite de

castração no Mês 1 (Dia 28). No Dia 35, 116 (100%) tinham níveis séricos de testosterona abaixo do limite de castração. Quando a

supressão de testosterona foi atingida, um paciente (<1%) apresentou uma irrupção (concentrações > 50 ng/dL depois de atingir níveis

semelhantes ao de castração) depois da injeção inicial; esse paciente permaneceu abaixo do limite de castração após a segunda injeção

(Figura 5).

Um paciente no Dia 1 e outro no Dia 29 foram retirados do estudo com ELIGARD®

45 mg. Dos 109 pacientes remanescentes no estudo,

108 (99,1%) tinham níveis séricos de testosterona abaixo do limite de castração no Mês 1 (Dia 28). Um paciente não atingiu supressão

semelhante à castração e foi retirado do estudo no Dia 85. Quando a supressão de testosterona foi atingida, um paciente (<1%)

demonstrou irrupção (concentrações > 50 ng/dL depois de atingir níveis semelhantes ao de castração) (Figura 6).

O acetato de leuprorrelina não é ativo quando administrado por via oral.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

7,5 mg

A farmacocinética/farmacodinâmica observada durante três injeções uma vez ao mês em 20 pacientes com câncer de próstata avançado

é mostrada na Figura 4. A concentração sérica média de leuprorrelina após a injeção inicial se elevou até 25,3 ng/mL (Cmax) em

aproximadamente 5 horas após a injeção. Após o aumento inicial depois de cada injeção, as concentrações séricas permaneceram

relativamente constantes (0,28 – 2,00 ng/mL).

Figura 4. Resposta Farmacocinética/Farmacodinâmica (N=20) a ELIGARD®

7,5 mg – Pacientes que Receberam Doses

Inicialmente e nos Meses 1 e 2

Um número reduzido de momentos de amostragem resultou na redução aparente dos valores de Cmax com a segunda e terceira doses de

7,5 mg (Figura 4).

22,5 mg

A farmacocinética/farmacodinâmica observada durante duas injeções a cada três meses (ELIGARD®

22,5 mg) em 22 pacientes com

câncer de próstata avançado é mostrada na Figura 5. As concentrações séricas médias de leuprorrelina se elevaram até 127 ng/mL e 107

ng/mL em aproximadamente 5 horas após a injeção inicial e a segunda injeção, respectivamente. Após o aumento inicial depois de cada

injeção, as concentrações séricas permaneceram relativamente constantes (0,2 – 2,00 ng/mL).

Figura 5. Resposta Farmacocinética/Farmacodinâmica (N=22) a ELIGARD®

22,5 mg – Pacientes que Receberam Doses

Inicialmente e no Mês 3

Testosterona, ng/dL

Leuprorrelina, ng/ mL

ConcentraçãoSérica(média)SEM)

= castração clínica

Mês do Estudo

45 mg

A farmacocinética/farmacodinâmica observada durante injeções administradas inicialmente e em seis meses (ELIGARD®

45 mg) em 27

pacientes com câncer de próstata avançado é mostrada na Figura 5.0. As concentrações séricas médias de leuprorrelina se elevaram até

82 ng/mL e 102 ng/mL (Cmax) em aproximadamente 4,5 horas após a injeção inicial e a segunda injeção, respectivamente. Após o

aumento inicial depois de cada injeção, as concentrações séricas médias permaneceram relativamente constantes (0,20 – 2,0 ng/mL).

Figura 5.0. Resposta Farmacocinética/Farmacodinâmica (N=27) a ELIGARD®

45 mg – Pacientes que Receberam Doses

Inicialmente e no Mês 6

Distribuição: o volume de distribuição médio em estado de equilíbrio da leuprorrelina após a administração intravenosa em bolus em

voluntários saudáveis do sexo masculino foi de 27 L. A ligação in vitro às proteínas plasmáticas variou de 43% a 49%.

Metabolismo: em voluntários saudáveis do sexo masculino, 1 mg de leuprorrelina (em bolus) administrado por via intravenosa resultou

na depuração sistêmica média de 8,34 L/h, com meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 3 horas, com base em um

modelo de dois compartimentos. O estudo de metabolismo do fármaco não foi realizado com ELIGARD®

. Após a administração com

diferentes formulações à base de acetato de leuprorrelina, o principal metabólito do acetato de leuprorrelina é um metabólito

pentapeptídeo (M-1).

