Bula do Epelin para o Profissional

Epelin®

Suspensão oral

20 mg/mL

EPESUO 04

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EPELIN®

fenitoína

I - IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

Nome comercial: Epelin®

Nome genérico: fenitoína

APRESENTAÇÕES

Epelin® suspensão oral (20 mg/mL) em frascos contendo 60 mL ou 120 mL e em frascos contendo 60 mL ou

120 mL + copo medida.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada 5 mL (1/2 copo-medida) de Epelin® suspensão oral contém 100 mg de fenitoína.

Excipientes: sacarose, benzoato de sódio, carmelose sódica, silicato de alumínio e magnésio coloidal, glicerol,

polissorbato 40, vanilina, aroma artificial de banana, óleo essencial de laranja, álcool etílico, ácido cítrico

hidratado, corante amarelo FDC nº 6 e água purificada.

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Epelin® (fenitoína) suspensão oral é indicado para o controle de crises do tipo tônico-clônicas generalizadas

(grande mal), de crises parciais complexas (psicomotoras e do lobo temporal) e na prevenção e tratamento de

crises epilépticas durante ou após uma neurocirurgia. Epelin® também é utilizado no tratamento de enxaqueca,

neuralgia trigemial e algumas psicoses. Também é utilizado no tratamento de arritmias cardíacas, intoxicação por

digitálicos e tratamento pós-infarto do miocárdio.

Cerca de 12% dos pacientes com história de trauma cerebral desenvolvem crises convulsivas e mais de 50% dos

traumas associados com projéteis penetrantes. O uso de Epelin® (fenitoína) apresenta eficácia no tratamento de

crises convulsivas do tipo tônico-clônicas generalizadas e também na prevenção de crises associadas a traumas e

no pós-operatório de neurocirurgias (Chadwick D, 2000; Temkin NR, 2001).

Propriedades Farmacodinâmicas

A fenitoína é um fármaco anticonvulsivante que pode ser útil no tratamento da epilepsia. O principal sítio de ação

parece ser o córtex motor, onde a dispersão da atividade epiléptica é inibida. Possivelmente, por promover o

efluxo do sódio dos neurônios, a fenitoína tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada por

estímulo excessivo ou por alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente de sódio da membrana. Isso

inclui a redução da potencialização pós-tetânica nas sinapses. A perda de potencialização pós-tetânica previne

que o foco epiléptico cortical acione áreas corticais adjacentes. A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros

do tronco cerebral responsáveis pela fase tônica das crises tônico-clônicas (grande mal).

Propriedades Farmacocinéticas

A fenitoína é um ácido fraco e tem hidrossolubilidade limitada, mesmo no intestino. O composto sofre uma

absorção lenta e um pouco variável após a administração oral. Após absorção completa, é rapidamente

distribuída para os tecidos.

A meia-vida plasmática da fenitoína no homem é, em média, de 22 horas, com uma variação de 7 a 42 horas.

Níveis terapêuticos estáveis são alcançados em pelo menos 7 a 10 dias após o início do tratamento com as doses

recomendadas de 300 mg/dia.

Para formulações orais de fenitoína, os níveis de pico sérico ocorrem entre 1,5 a 3 horas após a administração. A

fenitoína apresenta um volume de distribuição aparente de 0,6 L/kg e se liga extensivamente a proteínas do

plasma (90%), principalmente à albumina. Os níveis de fenitoína livre podem estar alterados em pacientes que

possuem características com relação à ligação às proteínas diferentes do normal. A fenitoína é distribuída no

líquido cerebroespinhal, saliva, sêmen, fluidos gastrintestinais, bile e leite materno. A concentração de fenitoína

no líquido cerebroespinhal, cérebro e saliva se aproxima do nível de fenitoína livre no plasma.

A fenitoína sofre biotransformação no fígado por metabolismo oxidativo. A principal reação envolve 4-

hidroxilação, que constitui 80% de todos os metabólitos. A CYP2C9 tem a função principal no metabolismo da

fenitoína (90% do clearance intrínseco final), enquanto a CYP2C19 tem um menor envolvimento neste processo

(10% do clearance intrínseco final). Esta contribuição relativa de CYP2C19 para o metabolismo de fenitoína

pode, entretanto, aumentar no caso de uma maior concentração de fenitoína.

