Bula do Eloxatin para o Paciente

ELOXATIN®

(oxaliplatina)

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Solução Injetável 5 mg/mL

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Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

oxaliplatina

5,0 mg/mL

APRESENTAÇÕES

Solução injetável 50 mg: 1 frasco-ampola com 10 mL.

Solução injetável 100 mg: 1 frasco-ampola com 20 mL.

USO INTRAVENOSO (IV). USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de ELOXATIN contém:

oxaliplatina..........................................................5,0 mg

excipiente q.s.p. ....................................................1,0 mL

(água para injetáveis)

Este medicamento é destinado ao tratamento do câncer intestinal (colorretal) metastático (com metástase) em associação às

fluoropirimidinas. ELOXATIN em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira

linha do câncer colorretal metastático.

ELOXATIN está indicado, em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento

adjuvante de câncer colorretal em pacientes que retiraram completamente o tumor primário, reduzindo o risco de

reincidência do tumor.

Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.

ELOXATIN em combinação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em combinação com epirrubicina e capecitabina, é

indicado para o tratamento de pacientes com câncer gástrico (no estômago) ou câncer da junção gastroesofágica (porção

terminal do esôfago até o começo do estômago), localmente avançado (inoperável) ou metastático, não tratado

previamente.

ELOXATIN em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil é indicado para tratamento de primeira linha de

tratamento de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático.

ELOXATIN é um medicamento quimioterápico utilizado no tratamento do câncer de cólon e reto, câncer gástrico ou

câncer da junção gastroesofágica e adenocarcinoma de pâncreas metastático. Inibe o crescimento tumoral por ligar-se ao

material genético das células (DNA), portanto impedindo sua multiplicação e proliferação.

ELOXATIN não deve ser utilizado nos seguintes casos:

- período de amamentação;

- história de hipersensibilidade (alergia) à oxaliplatina e a outros derivados de platina.

- pacientes com mielossupressão (anulação da função da medula óssea) (neutrófilos < 2 x 109

/L e/ou contagem de plaquetas

< 100 x 109

/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;

- neuropatia sensorial periférica (doença que causa mal funcionamento dos nervos) com insuficiência funcional (dificuldade

para realizar as funções dos membros afetados) antes do primeiro ciclo de tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

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ELOXATIN somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos utilizados no tratamento

de câncer e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de medicamentos

antitumorais.

Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa (redução severa da função dos

rins), a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a

função dos rins deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2

(vide item 6.

Como devo usar este medicamento? – Pacientes com função reduzida dos rins).

Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas

alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides (de

natureza alérgica grave) em decorrência do uso de ELOXATIN, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar

tratamento para alívio dos sintomas. A reintrodução de ELOXATIN nestes pacientes é contraindicada.

No caso de extravasamento de ELOXATIN, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado

tratamento sintomático local padrão (para alívio dos sintomas). Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de

ELOXATIN.

A neuropatia sensorial periférica de ELOXATIN (potencial tóxico à parte sensorial do sistema nervoso periférico) deve ser

cuidadosamente monitorada, especialmente se administrado concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade

específica ao sistema nervoso periférico. Uma avaliação neurológica (do sistema nervoso) deve ser realizada antes de cada

administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas do sistema nervoso [parestesia (sensação anormal de

ardor), disestesia (formigamento ou coceira, percebidos nas extremidades e sem motivo aparente)], deve ser realizada a seguinte

recomendação de ajuste na dose de ELOXATIN, baseado na duração e gravidade destes sintomas:

− se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a sensação anormal de ardor, formigamento

ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente sem redução da função persistir até o próximo ciclo, a

dose subsequente de ELOXATIN deve ser reduzida em 25%;

− se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente com

redução da função persistir até o próximo ciclo, o tratamento com ELOXATIN deve ser interrompido;

− se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com ELOXATIN, a re-introdução do tratamento pode ser

considerada.

Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (sensação aguda anormal de ardor ou formigamento na faringe

e na laringe) (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?), durante ou algumas horas após uma infusão

de duas horas, a próxima infusão com ELOXATIN deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir

disestesia, deve-se evitar exposição ao frio e evitar a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas

após a administração de ELOXATIN.

Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de

Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser caracterizados por dor de cabeça, funcionamento mental alterado,

convulsões, visão anormal desde turva (borrada) até cegueira, associados ou não com hipertensão (pressão alta) (vide item

8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). O diagnóstico da Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior

Reversível é embasado mediante confirmação por imagem do cérebro.