Testosterona (ng/dL)

Leuprorrelina (ng/ mL)

ConcentraçãoSérica(média,SEM)

castração clínica

Excreção: não foi realizado estudo de excreção do medicamento ELIGARD®

Insuficiência hepática e renal: a farmacocinética de ELIGARD®

em pacientes que apresentavam comprometimento hepático e renal

não foi determinada.

Populações Especiais

Geriátrica: aproximadamente 70% dos pacientes estudados tinha 70 anos ou mais.

Pediátrica: a segurança e a eficácia de ELIGARD®

em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Raça. Nos pacientes estudados, as concentrações séricas médias de leuprorrelina foram semelhantes, independentemente da raça.

Consultar a Tabela 4 para obter a distribuição dos pacientes do estudo por raça.

Tabela 4. Caracterização de Raça dos Pacientes do Estudo

Raça ELIGARD®

7,5 mg ELIGARD®

22,5 mg ELIGARD®

Branca 26 19 17

Negra - 4 7

Hispânico 2 2 3

ELIGARD®

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a LH-RH, análogos agonistas de LH-RH ou a qualquer um dos

componentes de ELIGARD®

. Reações anafiláticas ao LH-RH ou análogos agonistas de LH-RH sintéticos foram relatadas na literatura.

é contraindicado em mulheres e em pacientes pediátricos, não sendo estudado nessas populações.

pode causar dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Alterações hormonais esperadas que ocorrem com o

tratamento com ELIGARD®

aumentam o risco de aborto e dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas. ELIGARD®

é

contraindicado em mulheres que estão grávidas ou possam engravidar. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a

paciente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser informada sobre o possível risco ao feto.

9

Categoria de risco na gravidez: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Exacerbação do Tumor: ELIGARD®

7,5 mg e 22,5 mg, como outros agonistas de LH-RH, causa um aumento transitório nas concentrações

séricas de testosterona durante a primeira semana de tratamento. ELIGARD®

45 mg causa um aumento transitório nas concentrações séricas de

testosterona durante as duas primeiras semanas de tratamento. Os pacientes podem apresentar agravamento dos sintomas ou início de novos sinais e

sintomas durante as primeiras poucas semanas de tratamento, incluindo dor óssea, neuropatia, hematúria ou obstrução infravesical. Casos de

obstrução ureteral e/ou compressão da medula espinhal, que podem contribuir para paralisia com ou sem complicações fatais, foram observados no

tratamento paliativo de câncer de próstata avançado utilizando agonistas de LH-RH.

Pacientes com lesões vertebrais metastáticas e/ou com obstrução do trato urinário devem ser observados rigorosamente durante as primeiras poucas

semanas de terapia. Se compressão da medula espinhal ou obstrução ureteral se desenvolver, o tratamento padrão destas complicações deve ser

instituído.

Exames laboratoriais: a resposta ao ELIGARD®

deverá ser monitorizada por meio da avaliação periódica das concentrações séricas de

testosterona e antígeno prostático específico (PSA).

Na maioria dos pacientes, os níveis de testosterona foram elevados acima dos níveis basais durante a primeira semana, posteriormente sendo

reduzidos aos níveis basais ou abaixo deles ao final da segunda ou terceira semana.

Os níveis de testosterona semelhantes ao de castração foram mantidos durante o tratamento com ELIGARD®

7,5 mg. Não ocorreram aumentos

acima do nível de castração em nenhum paciente.

Os níveis de castração foram geralmente mantidos durante o tratamento com ELIGARD®

22,5 mg.

Quando os níveis de castração foram atingidos com ELIGARD®

45 mg, somente um paciente (<1%) apresentou uma irrupção, com níveis de

testosterona > 50 ng/dL.

Os resultados das determinações de testosterona dependem da metodologia do ensaio. É aconselhável estar alerta ao tipo e precisão da metodologia

do ensaio, para tomar decisões clínicas e terapêuticas adequadas.

Interações Medicamentosas com Exames Laboratoriais:A terapia com acetato de leuprorrelina resulta na supressão do sistema hipofisário-

gonadal. Os resultados de testes diagnósticos das funções hipofisária gonadotrófica e gonadal realizados durante e após a terapia com leuprorrelina

podem ser afetados.

Hiperglicemia e diabetes: Hiperglicemia e um aumento no risco de desenvolvimento de diabetes tem sido reportado em homens recebendo

análogos de GNRH. Hiperglicemia pode representar o desenvolvimento de diabetes mellitus ou o agravamento do controle glicêmico em pacientes

com diabetes. Monitorar a glicemia e/ou hemoglobina glicada (HbA1c) periodicamente em pacientes recebendo um agonista de GNRH e controlar

com a prática vigente para tratamento de hiperglicemia ou diabetes.

