Bula do Enantato de Noretisterona + Valerato de Estradiol para o Profissional

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enantato de norestisterona + valerato de estradiol

Bula para profissional da saúde

Solução injetável

50 + 5 mg/mL

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Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução injetável com 50 mg/mL de norestisterona + 5mg/mL de valerato de estradiol. Embalagem contendo 1

seringa pré-carregada com 1 mL + agulha descartável.

USO INTRAMUSCULAR

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de enantato de norestisterona + valerato de estradiol contém:

enantato de norestisterona................................................50 mg

valerato de estradiol........................................................5,0 mg

excipientes*............................................................. q.s.p. 1 mL

*Excipientes: óleo de rícino, benzoato de benzila.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol é indicado para contracepção hormonal.

Quando usado corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode

aumentar quando os intervalos entre as injeções são prolongados.

 Propriedades Farmacodinâmicas

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol previne a gravidez primeiramente inibindo a ovulação e

alterando o muco cervical.

O efeito produzido no endométrio é similar ao observado com o uso de contraceptivos orais combinados

(COCs). Um padrão de sangramento semelhante à menstruação normal é obtido com o uso de enantato de

norestisterona + valerato de estradiol.

Um grande estudo de coorte prospectivo, de três braços demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV

(Tromboembolismo Venoso) varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose

de estrogênio (< 0,05 mg etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV

é de aproximadamente 4,4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está

entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

A eficácia contraceptiva das injeções mensais de enantato de norestisterona + valerato de estradiol compara-se

favoravelmente à eficácia de métodos que utilizam progestágenos isolados e à eficácia dos contraceptivos orais.

Como o enantato de norestisterona + valerato de estradiol contém um estrogênio e um progestágeno, as

precauções relacionadas ao seu uso são similares àquelas dos COCs. O componente estrogênico presente em

enantato de norestisterona + valerato de estradiol é mestrogênio natural e seus níveis sanguíneos alcançam os

picos da fase pré-ovulatória do ciclo menstrual normal. O componente progestagênico, o enantato de

noretisterona, exerce efeitos progestagênico típicos em mulheres, tais como efeitos antigonadotrópicos,

transformação secretória do endométrio e espessamento do muco cervical.

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol apresenta efeitos favoráveis no metabolismo lipídico.

Os contraceptivos injetáveis combinados como o enantato de norestisterona + valerato de estradiol

demonstraram ter efeito mínimo na função hepática em usuárias saudáveis e não apresentam efeito de primeira

passagem hepática.

Entretanto, uma vez que os hormônios esteróides contidos em contraceptivos injetáveis combinados são

metabolizados no fígado, eles poderiam, teoricamente, provocar efeitos adversos em mulheres cuja função

hepática já estivesse comprometida.

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 Propriedades Farmacocinéticas

Os componentes farmacologicamente ativos, noretisterona e estradiol, encontram-se totalmente biodisponíveis

após injeção intramuscular de enantato de noretisterona e valerato de estradiol. Após injeção intramuscular de 50

mg de enantato de noretisterona em combinação com 5 mg de valerato de estradiol, a concentração plasmática

máxima de estradiol (média entre 852 e 1570 pmol/L) é atingida em aproximadamente 2 dias e a concentração

plasmática máxima de noretisterona de 4,7 a 10,1 nmol/L em aproximadamente 4,1 a 4,8 dias após a injeção

intramuscular. Uma vez que a meia-vida terminal de estradiol é consideravelmente mais curta que a de

noretisterona (a qual, por sua vez, é decorrente das diferentes taxas de liberação dos ésteres a partir do depósito),

a segunda parte do período após a administração é dominada pelo componente progestagênico.

Ambos os componentes são completamente metabolizados. Uma pequena parte da noretisterona é transformada,

in vivo, em etinilestradiol. A partir da administração de 1 mg de noretisterona ou de acetato de noretisterona por

via oral, o etinilestradiol formado em humanos é equivalente a uma dose oral de cerca de 4 mcg ou 6 mcg,

respectivamente.