A toxicidade gastrintestinal (do aparelho digestivo), que se manifesta como náuseas (enjoo), sensação desagradável no

estômago e vômitos, permite uma terapia de prevenção e/ou terapia antiemética (para evitar vômitos) (vide item 8.Quais os

males que este medicamento pode me causar?). A desidratação, íleo paralítico (obstrução funcional dos intestinos), hipocalemia

(concentração anormalmente baixa de potássio no sangue), acidose metabólica (acúmulo de ácido no organismo) e até distúrbios

nos rins podem estar associados com diarreia/vômito severos, particularmente quando ELOXATIN é utilizado em associação

com 5-fluorouracil (5-FU).

Casos de isquemia (falta de suprimento sanguíneo) intestinal, incluindo desfechos fatais, foram relatados no tratamento com

ELOXATIN. Em caso de isquemia intestinal, o tratamento com ELOXATIN deve ser interrompido e medidas apropriadas

adotadas (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?).

Se ocorrer toxicidade hematológica (no sangue) (evidenciados por valores de contagem das células do sangue no estado basal,

por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109

/L ou plaquetas < 75 x 109

/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver

presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser

adiado até que a contagem das células do sangue retorne a níveis aceitáveis. Um exame de sangue completo com contagem

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diferencial de glóbulos brancos (das células brancas do sangue) deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada

ciclo subsequente.

Existe risco de ocorrência de diarreia/vômito e neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) após

administração concomitante de ELOXATIN e 5-fluorouracil (5-FU). Nesses casos, deve-se contatar imediatamente o médico

para uma conduta apropriada.

Para administração concomitante de ELOXATIN e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as

toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.

Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109

/L), neutropenia febril (febre de origem

desconhecida sem infecção clinicamente ou microbiologicamente documentada com uma contagem absoluta de neutrófilos <1,0

x 109

/ L, uma única temperatura > 38,3°C ou uma temperatura constante > 38°C durante mais de uma hora), ou

trombocitopenia severa (diminuição severa no número de plaquetas sanguíneas) (plaquetas < 50 x 109

/L), o tratamento com

ELOXATIN deve ser interrompido até a melhora ou a recuperação, e a dose de ELOXATIN deve ser reduzida em 25% nos

ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.

Sepse (infecção grave e generalizada do corpo), sepse neutropênica e choque séptico (infecção grave e generalizada do corpo

com diminuição no número de neutrófilos e falência de múltiplos órgãos) foram relatados em pacientes tratados com

oxaliplatina, incluindo desfechos fatais (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). Se qualquer um

desses eventos ocorrer, ELOXATIN deve ser descontinuado.

A coagulação intravascular disseminada (CID) (doença na qual coágulos de sangue se disseminam na corrente sanguínea,

obstruindo os pequenos vasos do sangue e consumindo os fatores da coagulação), incluindo casos fatais, foi relatada em

associação com o tratamento com ELOXATIN. Se ocorrer a CID, o tratamento com ELOXATIN deve ser descontinuado e

tratamento apropriado deve ser administrado (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?).

Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva (sem catarro), dispneia (dificuldade

respiratória), estertores crepitantes (ruídos respiratórios) ou líquidos pulmonares radiológicos, o tratamento com ELOXATIN

deve ser interrompido até que as investigações nos pulmões tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial

(vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?).

Síndrome hemolítica urêmica (SHU) (destruição dos glóbulos vermelhos do sangue e prejuízo no funcionamento dos rins) é

uma reação adversa com risco de vida (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). A oxaliplatina

deve ser descontinuada aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia hemolítica (diminuição do número de

glóbulos vermelhos do sangue em decorrência da destruição prematura dos mesmos) microangiopática, como a queda

rápida de hemoglobina com concomitante trombocitopenia, elevação da bilirrubina (pigmento amarelo produto da

degradação da hemoglobina) sérica, creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue, ou LDH (frações do colesterol). A

insuficiência renal pode não ser reversível com a descontinuação da terapia e diálise pode ser necessária.

No caso dos resultados anormais de testes hepáticos (função do fígado) ou hipertensão portal (pressão alta na veia porta) que

não resulte evidentemente de metástases hepáticas, casos muito raros de distúrbios das veias hepáticas induzidos pelo fármaco

devem ser considerados.