Devido aos sistemas de citocromos envolvidos na hidroxilação da fenitoína no fígado serem saturáveis à alta

concentração sérica, um pequeno incremento na dose de fenitoína pode aumentar a meia-vida e produzir

aumentos bastante substanciais nos níveis séricos quando estes estão iguais ou acima da faixa terapêutica

máxima. O nível no estado de equilíbrio pode ser aumentado desproporcionalmente resultando em intoxicação

decorrente do aumento da dose de 10% ou mais. O clearance de fenitoína foi prejudicado pelos inibidores da

CYP2C9 tais como fenilbutazona e sulfafenazol. Pacientes que receberam inibidores da CYP2C19, tal como a

ticlopidina, apresentaram clearance prejudicado.

A maior parte do fármaco é excretada na bile sob forma de metabólitos inativos, que são reabsorvidos do trato

intestinal e eliminados na urina parcialmente por filtração glomerular e, principalmente, via secreção tubular.

Menos de 5% da fenitoína é excretada na forma inalterada.

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Na maioria dos pacientes mantidos à dose constante de uma formulação oral, os níveis séricos estáveis de

fenitoína foram alcançados. Pode haver grande variabilidade entre os pacientes nos níveis séricos de fenitoína em

doses equivalentes. Pacientes com níveis séricos baixos incomuns, podem não estar se adequando ao tratamento

ou serem hipermetabolizadores de fenitoína. Níveis elevados incomuns resultam de disfunção hepática,

deficiência enzimática congênita ou interações medicamentosas que resultam em interferências metabólicas. Os

pacientes com grandes variações nos níveis séricos de fenitoína, apesar da dosagem padrão, representam uma

dificuldade clínica. Nestes pacientes, a determinação dos níveis séricos pode ser particularmente benéfica.

Quando a determinação dos níveis séricos for necessária, esta deve ser obtida pelo menos 7 a 10 dias após o

início do tratamento, ou na alteração da dose, ou na adição ou retirada de outro fármaco do esquema. Desta

forma, o estado de equilíbrio já terá se estabelecido. Os níveis mínimos obtidos imediatamente antes da próxima

dose administrada ao paciente fornecem informações sobre a variação do nível sérico clinicamente efetivo e

confirmam a permanência do paciente ao tratamento. Níveis máximos do fármaco, obtidos no momento esperado

de concentração máxima, indicam um limiar individual para o aparecimento de reações adversas relacionadas à

dose.

Interação Farmacocinética

A coadministração de nelfinavir comprimido (1,250 mg a cada 12 horas) com fenitoína cápsulas (300 mg uma

vez ao dia) não alterou a concentração plasmática de nelfinavir. No entanto, a coadministração de nelfinavir

reduz a AUC da fenitoína total e da fenitoína livre em 29% e 28%, respectivamente.

Epelin® é contraindicado a pacientes hipersensíveis à fenitoína ou a outras hidantoínas ou a qualquer

componente da fórmula. A coadministração de Epelin® e delavirdina é contraindicada devido à possibilidade de

perda da resposta virológica e resistência à delvaridina ou à classe de inibidores não nucleosídeos da

transcriptase reversa.

Gerais

Epelin® não é eficaz para crises de ausência (pequeno mal). Se ocorrerem concomitantemente crises tônico-

clônicas (grande mal) e crise de ausência (pequeno mal), é necessário tratamento com fármacos associados.

Epelin® não é indicado para crises devido à hipoglicemia ou a outras causas metabólicas. Um procedimento

diagnóstico apropriado deve ser realizado conforme indicado.

Epelin® não deve ser descontinuado abruptamente devido à possibilidade de aumento na frequência de crises,

incluindo estado epiléptico. Quando, pelo julgamento do médico, for necessário a redução da dose,

descontinuação ou substituição por um anticonvulsivante alternativo, isto deve ser feito gradualmente.

Entretanto, no caso de um evento alérgico ou reação de hipersensibilidade, uma substituição rápida por uma

terapia alternativa pode ser necessária. Neste caso, a terapia alternativa deve ser um anticonvulsivante que não

pertença ao grupo químico das hidantoínas.

