Bula do Entocort para o Profissional

ENTOCORT®

Cápsulas

budesonida

AstraZeneca do Brasil Ltda.

Cápsulas gelatinosas duras com microgrânulos

3 mg

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ENTOCORT

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Cápsulas gelatinosas duras com microgrânulos de 3 mg em embalagem com 45 cápsulas.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula gelatinosa dura com microgrânulos contém 3 mg de budesonida.

Excipientes: esferas de açúcar (320 mg), polimetacrílicocopoliacrilato de etila - acrilato de etila, talco,

etilcelulose, trietilcitrato, polissorbato 80, citrato de acetiltributila, simeticona, óxido férrico* e dióxido

de titânio*.

*Corantes da cápsula.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

ENTOCORT Cápsulas é indicado para o tratamento da Doença de Crohn, afetando o íleo e/ou o cólon

ascendente.

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A segurança e eficácia de ENTOCORT Cápsulas foi avaliada em 5 estudos randomizados e duplo-

cegos, envolvendo 994 pacientes com doença de Crohn de leve a moderada afetando o íleo e/ou cólon

ascendente. Os pacientes do estudo tinham entre 17 e 85 anos (média de 35 anos), 40% homens e 97%

brancos. Dos 651 pacientes tratados com ENTOCORT Cápsulas, 17 (2,6%) tinham 65 anos ou mais,

sendo que nenhum tinha mais de 74 anos. O Índice de Atividade para Doença de Crohn (IADC) foi a

principal avaliação clínica utilizada para determinar a eficácia nestes 5 estudos clínicos. O IADC trata-se

de um índice validado, que considera sintomas subjetivos apresentados pelo paciente (frequência de

evacuações líquidas ou pastosas, intensidade da dor abdominal e sensação de bem-estar) e avaliações

objetivas (número de sintomas extra-intestinais, uso de medicamentos anti-diarreia, presença de massa

abdominal, peso corporal e hematócrito). A melhora clínica, definida como IADC menor ou igual a 150

após 8 semanas de tratamento, foi a variável primária de eficácia dos 5 estudos clínicos de ENTOCORT

Cápsulas. Avaliações de segurança incluíram monitoramento das reações adversas durante os estudos.

Uma lista para verificar potenciais sintomas de hipercorticismo foi utilizada.

Um estudo (Estudo 1) comparou a segurança e eficácia de ENTOCORT Cápsulas, 9 mg por dia,

durante a manhã, versus comparador (o Pentasa). Na linha de base, o IADC médio foi de 272. O uso de

ENTOCORT Cápsulas 9 mg por dia resultou em um aumento significativo da taxa de melhora clínica

na Semana 8 em relação ao comparador (Tabela 1).

Tabela 1. Taxa de melhora clínica (IADC menor ou igual a 150) após 8 semanas de

tratamento

Estudo Clínico

Entocort Cápsulas

Comparador* Placebo prednisolona

9 mg / dia 4,5 mg / dia

1 62/91 (69%) 37/83 (45%)

2 31/61 (51%) 13/64 (20%)

3 38/79 (48%) 41/78 (53%) 13/40 (33%)

4 35/58 (60%) 25/60 (42%) 35/58 (60%)

5 45/86 (52%) 56/85 (65%)

* Pentasa

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Dois estudos controlados com placebo (Estudos 2 e 3) foram conduzidos. O Estudo 2 incluiu 258 pacientes e testou

o efeito de doses crescentes de ENTOCORT Cápsulas (1,5 mg duas vezes ao dia, 4,5 mg duas vezes ao dia e

7,5 mg duas vezes ao dia) versus placebo. Na linha de base, o IADC médio foi de 290. Os dados de 3 mg por dia

(não mostrados) não puderam ser diferenciados em relação ao placebo. O braço de 9 mg por dia foi estatisticamente

diferente do placebo (Tabela 1), enquanto que nenhum benefício adicional foi observado quando a dose diária de

ENTOCORT Cápsulas foi aumentada para 15 mg por dia (dados não mostrados). No Estudo 3, o IADC médio

na linha de base foi de 263. As doses de 9 mg por dia e 4,5 mg duas vezes ao dia ENTOCORT Cápsulas foram

estatisticamente diferentes do placebo (Tabela 1).