O prolongamento do intervalo QT (intervalo medido no eletrocardiograma, que quando aumentado associa-se ao aumento

do risco de arritmias e até morte súbita) pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de

Pointes (tipo de alteração grave nos batimentos cardíacos), que pode ser fatal (vide item 8.Quais os males que este

medicamento pode me causar?). Devem ser tomadas precauções em pacientes com história ou predisposição para

prolongamento do intervalo QT, aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, e

aqueles com distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia (redução dos níveis de potássio no sangue), hipocalcemia

(redução dos níveis de cálcio no sangue), ou hipomagnesemia (redução dos níveis de magnésio no sangue). Em caso de

prolongamento do intervalo QT, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido (vide item 4. O que devo saber antes

de usar este medicamento? - Interações Medicamentosas e item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?).

A rabdomiólise (lesão muscular que pode levar a insuficiência renal aguda) foi relatada em pacientes tratados com ELOXATIN,

incluindo desfechos fatais. No caso de dores musculares e inchaço, em combinação com fraqueza, febre ou urina escurecida, o

tratamento com ELOXATIN deve ser descontinuado. Se a rabdomiólise for confirmada, devem ser tomadas as medidas

adequadas. Recomenda-se precaução se medicamentos associados à rabdomiólise são administrados concomitantemente com

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ELOXATIN (vide item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Interações Medicamentosas e item 8.Quais os

males que este medicamento pode me causar?).

O tratamento com ELOXATIN pode causar úlcera duodenal (UD) (lesão localizada no duodeno ) e potenciais complicações,

como úlcera duodenal hemorrágica e perfuração, as quais podem ser fatais. No caso de úlcera duodenal, o tratamento com

ELOXATIN deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser adotadas (vide item 8.Quais os males que este

medicamento pode me causar?).

Não use ELOXATIN por via intraperitoneal (administração através da cavidade abdominal) . (Pode ocorrer hemorragia

peritoneal (sangramento na cavidade abdominal) quando ELOXATIN é administrado por via intraperitoneal (via de

administração não registrada).

Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.

Ao utilizar ELOXATIN em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil deve ser observado além das

informações contidas na bula do ELOXATIN, também deve ser verificado informações nas bulas de cada um dos

outros medicamentos que fazem parte da terapia combinada.

Incompatibilidades

- ELOXATIN NÃO deve ser misturado com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou NÃO deve ser

administrado simultaneamente pela mesma linha de infusão.

- ELOXATIN NÃO deve ser utilizado em associação com soluções ou produtos de pH básico, em particular 5-fluorouracil

(5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de

outras substâncias ativas. Soluções ou produtos de pH básico afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.

- NÃO se deve utilizar agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução.

O alumínio pode degradar combinações de platina.

- NÃO se deve utilizar solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.

Pacientes pediátricos

Não foi estabelecida a efetividade de ELOXATIN como agente único nas populações pediátricas que foram avaliadas em

estudos clínicos.

Gravidez e lactação

Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em

dados de estudos pré-clínicos, o uso de ELOXATIN é provavelmente letal e/ou teratogênico (causa malformação do feto

humano) na dose terapêutica recomendada e, portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado

depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente.

Assim como com outros agentes citotóxicos (agentes utilizados no tratamento quimioterápico contra o câncer), medidas

contraceptivas (para evitar gravidez) efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do

tratamento quimioterápico com ELOXATIN.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu

médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com

oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, enjoo, sensação desagradável no estômago e vômito e outros

sintomas do sistema nervoso que afetam a locomoção e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na

habilidade de dirigir e operar máquinas.

As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a interrupção do tratamento), podem afetar

sua habilidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, deve-se ter cuidado com o potencial efeito destes eventos na habilidade de

dirigir ou operar máquinas.

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

- medicamento-medicamento

Não foi observada alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85

mg/m2

de ELOXATIN imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil.

Aconselha-se precaução quando ELOXATIN é coadministrado com outros medicamentos conhecidos por causar

prolongamento do intervalo QT. Em caso de associação com estes medicamentos, o intervalo QT deve ser cuidadosamente

monitorado (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Aconselha-se precaução quando ELOXATIN for administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos

por estarem associados à rabdomiólise (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?).

O uso de ELOXATIN conjuntamente com eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio não

modifica a disponibilidade do medicamento ao paciente, conforme estudoslaboratório in vitro.

- medicamento-exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.

- medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

ELOXATIN deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparado manter entre + 2°C e + 8°C por até 48 horas ou manter a + 25°C por 24 horas.

Características do medicamento

ELOXATIN apresenta-se como uma solução límpida e incolor, contida em frasco-ampola.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber

se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Somente deve ser administrado em adultos.

ELOXATIN deve ser utilizado por via intravenosa (IV).

Por ser um medicamento de manipulação e administração exclusivas por profissionais especializados, as orientações para

manipulação, preparo da infusão intravenosa, administração do medicamento e descarte estão contidas no texto de bula

destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de ELOXATIN para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m2

intravenosamente repetido a

cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).

A dose recomendada de ELOXATIN para o tratamento do câncer colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m2

intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose recomendada de ELOXATIN para o tratamento do câncer gástrico ou câncer gastroesofágico, localmente avançado

ou metastático, não tratado previamente, é 130 mg/m2

intravenosamente, repetido a cada 3 semanas, em associação com

epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em associação com epirrubicina e capecitabina. O tratamento é administrado por um

máximo de 8 ciclos, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose recomendada de ELOXATIN para o tratamento de adenocarcinoma de pâncreas metastático é de oxaliplatina 85

mg/m2 em infusão intravenosa por 2 horas, seguido imediatamente por leucovorin (400 mg/m2 em infusão intravenosa por

2 horas), com a adição após 30 minutos de irinotecano (180 mg/m2 em infusão intravenosa por 90 minutos através de um

conector Y) e seguido imediatamente de 5-fluorouracil (400 mg/m2 em bolus seguido de 2.400 mg/m2 em infusão contínua

por 46 horas) em ciclos de 2 semanas, por até 6 meses.

A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (vide item 4.O que devo saber antes

de usar este medicamento?).

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Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, ELOXATIN deve ser administrado após o

bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU.

ELOXATIN em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil somente deve ser administrado para pacientes

menores que 76 anos, com performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 1, que não

apresentam isquemia cardíaca e que possuem nível de bilirrubina normal ou quase normal .

Populações especiais

Pacientes idosos

Não foi observado aumento de toxicidade severa quando ELOXATIN foi utilizado como agente único ou em associação com 5-

fluorouracil (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose

específico para pacientes idosos.

Pacientes com função reduzida dos rins

Estudos realizados em pacientes com função renal normal e função renal reduzida, tratados com ELOXATIN (infusão

intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-fluorouracil e

leucovorin, demonstraram que a taxa de descontinuação do tratamento foi maior no grupo de pacientes com função renal

reduzida, em função de maior incidência de eventos adversos.

Portanto, em pacientes com função renal normal ou redução leve a moderada da função renal, a dose recomendada de

ELOXATIN é 85 mg/m2

. Em pacientes com redução severa da função renal, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para

65 mg/m2

.

Pacientes com função reduzida do fígado

Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função

do fígado anormais.

Não há estudos dos efeitos de ELOXATIN administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para

garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo

médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Frequência não conhecida: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

1- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX):

- Investigações:

Muito comum

• Elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas (enzimas) de leve a moderada.

- Infecções e infestações:

Comum

• Sepse neutropênica, incluindo desfechos fatais.

Incomum

• Sepse, incluindo desfechos fatais.

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- Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:

• Anemia (diminuição do número de células vermelhas no sangue), neutropenia, trombocitopenia (vide item 4.O

que devo saber antes de usar este medicamento?).

- A frequência aumenta quando ELOXATIN é administrado (85 mg/m2

a cada 2 semanas) em combinação com 5-

fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado à monoterapia (administração isolada de ELOXATIN) (130 mg/m2

a

cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%).

- Neutropenia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou diminuição do número de plaquetas sanguíneas (plaquetas < 50 x

109

/L) ocorrem com frequência similar (< 5% dos pacientes) quando ELOXATIN é administrado isoladamente ou em

combinação com 5-fluorouracil (5-FU).

- Diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos < 1,0 x 109

/L) ocorre com maior frequência

quando ELOXATIN é administrado em combinação com 5-fluorouracil (5-FU) do que quando administrado

isoladamente (40% vs < 3% dos pacientes).

• Neutropenia febril.

Raro

• Anemia hemolítica imunoalérgica e trombocitopenia (diminuição do número de células vermelhas e plaquetas no

sangue em decorrência do aumento da velocidade de destruição destas células, devido a reações imunoalérgicas).

• Coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo desfechos fatais (vide item 4.O que devo saber antes de

usar este medicamento?).

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Hipocalcemia (redução dos níveis de cálcio no sangue).

- Distúrbios do sistema nervoso

• Sintomas neurossensorias agudos (da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico).

Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da administração de ELOXATIN ou após algumas

horas, diminuem espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos

subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios.

Estes são usualmente caracterizados por parestesia transitória (sensação anormal, e por vezes transitória, de ardor),

disestesia e hipoestesia (diminuição de várias formas de sensibilidade).

Uma síndrome aguda com disestesia faringolaríngea (sensação anormal de ardor ou formigamento na faringe e na

laringe) ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfalgia (dificuldade para engolir)

ou dispneia ou laringoespasmo (de espasmos da laringe) broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos, sem

ruídos respiratórios).

Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos do crânio ou podem estar

associados com os eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como: ptose (queda da

pálpebra), diplopia (visão dupla), afonia (perda da fala)/disfonia (dificuldade ou dor durante a fala/rouquidão),

algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria (dificuldade de

articular as palavras), alguma vezes descrito como afasia (dificuldade em compreender ou expressar a linguagem

falada), dor ocular (nos olhos)/dor facial/neuralgia do trigêmeo (dor aguda no nervo trigêmeo), redução da acuidade

visual (percepção visual), distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas: espasmo

mandibular (da mandíbula)/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica

muscular (contração com espasmos)/mioclonia (contrações involuntárias e de ritmo e amplitude irregulares, seguidas

por relaxamento de um músculo ou grupo de músculos), coordenação anormal/ marcha anormal/ ataxia (falta de

coordenação dos movimentos)/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.

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• Disestesia, parestesia de extremidades (formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente)

e neuropatia periférica.

A toxicidade limitante de ELOXATIN é neurológica. Isto envolve doença neuropatia sensorial periférica caracterizada

por, disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95%

dos pacientes).

A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de

ciclos. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a

interrupção do tratamento (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). Esse distúrbio funcional,

que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco

de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2

(por exemplo, 10

ciclos) é menor ou igual a 15%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas no sistema nervoso melhoram quando o

tratamento é interrompido.

• Disgeusia (distúrbio do sentido gustativo).

• Disartria.

• Perda do reflexo do tendão profundo.

• Sinal de Lhermitte’s (sensação de choques pelo corpo que surge quando a pessoa flexiona o pescoço).

• Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (vide item 4.O que devo saber antes de usar este

medicamento?).

- Distúrbios da visão

• Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica (inflamação do nervo

óptico).

• Perda de visão transitória, reversível após interrupção do tratamento.

- Distúrbios auditivos e do labirinto

• Surdez.

- Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino

• Tosse.

• Soluço.

• Doença pulmonar intersticial aguda, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar (vide O que devo saber antes de usar

este medicamento?).

- Distúrbios do aparelho digestivo

• Náusea (enjoo), sensação desagradável no estômago, vômito, diarreia.

Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico e distúrbios dos rins podem estar associados à

diarreia/vômitos severos, particularmente quando ELOXATIN é combinado com 5-fluorouracil (5-FU) (vide item 4.O

• Estomatite (inflamação da mucosa da boca), mucosite (inflamação dos tecidos moles da boca).

• Dor abdominal.

• Hemorragia gastrintestinal.

• Colite (inflamação do intestino grosso), incluindo diarreia pela bactéria Clostridium difficile (colite).

• Pancreatite (inflamação do pâncreas).

- Distúrbios da urina e dos rins

9 de 13

Muito raro

• Necrose tubular aguda (morte aguda das células dos túbulos dos rins), nefrite intersticial aguda (inflamação aguda

dos rins) e insuficiência renal aguda (redução aguda das funções dos rins).

- Distúrbios da pele

• Alopecia (perda de cabelo) (< 5% dos pacientes, quando ELOXATIN é utilizado isoladamente).

- Distúrbios músculo-esquelético e das cartilagens

• Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise (destruição das células vermelhas do sangue), que tem

sido raramente relatada, deve ser investigada.

• Artralgia.

- Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Anorexia (diminuição ou perda da fome acompanhada por uma aversão à comida e incapacidade para comer).

- Distúrbios vasculares

• Epistaxe (sangramento nasal).

• Trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia).