Considerando que a estrogenicidade da noretisterona já é conhecida e vivenciada na prática clínica, a descoberta

de suas características metabólicas não altera as recomendações de uso preexistentes.

A biotransformação do estradiol segue a mesma via do hormônio endógeno.

Os metabólitos da noretisterona são excretados com a urina e fezes em proporções semelhantes. A excreção dos

metabólitos do estradiol ocorre predominantemente por via renal.

Cerca de 85% da dose de ambas as substâncias são excretadas dentro do intervalo de 28 dias após a injeção.

A administração repetida de enantato de norestisterona + valerato de estradiol em intervalos de 28 dias provoca

um leve acúmulo de enantato de noretisterona, alcançando-se um estado de equilíbrio logo após a terceira

administração.

Com relação à farmacocinética e biotransformação dos fármacos, não se espera uma interação entre o enantato

de noretisterona e o valerato de estradiol, já que é pouco provável que ocorra uma sobrecarga do metabolismo,

devido às taxas de liberação lentas a partir do depósito intramuscular e às consequentes baixas concentrações

séricas dos princípios ativos.

 Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos que indicassem risco inesperado a humanos durante estudos de tolerância

sistêmica após administração de doses repetidas.

Estudos de longa duração em animais não indicaram potencial tumorigênico no caso de uso terapêutico de

enantato de norestisterona + valerato de estradiol em humanos.

O teste de Ames foi realizado com estradiol, noretisterona, enantato de noretisterona e acetato de noretisterona; a

noretisterona também foi investigada no teste UDS. Estes estudos não indicaram potencial mutagênico ou

genotóxico dos componentes.

Estudos sobre a embriotoxicidade e teratogenicidade do valerato de estradiol não indicaram risco de reações

adversas em humanos após o uso inadvertido durante a gravidez.

Em geral, não foi observada atividade teratogênica após a administração de enantato de noretisterona em ratos,

coelhos e macacos; por outro lado, a administração de doses elevadas de enantato de noretisterona ou acetato de

noretisterona durante o período de desenvolvimento dos órgãos genitais externos do feto provocou sinais de

virilização em fetos do sexo feminino (em ratas e macacas).

A avaliação da tolerância local da base oleosa de enantato de norestisterona + valerato de estradiol (óleo de

rícino e benzoato de benzila) em coelhos indicou um leve potencial de irritação.

Como o enantato de norestisterona + valerato de estradiol contém uma combinação de estrogênio e

progestágeno, as precauções relacionadas ao seu uso são similares às de contraceptivos orais combinados

(COCs).

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol não deve ser usado em presença de qualquer uma das

condições listadas abaixo:

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, como por exemplo:

trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de um acidente vascular

cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo: episódio isquêmico

transitório, angina pectoris);

- um alto risco para trombose venosa ou arterial (veja item “Advertências e Precauções”);

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

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- diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais

ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- diagnóstico ou suspeita de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes de enantato de

norestisterona + valerato de estradiol

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de

enantato de norestisterona + valerato de estradiol, a sua utilização deve ser descontinuada.

Não há estudos epidemiológicos com contraceptivos injetáveis combinados (CICs) que avaliem fatores de

risco. De modo geral, a experiência com o uso de contraceptivos orais combinados (COCs), relativa às

precauções e advertências, deve ser considerada como base para a utilização de CICs.

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os

benefícios da utilização dos contraceptivos combinados devem ser avaliados frente aos possíveis riscos

para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização.

Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas

condições ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nesses casos, a

continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

 Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de

distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose

venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso é mais elevado durante o primeiro ano de uso do

contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC

ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de quatro semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou

de outro COC. Dados de um grande estudo de coorte prospectivo, de três braços, sugerem que este risco

aumentado está presente principalmente durante os três primeiros meses. O risco geral de TEV em

usuárias de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a

três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o

risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos). O

tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e

pode ocorrer durante o uso de qualquer contraceptivo hormonal combinado.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos

como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em

usuárias de COCs. Não há consenso sobre a associação da ocorrência destes eventos e o uso de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou

ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em

pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de dispneia ou taquipneia,

tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise, angina aguda que pode aumentar com a respiração

profunda, ansiedade, tontura grave ou vertigem, taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas

(por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos

mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto

do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade

ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo,

confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou

ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação,

cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou

sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma

extremidade, abdome agudo.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto

ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas,

mandíbula, pescoço, braços, estômago; saciedade, indigestão ou sensação de asfixia, sudorese, náuseas,

vômitos ou tontura, fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia, taquicardia ou arritmia cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

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O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que

possuem uma combinação de fatores de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior

que um simples risco cumulativo de fatores. Um CIC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação

risco-benefício negativa (veja item “Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral,

aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 Kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um (a) irmão (ã) ou

em um dos progenitores em idade relativamente jovem) - se há suspeita ou conhecimento de predisposição

hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer CIC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros

inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do contraceptivo injetável

combinado (CIC) - em casos de cirurgia programada a última injeção deve ter sido aplicada pelo menos

com oito semanas de antecedência - e não reiniciá-lo até, pelo menos, duas semanas após o total

restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior,

especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do

tromboembolismo venoso em usuárias de contraceptivos orais combinados.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério. (para informações sobre

gravidez e lactação veja item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também foram associadas aos eventos adversos circulatórios em usuárias de

contraceptivos orais combinados incluem: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome

hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa). Não

existem dados disponíveis sobre o uso de CICs em usuárias que apresentam anemia falciforme, entretanto,

usuárias que apresentam anemia falciforme homozigota podem ter um risco aumentado de trombose.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaquecas durante o uso de CICs pode ser motivo para

a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento

vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa

ou arterial incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia, deficiência de

antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina,

anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco/benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma

condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais

elevado do que aquele associado ao uso de contraceptivos hormonais.

 Tumores

Há pouca evidência empírica a respeito dos efeitos de contraceptivos injetáveis combinados (CICs) e o

risco de neoplasia. De modo geral, pode-se tomar como base a experiência observada com o uso de COCs.

- Câncer cervical

Em um estudo epidemiológico em mulheres da América Latina, não foi observada qualquer associação

entre o uso de contraceptivos injetáveis mensais (contendo diidroxiprogesterona e um éster de estradiol) e

o risco de câncer cervical. Não foi observado um aumento no risco de desenvolvimento de lesões cervicais

de células escamosas intraepiteliais em usuárias de contraceptivos injetáveis nos EUA.

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (papilomavírus

humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode

contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta

ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e

do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

- Câncer de mama / Câncer de ovário

O efeito do estrogênio e do progestágeno contidos no enantato de norestisterona + valerato de estradiol

sobre o risco de desenvolvimento de câncer de mama e de câncer de ovário não foi avaliado.

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Para mulheres que utilizam COCs, a avaliação do risco de câncer de mama está baseada em uma meta-

análise de 54 estudos epidemiológicos, que relatou haver um pequeno aumento no risco relativo (RR =

1,24) para o diagnóstico de câncer de mama. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos

subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade

inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes

de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem

evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico

precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de

ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de primeira vez de COCs tendem a ser

clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

- Tumores hepáticos

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias

de COCs. Em casos isolados, esses tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a

vida da paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial em

usuárias de enantato de norestisterona + valerato de estradiol que apresentarem dor intensa em abdome

superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

 Outras condições

Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os

casos de relevância clínica são raros. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de

hipertensão clinicamente significativa, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a

hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol

pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto

durante o uso de contraceptivo oral, e podem ocorrer em usuárias de CICs, no entanto, a evidência de

uma associação é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos

biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes

gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas

de angioedema.

Como os hormônios esteroidais contidos nos contraceptivos injetáveis combinados (CICs) são

metabolizados no fígado, eles poderiam, teoricamente, ocasionar efeitos adversos em mulheres cuja função

hepática esteja comprometida. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a

descontinuação do uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol ®, até que os marcadores da

função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido

pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteróides sexuais, requer a

descontinuação do uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol.