Dois estudos clínicos (Estudo 4 e 5) compararam ENTOCORT Cápsulas com prednisolona oral (dose

inicial de 40 mg por dia). Nas linhas de base, o IADC médio foi de 277. No Estudo 4, taxas de melhora

clínica semelhantes (60%) foram observadas no grupo tratado com ENTOCORT Cápsulas 9 mg ao dia

e no grupo tratado com prednisolona. No Estudo 5, um número 13% menor de pacientes tratados com

ENTOCORT Cápsulas apresentaram melhora clínica quando comparado com os tratados com

prednisolona (sem diferença estatística) (Tabela 1).

Na Semana 8 a proporção de pacientes com concentrações plasmáticas normais de cortisol (maior que

150 nmol/L) foi significantemente maior no grupo de ENTOCORT Cápsulas em ambos os estudos (60

a 66%) do que no grupo tratado com prednisolona (26 a 28%).

A eficácia e segurança de ENTOCORT Cápsulas na manutenção da remissão clínica foi avaliada em

quatro estudos duplo-cegos, controlados com placebo, durante 12 meses nos quais 380 pacientes foram

randomizados e tratados uma vez ao dia com 3 mg ou 6 mg de ENTOCORT Cápsulas ou placebo. Os

pacientes tinham idade entre 18 e 73 anos (média 37 anos). Sessenta por cento eram mulheres e 99%

caucasianos. O IADC médio de entrada foi de 96. Entre os quatro estudos clínicos, aproximadamente

75% dos pacientes tinham exclusivamente doença ileal. A colonoscopia não foi realizada após o

tratamento. O uso de ENTOCORT Cápsulas 6 mg por dia prolongou o tempo de recidiva, definida

como aumento do IADC em pelo menos 60 unidades com uma pontuação total superior a 150 ou

descontinuação devido a deterioração da doença. O tempo médio para recidiva na população dos quatro

estudos foi de 154 dias para pacientes tratados com placebo e 268 dias para pacientes tratados com

ENTOCORT Cápsulas 6 mg ao dia. O uso de ENTOCORT Cápsulas 6 mg ao dia reduziu a proporção

de pacientes com perda de controle dos sintomas nos quatro estudos aos 3 meses (28% versus 45% do

placebo).

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Além disso, ENTOCORT Cápsulas foi comparado com prednisolona em 48 crianças com doença de

Crohn ativa. Destas, 22 foram tratadas com ENTOCORT Cápsulas.

A budesonida é um glicocorticosteroide com elevada ação anti-inflamatória local.

ENTOCORT Cápsulas para uso oral consiste de uma cápsula de gelatina repleta de grânulos gastro-

resistentes de liberação prolongada. Os grânulos são praticamente insolúveis no suco gástrico e têm

liberação prolongada com propriedades de ajustar a liberação da budesonida no íleo e cólon ascendente.

Propriedades Farmacodinâmicas

Efeito anti-inflamatório tópico

O exato mecanismo de ação dos glicocorticosteroides no tratamento da Doença de Crohn não está

completamente elucidado. As ações anti-inflamatórias, como a inibição da liberação do mediador

inflamatório e das respostas imunes mediadas pela citocina, são, provavelmente, importantes.

Dados de estudos de farmacologia clínica e estudos clínicos controlados indicam que ENTOCORT

Cápsulas atua topicamente. Este fato é suportado por uma eficácia similar, mas um impacto

significativamente menor sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e sobre os marcadores sistêmicos da

inflamação, comparada à prednisolona.

Função eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Nas doses recomendadas, ENTOCORT Cápsulas causa significativamente menos efeitos que a

prednisolona na dose diária de 20-40 mg no cortisol plasmático matinal, no cortisol plasmático de 24 h

(AUC 0-24 h) e urinário 0-24 h. Também os testes adrenocorticotróficos (ACTH) demonstraram que

ENTOCORT Cápsulas comparado com prednisolona tem significativamente menor impacto sobre a

função adrenal.

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Densidade mineral óssea e crescimento

Em um estudo investigando a densidade mineral óssea durante o tratamento com ENTOCORT

Cápsulas ou prednisolona por até dois anos, o tratamento com ENTOCORT Cápsulas resultou na

perda óssea significativamente menor do que o tratamento prednisolona em pacientes sem tratamento

prévio de esteróides.