• Eventos tromboembólicos (relacionados à obstrução de um vaso sanguíneo devido a um coágulo de sangue na

corrente sanguínea).

• Hipertensão.

- Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

• Fadiga (cansaço).

• Febre, rigidez (tremores), devido à infecção [com ou sem neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos

no sangue, acompanhada de febre)] ou possivelmente do mecanismo imunológico (de defesa do organismo).

• Astenia (fraqueza).

• Reações no local da injeção.

Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, rubor (vermelhidão), edema (inchaço) e trombose

(formação de coágulos sanguíneos).

O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e levar à complicações

incluindo necrose (morte celular), especialmente quando ELOXATIN é administrado através de uma veia

periférica.

- Distúrbios do sistema de defesa do organismo

• Reações alérgicas como: rash cutâneas (vermelhidão na pele), particularmente urticária (erupções na pele que

causam coceira), conjuntivite, rinite.

• Reações anafilática (alérgicas) incluindo broncoespasmo, angioedema (inchaço em região subcutânea ou em

mucosas), hipotensão, sensação de dor no peito e choque anafilático.

- Distúrbios do fígado e da bile

• Síndrome de obstrução hepática sinusoidal (doença oclusiva das veias do fígado), também conhecida como doença

veno-oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionadas como distúrbio hepático, incluindo peliose

hepática (doença vascular do fígado), hiperplasia regenerativa nodular (alteração que ocorre no fígado), fibrose

perisinusoidal (cicatrizes no fígado). As manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou elevação das

transaminases (enzimas).

10 de 13

Experiência pós-comercialização com frequência não conhecida:

- Infecções e infestações

• Choque séptico, incluindo desfechos fatais.

- Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

• Síndrome hemolítica urêmica (doença caracterizada por anemia e insuficiência do rim).

• Convulsão.

- Distúrbios cardíacos

• Prolongamento do intervalo QT, que pode levar a arritmias (descompasso dos batimentos do coração)

ventriculares incluindo Torsades de Pointes, que podem ser fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este

- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Laringoespasmo (espasmos da laringe).

- Distúrbios gastrointestinais

• Isquemia intestinal, incluindo desfechos fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?).

• Úlcera duodenal e complicações, como úlcera duodenal hemorrágica ou perfuração, que podem ser fatais (vide

item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?).

- Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo

• Rabdomiólise, incluindo desfechos fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?).

2- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe:

A segurança do primeiro tratamento dos pacientes com câncer colorretal com metástases com a combinação de

oxaliplatina, 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes (estudo TREE).

Além dos efeitos colaterais esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os efeitos colaterais relatados com a

combinação de FOLFOX/bevacizumabe foram hemorragia (sangramento) (45,1%; formas graves: 2,8%), proteinúria

(presença de proteína aumentada na urina) (11,3%; formas graves: 0%), comprometimento de dificuldade de cicatrização

de ferida (5,6%), perfuração gastrintestinal (4,2%) e hipertensão (1,4%; formas graves: 1,4%).

Neste mesmo estudo, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de neutropenia de formas graves, porém uma

menor incidência de toxicidade gastrintestinal em relação aos outros dois regimes. Ocorreram poucos casos de neutropenia

febril observados nos braços (de 0 – 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX

e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente).

Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de parestesia, disestesia, de formas graves de 11% com o tratamento

utilizando oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5-FU, quanto para os pacientes

que receberam capecitabina

De acordo com os resultados do estudo NO16966, os efeitos colaterais ocorridos com o tratamento em combinação com o

bevacizumabe foram: neutropenia (37%) e trombocitopenia (13%).

O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de neuropatia periférica observadas com o uso de tratamento com

oxaliplatina combinada ao bevacizumabe.

Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula correspondente do produto.

3- Terapia combinada de oxaliplatina, epirrubicina e 5-FU (EOF) ou oxaliplatina, epirrubicina e capecitabina

(EOX) – reações adversas todos os graus e Graus 3/4:

11 de 13

Neutropenia (EOF: 68,4%, G3/4: 29,9%; EOX: 62,9%, G3/4: 27,6%)

Anemia (EOF: 65,8%; EOX: 64,2%)

Trombocitopenia (EOF: 13,4%; EOX: 21,1%)

Neutropenia febril (EOF: 11,5%)

Anemia (EOF G3/4: 6,5%; EOX G3/4: 8,6%)