Embora os CICs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à

glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias

diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando

CICs.

As seguintes condições foram associadas com o uso de COCs e podem estar presentes em usuárias de

CICs: doença de Crohn e colite ulcerativa, cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma

gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar a exposição ao sol ou à

radiação ultravioleta enquanto estiverem usando contraceptivo hormonal.

Como ocorre com todas as soluções oleosas, o enantato de norestisterona + valerato de estradiol deve ser

injetado de forma muito lenta e exclusivamente por via intramuscular. Microembolismo pulmonar por

soluções oleosas pode levar a sinais e sintomas como tosse, dispneia e dor no peito. Podem existir outros

sinais e sintomas que incluem reações vasovagais como mal-estar, hiperidrose, tontura, parestesia ou

síncope. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após a injeção e são reversíveis. O

tratamento é, geralmente, de suporte como, por exemplo, pela administração de oxigênio.

 Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol, é necessário obter

história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em

“Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos

periodicamente. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (por

exemplo, episódio isquêmico transitório) ou fatores de risco (por exemplo, história familiar de trombose

arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização de CICs. A frequência e a

natureza dessas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e ser adaptadas a cada

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usuária, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos

pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os CICs não protegem contra infecções causadas pelo HIV

(AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

 Redução da eficácia

A eficácia de enantato de norestisterona + valerato de estradiol pode ficar reduzida no caso de, por

exemplo, prolongamento do intervalo recomendado entre as injeções (veja o item “Posologia e Modo de

Usar”) ou por uso concomitante de outros medicamentos (veja o item “Interações Medicamentosas”).

 Redução do controle do ciclo

Como ocorre com todos os contraceptivos hormonais, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou

sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de

qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de

três ciclos.

Com o enantato de norestisterona + valerato de estradiol, foi observado baixa frequência de sangramento

irregular (<8%) e amenorreia (<3%) e baixa taxa de descontinuação devido a sangramento irregular

(5,1%). Após a primeira injeção de enantato de norestisterona + valerato de estradiol, observa-se uma

redução na duração do ciclo (11 – 15 dias).

Uma ou duas semanas após a primeira injeção, ocorrerá sangramento semelhante ao menstrual. Isto é

normal e, com a continuação do uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol, o sangramento

ocorrerá geralmente em intervalos de 30 dias. Normalmente, o dia da injeção mensal estará dentro do

intervalo livre de sangramento.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser

consideradas causas não-hormonais e, nesses casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados

para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento dentro de 30 dias após a injeção. Nestes

casos, a possibilidade de gravidez deve ser excluída, utilizando-se testes adequados. Entretanto, se o

enantato de norestisterona + valerato de estradiol foi aplicado de acordo com as instruções descritas no

item “Posologia e Modo de Usar”, é pouco provável que a usuária esteja grávida.

 Retorno da fertilidade

Nenhum efeito inibitório prolongado do eixo pituitária-ovário foi observado em mulheres que usaram o

enantato de norestisterona + valerato de estradiol por 2 a 3 anos. Após a interrupção do uso de enantato

de norestisterona + valerato de estradiol, 19% das mulheres ovularam no primeiro ciclo e 67% no

segundo ciclo após o tratamento.

 Gravidez e lactação

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária

engravide durante o uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol, as aplicações posteriores

devem ser descontinuadas. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco

aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que utilizaram contraceptivos

hormonais antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes do uso

inadvertido de contraceptivos hormonais no início da gestação.

“Categoria X: (em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais,

havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a

paciente) - Este medicamento não deve ser utilizado para mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas

durante o tratamento.”

Os contraceptivos hormonais podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar

a composição do leite materno.