Não foram realizados estudos de longo prazo com ENTOCORT Cápsulas em crianças.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de budesonida micronizada, a absorção é rápida e parece ser completa. Após a

administração de ENTOCORT Cápsulas, uma fração importante do fármaco é absorvida no íleo e no

cólon ascendente. A disponibilidade média sistêmica após dose única varia cerca de 10-20%.

Distribuição

A budesonida tem um volume de distribuição de aproximadamente 3 L/kg. A ligação às proteínas

plasmáticas é, em média, de 85-90%. Após a administração oral de ENTOCORT Cápsulas 9 mg, a

concentração plasmática máxima média é aproximadamente 5-10 nmol/L, alcançada em 3-5 horas.

Biotransformação

A budesonida sofre um extenso grau de biotransformação de primeira passagem no fígado, originando

metabólitos de baixa ação glicocorticosteroide. A atividade glicocorticosteroide dos principais

metabólitos, 6-beta-hidroxibudesonida e 16-alfa-hidroxiprednisolona, é inferior a 1% da atividade da

budesonida. O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pelo CYP3A4, uma subfamília do

citocromo P450.

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Eliminação

A eliminação da budesonida administrada como ENTOCORT Cápsulas é limitada pela taxa de

absorção e a meia-vida plasmática é, em média, de 4 horas. Os metabólitos são excretados como tal ou

na forma conjugada, principalmente pela via renal. Não foi detectada budesonida inalterada na urina. A

budesonida tem alta depuração sistêmica (aproximadamente 1,2 L/min) e a meia-vida plasmática após

administração intravenosa é, em média, de 2-3 horas.

Linearidade

A cinética da budesonida é proporcional à dose em doses clinicamente relevantes.

Dados de segurança pré-clínica

Resultados de estudos de toxicidade aguda, subaguda e crônica mostraram que os efeitos sistêmicos da

budesonida, como ganho de peso diminuído e atrofia dos tecidos linfoides e do córtex adrenal, são

menos graves ou iguais aos observados com outros glicocorticosteroides.

A budesonida, avaliada em seis diferentes sistemas de teste, não mostrou efeito mutagênico ou

clastogênico.

Um aumento da incidência de gliomas cerebrais em ratos machos em um estudo de carcinogenicidade

não puderam ser verificados em um estudo de repetição, em que a incidência de gliomas não diferiu

entre os grupos com tratamento ativo (budesonida, prednisolona, triancinolona acetonida) e os grupos de

controle.

Alterações hepáticas (neoplasma hepatocelular primário), encontradas em ratos machos no estudo de

carcinogenicidade original, foram observadas novamente em um estudo repetido com budesonida bem

como com glicocorticosteróides de referência. Estes efeitos estão muito provavelmente relacionados a

um efeito receptor e, portanto, representam um efeito de classe.

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A experiência clínica disponível mostra que não existem indicações de que a budesonida ou outros

glicocorticosteróides induzam gliomas cerebrais ou neoplasma hepatocelular primário em seres

humanos.

A toxicidade de ENTOCORT Cápsulas, com foco no trato gastrointestinal, foi estudada em macacos

cynomolgus em doses de até 5 mg/kg (aproximadamente 25 vezes a dose diária recomendada em

humanos) após administração oral repetida por até 6 meses. Não foi observado nenhum efeito no trato

gastrointestinal, tanto no exame macroscópico, quanto no exame histopatológico.

ENTOCORT Cápsulas é contraindicado nas seguintes situações:

- Infecções locais ou sistêmicas de origem bacteriana, viral ou fúngica;

- Hipersensibilidade à budesonida ou aos outros componentes da fórmula.

Deve-se ter cuidado em pacientes com infecções (incluindo tuberculose), hipertensão arterial, diabetes

mellitus, osteoporose, úlcera péptica, glaucoma ou catarata, ou naqueles em que a família tenha história

de diabetes ou glaucoma ou com qualquer outra condição na qual os glicocorticosteroides possam ter

efeitos indesejados.

Quando pacientes são transferidos de tratamento com glicocorticosteroide sistêmico, para ENTOCORT

Cápsulas, pode haver supressão adrenocortical. Portanto, a monitorização da função adrenocortical pode

ser considerada nestes pacientes e a dose de esteroide sistêmico deve ser reduzida cuidadosamente.