Eventos Cardiovasculares: Foi observado aumento no risco de infarto do miocárdio, morte súbita e acidente vascular cerebral. Foram relatados

em associação com o uso de agonistas de GNRH em homens. O risco parece ser baixo com base nas razões de probabilidades relatadas e deve ser

avaliado cuidadosamente em conjunto com fatores de risco cardiovascular ao se determinar um tratamento para pacientes com câncer de próstata.

Pacientes recebendo um agonista de GNRH devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas sugestivos de desenvolvimento de doença

cardiovascular e ser tratados de acordo com a prática clínica vigente.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

ELIGARD®

é contraindicado em mulheres que estão grávidas ou possam engravidar enquanto estiverem recebendo o medicamento. As alterações

hormonais esperadas que ocorrem com o tratamento com ELIGARD®

aumentam o risco de aborto. Se este medicamento for utilizado durante a

gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser informada sobre o possível dano ao feto e

possível risco de aborto.

10

Em estudos não clínicos em ratos, foram observadas anormalidades fetais importantes depois da administração de acetato de leuprorrelina durante

toda a gestação. Houve mortalidade fetal elevada e pesos corporais reduzidos em ratos e coelhos. Os efeitos de mortalidade fetal são consequências

esperadas das alterações em níveis hormonais provocadas por este medicamento. Existe a possibilidade de que possa ocorrer aborto espontâneo.

não é indicado para uso em mulheres. Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são

excretados no leite materno e devido ao potencial de reações adversas sérias em lactentes a partir de Eligard, deve-se tomar uma decisão em relação

a descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento à mãe.

Populações especiais

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de ELIGARD®

em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

A maioria dos pacientes (aproximadamente 70%) avaliados nos estudos clínicos tinham 70 anos de idade ou mais.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos foram conduzidos com acetato de leuprorrelina em ratos e camundongos. Em ratos, foi observado um

aumento relacionado à dose de hiperplasia pituitária benigna e adenomas pituitários benignos em 24 meses quando o medicamento foi administrado

por via subcutânea em doses diárias elevadas (0,6 a 4 mg/kg). Houve um aumento significativo, mas não relacionado à dose de adenomas de células

das ilhotas pancreáticas em fêmeas e de adenomas de células intersticiais testiculares em machos (incidência mais elevada no grupo de dose baixa).

Em camundongos, não foram observados tumores induzidos pelo acetato de leuprorrelina ou anormalidades pituitárias em doses de até 60 mg/kg

durante dois anos. Os pacientes foram tratados com acetato de leuprorrelina com doses tão elevadas quanto 10 mg/dia durante até três anos e com

doses tão elevadas quanto 20 mg/dia durante dois anos, sem a observação de anormalidades pituitárias. Não foram realizados estudos de

carcinogenicidade com ELIGARD®

.

Foram realizados estudos de mutagenicidade com o acetato de leuprorrelina, utilizando-se sistemas bacterianos e mamíferos e com ELIGARD®

7,5

mg em sistemas bacterianos. Estes estudos não forneceram evidências de potencial mutagênico.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa farmacocinética com ELIGARD®

.

ELIGARD®

deve ser conservado sob refrigeração (2º a 8ºC), protegido da luz.

7,5 mg tem validade de 24 meses.

22,5 mg tem validade de 24 meses.

45 mg tem validade de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, o produto deverá ser administrado no período de 30 minutos. Depois deste período, a suspensão não utilizada deverá ser

descartada.

Características físicas e organolépticas

Após preparo a suspensão apresentará uma coloração amarela clara a amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia

11

ELIGARD®

deve ser administrado por via subcutânea na parede abdominal, onde forma um depósito sólido e proporciona liberação contínua de

acetato de leuprorrelina ao longo de um período de tratamento de um, três ou seis meses (Tabela 5). O conteúdo da seringa é de dose única. A

injeção administra a dose de acetato de leuprorrelina incorporado em uma formulação de polímero

Tabela 5. Posologia Recomendada de ELIGARD®

Posologia 7,5 mg 22,5 mg 45 mg

Dose Recomendada 1 injeção por mês 1 injeção a cada 3 meses 1 injeção a cada 6 meses

é preenchido e fornecido em duas seringas estéreis separadas, cujo conteúdo deve ser misturado imediatamente antes da administração.