Uma pequena porcentagem de indivíduos que foram tratados com fenitoína demonstrou ter metabolização lenta

do fármaco. O metabolismo lento pode ser devido à disponibilidade limitada de enzimas e falta de indução. Isto

parece ser geneticamente determinado (polimorfismo).

A ingestão aguda de álcool pode levar a um aumento nos níveis séricos de fenitoína, enquanto que o uso crônico

de álcool pode diminuir os níveis séricos.

Suicídio

Pensamento e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com medicamentos

anticonvulsivantes. Uma meta-análise de estudos randomizados placebo-controlados com drogas antiepilépticas

também mostrou um pequeno risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é

conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de aumento do risco pelo uso de fenitoína.

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Síndrome de hipersensibilidade/reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHS/DRESS)

A síndrome de hipersensibilidade (SHS) ou síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms) foi relatada em pacientes em uso de medicamentos anticonvulsivantes, inclusive Epelin®. Alguns

destes eventos foram fatais ou ameaçaram a vida. A SHS/DRESS apresenta-se habitualmente, embora não

exclusivamente, com febre, erupção cutânea e/ou linfadenopatia, associada ao envolvimento de outros sistemas

de órgãos, como hepatite, nefrite, anormalidades hematológicas, miocardite, miosite ou pneumonite. Os sintomas

iniciais podem ser semelhantes a uma infecção viral aguda. Outras manifestações comuns incluem artralgia,

icterícia, hepatomegalia, leucocitose e eosinofilia.O intervalo entre a primeira exposição ao medicamento e a

apresentação dos sintomas é usualmente de 2 – 4 semanas, mas tem sido reportado em indivíduos recebendo

anticonvulsivantes após 3 ou mais meses. Caso ocorram estes sinais e sintomas, o paciente deve ser avaliado

imediatamente. Epelin® deve ser descontinuado se não for possível estabelecer uma etiologia alternativa para os

sinais e sintomas.Pacientes com alto risco de desenvolver SHS/DRESS incluem pacientes de raça negra,

pacientes que tiveram a experiência desta síndrome no passado (associada à utilização de Epelin® ou outro

anticonvulsivante), pacientes com história familiar desta síndrome, e pacientes imunodeprimidos. A síndrome é

mais grave em indivíduos previamente sensibilizados.

Efeitos no Sistema Nervoso Central

Níveis séricos de fenitoína mantidos acima da concentração ótima podem produzir estados de confusão mental

como "delírio", "psicose" ou "encefalopatia", ou raramente disfunção cerebelar irreversível. Assim, ao primeiro

sinal de toxicidade aguda, são recomendadas determinações dos níveis séricos do fármaco. É indicada a redução

da dose de Epelin® se os níveis séricos estiverem excessivos. Se os sintomas persistirem, recomenda-se a

interrupção do tratamento com Epelin®.

Sistema Hematopoiético

Complicações hematopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas em associação à administração de

fenitoína. Estas incluíram trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou

sem supressão da medula óssea.

Há diversos relatos sugerindo uma relação entre a fenitoína e o desenvolvimento de linfadenopatia (local ou

generalizada), incluindo hiperplasia benigna do linfonodo, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação entre causa e efeito, a ocorrência de linfadenopatia indica a

necessidade de diferenciar essa patologia de outros tipos de patologia dos linfonodos. O envolvimento do

linfonodo pode ocorrer com ou sem sinais e sintomas semelhantes à SHS/DRESS (vide o ítem 5. Advertências e

precauções – SHS/DRESS). Em todos os casos de linfadenopatia, deve-se acompanhar o paciente por um

período prolongado e todo o esforço deve ser feito para controlar o quadro de crises utilizando fármacos

anticonvulsivantes alternativos.

Embora macrocitose e anemia megaloblástica tenham ocorrido, essas condições geralmente respondem ao

tratamento com ácido fólico. Se o ácido fólico for adicionado ao tratamento com Epelin®, pode ocorrer uma

redução no controle das crises.

Lesão Hepática

O fígado é o principal local de biotransformação da fenitoína..

Foram relatadas hepatite tóxica e lesão hepática e síndrome de hipersensibilidade que podem, em raros casos, ser

fatais.