Alguns pacientes sentem-se mal, de maneira inespecífica (ex.: dores musculares e nas articulações),

durante a fase de retirada do glicocorticosteroide sistêmico. Deve-se suspeitar de um efeito

glicocorticosteroide geral insuficiente se, em raros casos, ocorrerem sintomas como cansaço, cefaleia,

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náuseas e vômitos. Nesses casos, é necessário, algumas vezes, um aumento temporário da dose de

glicocorticosteroide sistêmico.

Os glicocorticosteroides podem reduzir a resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ao estresse. Em

situações em que o paciente sofrer uma cirurgia ou for exposto a alguma outra situação de estresse,

recomenda-se suplementação com um glicocorticosteroide sistêmico.

A substituição do tratamento com glicocorticosteroide sistêmico por ENTOCORT Cápsulas, algumas

vezes reativa alergias, por exemplo, rinite e eczema, que foram previamente controladas pelo fármaco

sistêmico.

Varicela e sarampo podem ter um desenvolvimento mais sério em pacientes que estão sob tratamento

oral com glicorticosteroides. Em pacientes que não tiveram estas doenças, deve-se tomar cuidados

especiais para evitar exposição. Caso isto ocorra, pode-se indicar terapia com imunoglobulina varicela

zoster ou um pool de imunoglobulina intravenosa. Se a varicela se desenvolver, pode-se considerar

tratamento com um medicamento antiviral.

Função hepática reduzida pode afetar a eliminação dos glicocorticosteroides. A farmacocinética após a

ingestão oral de budesonida foi afetada pela função hepática comprometida, como evidenciado pelo

aumento da disponibilidade sistêmica. No entanto, a farmacocinética da budesonida administrada por via

intravenosa é similar em pacientes cirróticos e em indivíduos sadios.

Estudos in vivo mostraram que a administração oral de cetoconazol (um inibidor conhecido da atividade

do CYP3A4 no fígado e na mucosa intestinal) causou um aumento de várias vezes na exposição

sistêmica à budesonida oral. Se for indicado tratamento com cetoconazol associado à budesonida, deve-

se considerar a redução da dose de budesonida, caso ocorramefeitos colaterais típicos dos

glicocorticosteroides sistêmicos. Após a ingestão extensa de suco de grapefruit (que inibe a atividade do

CYP3A4, principalmente na mucosa intestinal), a exposição sistêmica à budesonida oral aumentou cerca

de duas vezes. Assim como para outros fármacos metabolizados principalmente pelo CYP3A4, deve-se

evitar a ingestão regular de grapefruit ou de seu suco em conjunto com a administração de budesonida

(outros sucos como de laranja ou maçã não inibem o CYP3A4).

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Quando é usado cronicamente, em doses excessivas, podem aparecer efeitos sistêmicos de

glicocorticosteroides, tais como hipercorticismo e supressão adrenal.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: ENTOCORT Cápsulas não afeta a

habilidade de dirigir e operar máquinas.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Em animais prenhes, a administração de budesonida, assim como de outros glicocorticosteroides, está

associada a anormalidades no desenvolvimento fetal. A relevância deste fato para os seres humanos

ainda não foi estabelecida. Como ocorre com outros fármacos, a administração de ENTOCORT

Cápsulas durante a gravidez deve ser evitada, a menos que os benefícios para a mãe superem os riscos

para o feto.

A budesonida é excretada no leite materno. No entanto, com base nos dados da budesonida inalatória,

espera-se que a exposição ao lactente seja baixa quando ENTOCORT Cápsulas é administrado em

doses terapêuticas.

Atenção: este medicamento contém açúcar (320 mg/cápsula), portanto, deve ser usado com cautela

e a critério do médico em pacientes portadores de diabetes.

Não foram observadas interações de budesonida com medicamentos usados para o tratamento de

doenças inflamatórias intestinais.

Foram relatados níveis plasmáticos elevados e efeitos aumentados dos corticosteroides em mulheres

recebendo, concomitantemente, estrógenos ou contraceptivos orais. No entanto, um contraceptivo oral

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combinado de baixa dosagem que causou aumento superior ao dobro na concentração plasmática de

prednisolona oral, não teve efeito significante sobre a concentração plasmática de budesonida oral.

Nas doses recomendadas, o omeprazol não teve efeito sobre a farmacocinética da budesonida

administrada por via oral, enquanto que a cimetidina teve efeito discreto, mas clinicamente

insignificante.