As duas seringas são combinadas e o produto de dose única é misturado até a homogeneização.

Uso em idosos:

Até o dado momento, não há necessidade de ajuste de dosagem em pacientes idosos.

Modo de usar

Assim como os demais medicamentos administrados por injeção subcutânea, o local de injeção deverá ser alterado periodicamente. A localização

específica da injeção escolhida deve ser uma área com tecido mole ou subcutâneo flácido suficiente. Nos estudos clínicos, a injeção foi

administrada na área abdominal superior ou média. Evitar áreas com tecido subcutâneo fibroso ou musculoso ou localizações que poderiam estar

sujeitas a atrito ou compressão (ou seja, com um cinto ou cinta elástica).

Importante: Deixar o produto atingir a temperatura ambiente antes de utilizar. Após a reconstituição, o produto deverá ser administrado no período

de 30 minutos. Depois deste período, a suspensão injetável não utilizada deverá ser descartada.

possui 2 blísteres: um identificado como diluente contendo a seringa A estéril preenchida com o diluente (sistema polimérico)

ATRIGEL®

, um êmbolo branco longo reposicionável e sachê dessecante; o outro identificado como ELIGARD®

contendo a seringa B estéril

preenchida com pó liófilo de acetato de leuprorrelina, agulha estéril descartável para aplicação e sachê dessecante (figura 6).

Figura 6: imagens das seringas de ELIGARD®

Seguir as instruções fornecidas para garantir a preparação adequada de ELIGARD®

antes da administração:

1. Em um local limpo, abrir todas as embalagens e retirar seu conteúdo. Descartar o sache dessecante.

2. Puxe o êmbolo curto de extremidade azul da Seringa B. Este êmbolo curto deverá sair junto com o batoque cinza e o conjunto será descartado

(Figura 7). Introduzir suavemente o êmbolo branco longo reposicionável no batoque primário da Seringa B, girando-o no local (Figura 8).

Figura 7 Figura 8

3. Desrosquear a tampa transparente da Seringa A (Figura 9). Remover a tampa cinza de borracha da Seringa B (Figura 10).

12

Figura 9 Figura 10

4. Conectar as duas seringas, girando-as até que estejam firmemente conectadas (Figura 11).

Figura 11

5. Misturar totalmente o produto, empurrando o conteúdo das seringas para frente e para trás entre as seringas (durante aproximadamente 45

segundos) para obter uma suspensão uniforme (Figura 12). Depois de misturada de modo uniforme, a suspensão apresentará uma coloração de

amarela clara a amarela.

Observação: O produto deverá ser misturado conforme descrito; a agitação não fornecerá a mistura adequada do produto.

Figura 12

6. Segure as seringas em posição vertical, com a Seringa B para baixo. As seringas deverão permanecer acopladas firmemente. Retirar todo o

conteúdo do produto misturado para a Seringa B (seringa curta e larga) pressionando o êmbolo da Seringa A e soltando levemente o êmbolo da

Seringa B. Continuar pressionando para baixo o êmbolo da Seringa A no momento que a mesma for desconectada (Figura 13).

Observação: é aceitável que pequenas bolhas de ar permaneçam na formulação.

13

7. Mantenha a Seringa B em posição vertical. Conecte a agulha à extremidade da Seringa B (Figura 14) empurrando e girando o cartucho da agulha

até que esteja firmemente acoplado. Não encaixe a agulha na seringa antes de remover a tampa rosa. Remova o capuz protetor da agulha antes da

administração (Figura 14). Após a administração, não tente desconectar a agulha, trave o dispositivo de segurança: com o dedo indicador (figura

15), com o dedo polegar (figura 16), ou em uma superfície plana (figura 17) Observe a posição travada por um “click” audível e tátil. A posição

travada irá cobrir completamente a agulha (Figura 18), descarte todos os componentes de modo seguro em local adequado para materiais

biológicos.

Procedimento de Administração

IMPORTANTE: Deixar o produto atingir temperatura ambiente antes de utilizá-lo. Uma vez misturado, o produto deve ser administrado

dentro de 30 minutos.

1. Escolher o local da injeção no abdômen, parte superior das nádegas ou em qualquer lugar com quantidade adequada de tecido

subcutâneo que não tenha pigmentação excessiva, nódulos, lesões ou pelos. Como você pode variar o local da injeção com uma injeção

subcutânea, escolha uma área que não tenha sido utilizada recentemente.