Não existem dados suficientes sobre os efeitos dos CICs na quantidade e qualidade do leite materno ou na

duração da lactação. Para o enantato de norestisterona + valerato de estradiol, não há evidência de

influência sobre a prolactina ou sobre a produção do leite. Entretanto, o uso de CICs não é recomendado,

geralmente, até seis meses após o parto ou até que a lactante tenha suspendido completamente a

amamentação do seu filho. Pequenas quantidades dos esteróides contraceptivos e/ou de seus metabólitos

podem ser excretadas com o leite.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não

- Efeitos de outros medicamentos sobre o enantato de norestisterona + valerato de estradiol

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As interações medicamentosas podem ocorrer com indutores das enzimas microssomais, o que pode

resultar em depuração aumentada dos hormônios sexuais, podendo levar a sangramento de escape e/ou

diminuição da eficácia do contraceptivo. Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias

devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro

método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias

posteriores à sua descontinuação.

Para contraceptivos orais combinados as seguintes interações foram relatadas na literatura e também

podem ser relevantes para CICs.

- Substâncias que aumentam a depuração dos CICs (diminuindo o efeito dos CICs por indução

enzimática), por exemplo:

fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente, com

oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

- Substâncias com efeito variável na depuração dos CICs, por exemplo:

Quando coadministrado com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não

nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de

estrogênios e progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

- Efeitos dos CICs sobre outros medicamentos

Os contraceptivos hormonais podem interferir no metabolismo de outros fármacos.

Consequentemente, as concentrações plasmáticas e teciduais destes fármacos podem ser afetadas (por

exemplo, ciclosporina).

Devem-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente

a fim de identificar interações em potencial.

 Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteróides contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo

parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas

(transportadoras), por exemplo, globulina de ligação à corticosteróides e frações lipídicas/lipoprotéicas;

parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações

geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: culas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 Método de administração

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol deve ser sempre administrado por via intramuscular

profunda (de preferência na região glútea e, como alternativa, no braço).

 Regime de dose

- Como usar o enantato de norestisterona + valerato de estradiol

As injeções devem ser administradas de forma extremamente lenta (veja os itens “Advertências e Precauções” e

“Reações Adversas”). A solução oleosa deve ser injetada imediatamente após a preparação da seringa. É

recomendável ocluir o local onde se aplicou a injeção para evitar qualquer refluxo da solução.

 Início do uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol

- Quando nenhum outro método contraceptivo hormonal está sendo usado

A primeira injeção deve ser administrada no primeiro dia do ciclo menstrual (primeiro dia de sangramento).

- Mudando de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado/COC), anel vaginal

ou adesivo transdérmico para o enantato de norestisterona + valerato de estradiol.

De preferência, a mulher deve iniciar o uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol imediatamente

após a ingestão de comprimidos ativos (contendo hormônio) do COC por pelo menos sete dias ou após a

ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio) da cartela em uso. Se estiver mudando de anel

norestisterona+estradiol_sol inj_V1_VPS VERSÃO 01 da RDC 47 - Esta versão não altera nenhuma anterior

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vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo

do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando da minipílula, implante ou injeção (apenas progestágeno) ou SIU (Sistema Intra-Uterino) com

progestágeno para o enantato de norestisterona + valerato de estradiol

A troca do método contraceptivo pode ser feita em qualquer dia no caso da minipílula (ou no dia da retirada do

implante ou SIU ou da aplicação do contraceptivo injetável usado anteriormente), mas, em todos estes casos

deve ser recomendado o uso adicional de um método contraceptivo de barreira durante os primeiros sete dias

após a injeção.

 Abortamento de primeiro trimestre

Neste caso, pode-se iniciar o uso a qualquer momento dentro da primeira semana após o abortamento, sem

necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais.

 Após parto ou abortamento de segundo trimestre

Para amamentação, veja o item “Gravidez e lactação”.

A injeção de enantato de norestisterona + valerato de estradiol deve ser administrado no período entre o 21° e o

28° dia após o procedimento ou na primeira menstruação do pós-parto. Quando o uso for iniciado mais tarde,

deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira durante os primeiros sete dias após a injeção de

enantato de norestisterona + valerato de estradiol. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, a possibilidade

de gravidez deve ser excluída antes do início do uso de enantato de norestisterona + valerato de estradiol ou

deve-se aguardar a primeira menstruação.