Trombocitopenia (EOF G3/4: 4,3%; EOX G3/4: 5,2%)

Neutropenia febril (EOF G3/4: 8,5%; EOX: 9,8%, G3/4: 7,8%)

Neuropatia periférica (EOF: 79,6%; EOX: 83,7%)

Neuropatia periférica (EOF G3/4: 8,4%; EOX G3/4: 4,4%)

Tromboembolismo sanguínea (EOF: 7,7%; EOX: 7,5%)

- Distúrbios gastrintestinais

Náusea e vômitos (EOF: 83,1%, G3/4: 13,8%; EOX: 78,9%, G3/4: 11,4%)

Diarreia (EOF: 62,7%, G3/4: 10,7%; EOX: 61,7%, G3/4: 11,9%)

Estomatite (EOF: 44,4%; EOX: 38,1%)

Estomatite (EOF G3/4: 4,4%; EOX G3/4: 2,2%)

- Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo

Alopecia (EOF: 75,4%, G2: 27,7%; EOX: 74,2%, G2: 28,8%)

Eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome mão-pé) (EOF: 28,9%; EOX: 39,3%)

Eritrodisestesia palmo-plantar (EOF G3/4: 2,7%; EOX G3/4: 3,1%).

Letargia (sonolência aumentada) (EOF: 90,2%, G3/4: 12,9%; EOX: 96,1%, G3/4: 24,9%).

Para informações mais detalhadas sobre a segurança de epirrubicina, 5-FU e capecitabina, consulte as bulas dos produtos.

4- Terapia combinada de oxaliplatina com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil (FOLFIRINOX) reações

adversas Graus 3 e 4:

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue ) (45,7%)

Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) (9,1%)

Anemia (7,8%)

Neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre) (5,4%)

Tromboembolismo (obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea ) (6,6%)

12 de 13

Fadiga (cansaço) (23,6%)

Vômitos (14,5%)

Diarreia (12,7%)

Neuropatia sensorial (doença que afeta um ou vários nervos) (9%)

- Distúrbios hepatobiliares (do fígado e da bile)

Aumento da alanina aminotransferase (uma enzima presente nas células do fígado) elevadas (7,3%)

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas

tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer

eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

MEDICAMENTO?

Não se conhece antídoto específico para ELOXATIN. Pode ser esperado um aumento da intensidade dos efeitos colaterais,

em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e deve ser administrado tratamento

para alívio dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem

ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

MS 1.1300.1031

Farm. Resp: Silvia Regina Brollo

CRF-SP n° 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP

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Indústria Brasileira

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst

65926 Frankfurt am Main – Alemanha

Importado por:

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

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® Marca Registrada

13 de 13

IB160315

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/04/2015.

Anexo B

Histórico de Alteração para a Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No.

Assunto Data do

Assunto Data da

aprovação

Itens de bula Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

6/5/2013 0351176/13-6 MEDICAME

NTO NOVO -

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

– RDC 60/12

NTO NOVO

- Inclusão

Texto de

Bula – RDC

60/12

6/5/2013 8. QUAIS OS

MALES QUE

ESTE

MEDICAMENT

O PODE ME

CAUSAR?/

9. REAÇÕES

ADVERSAS

VP/VPS 5,0 MG/ML SOL

INJ CT FA VD

INC X 10 ML

5,0 MG/ML SOL

INC X 20 ML

10/12/2013 1040659/13-0 MEDICAME

Notificação de

Alteração de

– RDC

- Notificação

de Alteração

de Texto de

10/12/2013 DIZERES

LEGAIS

25/6/2014 0497674/14-6 MEDICAME

25/6/2014 DIZERES

4/08/2014 0627878/14-7 MEDICAME

4/08/2014 3. QUANDO

NÃO DEVO

USAR ESTE

O?

4. O QUE DEVO

SABER ANTES

DE USAR ESTE

O?/

5.ADVERTÊNCI

AS E

PRECAUÇÕES

8. QUAIS OS

9.REAÇÕES

18/11/2014 1040176/14-8 MEDICAME

-NTO NOVO

18/11/2014 1. PARA QUÊ

O É

INDICADO?/ 1.

INDICAÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDIAMENTO-

SAS

01/12/2014 1074082/14-1 MEDICAME

29/05/2013 0430075/13-1 MEDICAME

- Inclusão de

Indicação

Terapêutica

Nova no País

24/11/2014 1. PARA QUÊ

O É INDICADO/