2. Limpe a área do local da injeção com um algodão umedecido em álcool.

14

3. Utilizando o polegar e o dedo indicador da sua mão não dominante, aperte

a área da pele ao redor do local da injeção

4. Utilizando a sua mão dominante, inserir a agulha rapidamente em um

ângulo de 90°. O ângulo aproximado que você usar dependerá da

quantidade e da plenitude do tecido subcutâneo e do comprimento da

agulha. Após a agulha ser inserida, solte a pele com a mão não dominante.

5. Injetar o medicamento usando uma pressão lenta e constante. Pressione o êmbolo até a seringa ser esvaziada.

6. Retirar rapidamente a agulha no mesmo ângulo utilizado para a inserção.

7. Descartar todos os componentes de modo seguro em um recipiente apropriado para materiais biológicos.

A segurança de todas as formulações de ELIGARD®

foi avaliada em estudos clínicos envolvendo pacientes com câncer de próstata avançado.

ELIGARD®

assim como outros análogos LH-RH., ocasionou um aumento temporário nas concentrações séricas de testosterona durante a primeira

até a segunda semana de tratamento. Portanto, a exacerbação dos sinais e sintomas da doença de base durante as primeiras semanas de tratamento é

motivo de preocupação em pacientes que apresentam metástases vertebrais e/ou obstrução do trato urinário ou hematúria. Caso haja piora dessas

condições, poderá ocorrer fraqueza e/ou parestesia dos membros inferiores ou piora dos sintomas urinários.

A segurança de ELIGARD®

7,5 mg foi avaliada em oito homens castrados cirurgicamente e em pacientes que apresentavam câncer de próstata

avançado (Tabela 7).

Durante os estudos clínicos, os locais da injeção foram rigorosamente monitorados. Consulte a Tabela 6 para obter um resumo dos eventos relatados

no local da injeção.

Tabela 6. Eventos Adversos Relatados no Local da Injeção

7,5 mg 22,5 mg 45 mg

Número do Estudo AGL9904 AGL9909 AGL0205

Número de pacientes 120 117 111

Tratamento 1 injeção a cada mês até 6 meses 1 injeção a cada 3 meses até 6

meses

1 injeção a cada 6 meses até 12

Número de injeções 716 230 217

Ardência/ardor transitórios 248 (34,6%) injeções; 84%

relatados como leves

50 (21,7%) injeções; 86%

35 (16%) injeções; 91,4%

relatados como leves 2

Dor (geralmente breve e leve) 4,3% das injeções (18,3% dos

pacientes)

3,5% das injeções (6,0% dos

4,6% das injeções3

Eritema (geralmente breve e

leve)

2,6% das injeções (12,5% dos

0,9% das injeções1

(1,7% dos pacientes)

Equimose (Leve) 2,5% das injeções (11,7% dos 1,7% das injeções (3,4% dos 2,3% das injeções3

15

pacientes) pacientes)

Prurido 1,4% das injeções (9,2% dos

0,4% das injeções (0,9% dos

Induração 0,4% das injeções (2,5% dos

Ulceração 0,1% das injeções (> 0,8% dos

1. Eritema foi relatado depois de 2 injeções de ELIGARD®

22,5 mg. Um relato caracterizou o eritema como leve e ele se resolveu dentro

de 7 dias. O outro relato caracterizou o eritema como moderado e ele se resolveu dentro de 15 dias. Nenhum paciente apresentou

eritema em múltiplas injeções.

2. Dor transitória foi relatada como de intensidade leve em nove de dez (90%) eventos e de intensidade moderada em um de dez (10%)

eventos depois da injeção de ELIGARD®

45 mg.

3. Equimose leve foi relatada depois de 5 (2,3%) injeções do estudo e equimose moderada foi relatada depois de 2 (<1%) injeções do

estudo de ELIGARD®

Estes eventos localizados foram não recorrentes ao longo do tempo. Nenhum paciente descontinuou a terapia devido a um evento adverso no local

da injeção.

Os seguintes eventos adversos sistêmicos possível ou provavelmente relacionados ocorreram durante os estudos clínicos com ELIGARD®

e foram

relatados em >2% dos pacientes (Tabela 7).

Frequentemente, é difícil de avaliar a causalidade em pacientes com câncer de próstata metastático. Reações consideradas não relacionadas ao

medicamento estão excluídas.