 Manutenção das injeções posteriores

A segunda injeção, assim como as injeções posteriores devem ser administradas, independentemente do padrão

do ciclo, em intervalos de 30 ± 3 dias, isto é, no mínimo 27 e no máximo 33 dias.

Transcorrendo intervalo de injeção superior a 33 dias, não se pode contar, a partir desta data, com o grau

necessário de segurança contraceptiva, e a usuária deverá utilizar um método contraceptivo adicional.

Se dentro dos 30 dias posteriores à administração de enantato de norestisterona + valerato de estradiol não

ocorrer sangramento por privação hormonal, deve-se descartar a possibilidade de gravidez por meio de teste

adequado.

 Instrução para preparo da seringa

Seringa com êmbolo já acoplado

- Segure firmemente o protetor da agulha com uma mão; com a outra, segure o cilindro de plástico localizado no

encaixe da agulha e gire, a fim de quebrar o lacre de proteção (Figura 1);

- Remova o cilindro de plástico, expondo o encaixe da agulha (Figura 2);

- Com a seringa em posição vertical (êmbolo para baixo), retire o protetor de borracha;

- Encaixe a agulha na seringa (Figura 3);

- Retire o protetor da agulha e expulse o ar.

A esterilidade do produto só é garantida se a embalagem não tiver sofrido prévia abertura.

 Incompatibilidades: não diluir com água.

 Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol é indicado apenas para uso após a menarca.

- Pacientes idosas

Não aplicável. O enantato de norestisterona + valerato de estradiol não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática

O enantato de norestisterona + valerato de estradiol é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Veja item Contraindicações”.

- Pacientes com insuficiência renal

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O enantato de norestisterona + valerato de estradiol não foi estudado especificamente em pacientes com

insuficiência renal. Dados disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.

Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de contraceptivos hormonais, sem que a

exata relação de causalidade tenha sido estabelecida:

Classificação por

sistema corpóreo

Comum

(≥1/100)

Incomum

(≥1/1.00 a <1/100)

Raro

(< 1/1.000)

Distúrbios no sistema

imunológico

reações de

hipersensibilidade

Distúrbios metabólicos

e nutricionais

Retenção de

líquido

Distúrbios

psiquiátricos

estados depressivos,

alterações de humor

diminuição da

libido

aumento da libido

nervoso

cefaleia enxaqueca

Distúrbios nos olhos intolerância a lentes

de contato

gastrintestinais

náuseas, dor

abdominal

vômitos, diarreia

Distúrbios cutâneos e

nos tecidos subcutâneos

erupção cutânea,

urticária

eritema nodoso,

eritema multiforme

reprodutivo e nas

mamas

dor e

nas mamas

aumento do

tamanho das

secreção vaginal,

secreção das mamas

Distúrbios gerais e

condições no local da

administração

reações no local da

injeção

Investigações aumento de peso

corporal

diminuição de peso

Foi utilizado o termo MedDRA (versão12.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação.

Seus sinônimos e condições relacionadas não listadas também devem ser considerados.

As seguintes reações adversas graves, que estão descritas no item “Advertências e Precauções” foram

reportadas em mulheres que utilizam contraceptivos hormonais combinados:

- distúrbios tromboembólicos venosos;

- distúrbios tromboembólicos arteriais;

- acidentes vasculares cerebrais;

- hipertensão;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

- tumores hepáticos (benignos e malignos);

- distúrbios das funções hepáticas;

- cloasma;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas

de angioedema;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia

e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico,

síndrome hemolítico-urêmica, coreia de Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda

de audição, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer cervical;

- injeções de soluções oleosas como o enantato de norestisterona + valerato de estradiol foram associados

com reações sistêmicas: tosse, dispneia, dor no peito. Podem existir outros sinais e sintomas incluindo

reações vasovagais como mal-estar, hiperidrose, tontura, parestesia ou síncope.

A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o câncer

de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco pequeno em relação ao risco geral de

câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida. Para mais informações veja os itens

“Contraindicações” e “Advertências e Precauções”.

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Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.