O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pelo CYP3A4, uma subfamília do citocromo

P450. A inibição causada pela budesonida sobre o metabolismo de outros fármacos metabolizados via

CYP3A4 é improvável, uma vez que a budesonida tem baixa afinidade por esta enzima. Inibidores desta

enzima, por exemplo, o cetoconazol e suco de grapefruit, podem, portanto, aumentar a exposição

sistêmica à budesonida (ver Precauções e Advertências).

ENTOCORT Cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30°C), protegido da

umidade.

ENTOCORT Cápsulas tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

ENTOCORT Cápsulas é constituído de cápsula gelatinosa dura, com corpo opaco de coloração cinza

claro e tampa opaca de coloração rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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As cápsulas de ENTOCORT Cápsulas devem ser administradas por via oral, deglutidas inteiras com

água. A ingestão de alimentos concomitantemente à administração de ENTOCORT Cápsulas não causa

efeito significativo na absorção do medicamento. ENTOCORT Cápsulas pode ser administrado com ou

sem alimento.

Para adultos com dificuldade para deglutir, as cápsulas podem ser abertas e o conteúdo deglutido após

misturá-lo com uma colher de sopa de molho de maçã.

Este medicamento não deve ser mastigado ou esmagado.

Adultos: a dose diária recomendada na doença leve a moderada é de 9 mg, administrada uma vez ao dia,

pela manhã ou 4,5 mg duas vezes ao dia (manhã e noite), por até 8 semanas. Subsequentemente, para

prolongar a remissão, recomenda-se uma dose de 6 mg, administrada uma vez ao dia, pela manhã. Em

geral, o efeito completo é obtido dentro de 2 a 4 semanas.

Para substituir a prednisolona em pacientes que desenvolveram dependência aos esteroides, a dose

recomendada é de 6 mg, administrada uma vez ao dia pela manhã. Quando o tratamento com

ENTOCORT Cápsulas é iniciado, a dose de prednisolona deve ser ajustada.

Para a prevenção de recorrência após cirurgia em pacientes com doença ativa, a dose recomendada é 6

mg, administrada uma vez ao dia pela manhã. Não foram observados benefícios de ENTOCORT

Cápsulas em pacientes pós-cirúrgicos com Doença de Crohn obstrutiva fibroestenótica.

Crianças: experiências com ENTOCORT Cápsulas em crianças são limitadas.

Idosos: experiências com ENTOCORT Cápsulas em idosos são limitadas. Recomenda-se a mesma

dosagem de adultos.

O tratamento com ENTOCORT Cápsulas deve ser diminuído gradualmente antes da suspensão do

tratamento.

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Em estudos clínicos, a maioria dos efeitos adversos foi de intensidade leve a moderada e sem

característica séria.

As reações adversas associadas ao uso de ENTOCORT Cápsulas estão descritas na tabela seguir:

Frequência Sistemas Reações adversas

Comum 1% a 10% Desordens endócrinas Características cushingóides

Desordens de metabolismo e nutrição Hipocalemia

Desordens psiquiátricas Distúrbios do comportamento assim

como nervosismo, insônia e alteração de

humor

Desordens ocular Visão embaçada

Desordens cardíacas Palpitações

Desordens gastrointestinal Dispepsia

Desordens de pele e tecidos subcutâneo Reações cutâneas (urticária, exantema)

Desordens de tecido músculo-esquelético e

conjuntivo

Câimbras musculares

Desordens do sistema reprodutivo e

mamário

Distúrbios menstruais

Incomum

0,1% a 1%

Desordens do sistema nervoso Tremor

Muito rara Desordens do sistema imune Reações anafiláticas

13

<0,01%

Velocidade de crescimento reduzida

Efeitos adversos típicos de glicocorticosteroides sistêmicos (características cushingoides e velocidade de

crescimento reduzida) podem ocorrer. Estes efeitos adversos dependem da dose, tempo de tratamento,

ingestão concomitante e prévia de glicorticosteroides e sensibilidade individual.

Estudos clínicos mostraram que a frequência de efeitos adversos associados aos glicocorticosteroides é

substancialmente reduzida (aproximadamente reduzida à metade) com ENTOCORT Cápsulas, quando

comparado com prednisolona em doses terapeuticamente equivalentes.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.