Tabela 7. Resumo de Eventos Adversos Sistêmicos Possível ou Provavelmente Relacionados Relatados por > 2% dos Pacientes tratados

com ELIGARD®

7,5 mg 7,5 mg 22,5 mg 45 mg

Número do Estudo AGL9904 AGL9802 AGL9909 AGL0205

Número de pacientes 120 8 117 111

Tratamento 1 injeção por mês

até 6 meses

1 injeção (pacientes

castrados cirurgicamente)

1 injeção a cada 3

meses até 6 meses

1 injeção a cada 6

meses até 12 meses

Sistema Corporal Evento Adverso Número (Porcentagem)

Corpo como um

Todo

Mal-estar

Fadiga

21

(17,5%)

7

(6,0%)

13

(11,7%)

Fraqueza 4 (3,6%)

Sistema Nervoso Tontura 4 (3,3%)

Vascular Fogachos/ sudorese 68 (56,7%)* 2

(25,0%)*

66

(56,4%)*

64

(57,7%)*

Renal/ Urinário Aumento da

frequência urinária

3 (2,6%)

Noctúria

Gastrointestinal Náusea 4 (3,4%)

Gastroenterite/ Colite 3 (2,5%)

Pele e anexos Prurido 3 (2,6%)

Pele viscosa

Sudorese noturna 3 (2,7%)*

Alopecia

Musculoesquelético Artralgia 4 (3,4%)

Mialgia 5 (4,5%)

Dor nos membros 3 (2,7%)

Reprodutivo Atrofia testicular 6 (5,0%) 8 (7,2%)*

16

Ginecomastia 4 (3,6%)*

Dor testicular

Psiquiátrico Redução da libido

*Consequências farmacológicas esperadas da supressão de testosterona.

Além disso, os seguintes eventos adversos sistêmicos possível ou provavelmente relacionados foram relatados por <2% dos pacientes tratados com

nestes estudos clínicos.

Sistema Corporal Evento Adverso

Geral Sudorese, insônia, síncope, calafrios, fraqueza, letargia

Sistema Nervoso Distúrbio de odor e paladar, depressão, vertigem

Vascular Hipertensão, hipotensão

Renal/ Urinário Dificuldades de micção, dor ao urinar, micção escassa, espasmo vesical, sangue na urina, retenção urinária, urgência

urinária, incontinência, noctúria, noctúria agravada

Gastrointestinal Flatulência, constipação, dispepsia

Pele e anexos Alopecia, pele viscosa, sudorese noturna*, sudorese elevada*

Musculoesquelético Tremores, dor nas costas, dor nas articulações, atrofia muscular, dor nos membros

Reprodutivo/Urogenital: Sensibilidade/dor testicular, impotência*, redução da libido*, ginecomastia*, sensibilidade/incômodo no tórax*, atrofia

testicular*, disfunção erétil, distúrbio peniano*, tamanho reduzido do pênis

Hematológico Contagem reduzida de glóbulos vermelhos, hematócritos e hemoglobina

Metabólico Ganho de peso

* Consequências farmacológicas esperadas da supressão da testosterona.

Nas populações estudadas de pacientes com ELIGARD®

7,5 mg, no total foram relatados 86 eventos adversos de fogachos/sudorese em 70

pacientes. Destes, 71 eventos (83%) foram leves; 14 (16%) foram moderados; 1 (1%) foi grave.

Na população de pacientes estudada com ELIGARD®

22,5 mg, no total foram relatados 84 eventos adversos de fogachos/sudorese em 66 pacientes.

Destes, 73 eventos (87%) foram leves; 11 (13%) foram moderados; nenhum foi grave.

45 mg, no total foram relatados 89 eventos adversos de fogachos em 64 pacientes. Destes, 62

eventos (70%) foram leves, 27 (30%) foram moderados; nenhum foi grave.

Alterações na Densidade Óssea: Densidade óssea reduzida foi relatada na literatura médica em homens submetidos a orquiectomia ou que foram

tratados com um análogo agonista de LH-RH. Pode-se prever que longos períodos de castração médica em homens terão efeitos sobre a densidade

óssea.

Eligard 7,5 mg e 22,5 mg

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e

segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse

caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Eligard 45 mg

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e

Em estudos clínicos que utilizaram acetato de leuprorrelina subcutâneo diário em pacientes que apresentavam câncer de próstata, doses de até 20

mg/dia durante até dois anos não causaram efeitos adversos diferentes dos observados com a dose de 1 mg/dia.

17

Caso ocorra superdose recomendam-se medidas gerais de monitorização frequente dos sinais vitais e observação estrita do paciente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.