Foram relatados casos de hepatotoxicidade aguda com o uso de fenitoína, incluindo casos pouco frequentes de

insuficiência hepática aguda. Estes incidentes geralmente ocorrem nos dois primeiros meses de tratamento e

podem estar associados à SHS/DRESS (vide o ítem 5. Advertências e precauções – SHS/DRESS). Pacientes

com comprometimento da função hepática, idosos ou aqueles que estão gravemente enfermos podem apresentar

sinais precoces de toxicidade. A evolução clínica de hepatotoxicidade aguda por fenitoína varia de uma

recuperação imediata a resultados fatais. Nos pacientes com hepatotoxicidade aguda, Epelin® deve ser

descontinuado imediatamente e não deve ser readministrado.

O risco de hepatotoxicidade e outras reações de hipersensibilidade à fenitoína pode ser mais elevado em

pacientes da raça negra.

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Reações Dermatológicas Sérias

A fenitoína pode causar raros e sérios efeitos adversos na pele como dermatite esfoliativa, Síndrome de Stevens-

Johnson (SSJ), e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), que podem ser fatais. Embora reações graves na pele

possam ocorrer sem dar nenhum sinal de alarme, os pacientes devem ficar atentos para a ocorrência de erupções

cutâneas e outros sintomas de SHS/DRESS (vide o ítem 5. Advertências e precauções – SHS/DRESS) e devem

procurar ajuda médica imediatamente quando observarem qualquer sinal e sintoma sugestivo. O médico deve

aconselhar o paciente a descontinuar o tratamento se apresentar rash cutâneo. Se o rash for moderado

(semelhante a sarampo ou escarlatiniforme), a terapia pode ser retomada após o rash desaparecer completamente.

Se o rash voltar após a reinstituição da terapia, futuras medicações contendo fenitoína são contraindicadas. O

risco de reações cutâneas sérias e outras reações de hipersensibilidade à fenitoína pode ser mais elevado em

Estudos com pacientes de descendência chinesa encontraram uma forte associação entre o risco do

desenvolvimento de SSJ/NET e a presença de HLA-B*1502, um variante alélico hereditário do gene HLA B, em

pacientes usando outra carbamazepina. Evidências limitadas sugerem que o HLA-B*1502 pode ser um fator de

risco para o desenvolvimento de SSJ/NET em pacientes de descendência asiática que fazem uso de

medicamentos associados com SSJ/NET, incluindo a fenitoína. Em consideração, deve ser evitado o uso de

medicamentos associados ao desenvolvimento de SSJ/NET, incluindo a fenitoína, em pacientes positivos para o

gene HLA-B*1502, quando as terapias alternativas estiverem igualmente disponíveis.

Relatos na literatura sugerem que a combinação de fenitoína, irradiação craniana e a redução gradual dos

corticosteroides pode estar associada ao desenvolvimento de eritema multiforme, e/ou síndrome de Stevens-

Johnson, e/ou necrólise epidérmica tóxica.

Efeitos Metabólicos

Considerando os relatos isolados associando a fenitoína com exacerbação da porfiria, recomenda-se cautela na

utilização de Epelin® em portadores desta patologia.

Foi relatada hiperglicemia resultante de efeitos inibitórios do fármaco na liberação de insulina.

Epelin® também pode aumentar os níveis séricos de glicose em pacientes diabéticos.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Efeitos Músculo-esqueléticos

Epelin® e outros anticonvulsivantes que têm apresentado indução da enzima CYP450 são considerados por

afetar o metabolismo mineral ósseo pelo aumento do metabolismo da vitamina D3. Isto pode conduzir a

deficiência da Vitamina D e elevar o risco de osteomalácia, fraturas ósseas, osteoporoses, hipocalcemia e

hipofosfatemia em pacientes epiléticos cronicamente tratados.

Informações ao Paciente

Pacientes recebendo fenitoína devem ser alertados da importância de respeitarem estritamente o regime de dose

prescrito e informarem aos seus médicos sobre qualquer condição clínica que o impossibilite de tomar o

medicamento por via oral como prescrito (por ex. cirurgias). Os pacientes devem ser orientados a utilizarem um

dosador ou instrumento para medir precisamente a dose a ser administrada. Os pacientes devem ter cuidado ao

usarem outros medicamentos ou bebidas alcoólicas sem consentimento médico. Os pacientes devem ser

instruídos a procurarem seus médicos se ocorrer rash cutâneo.

Uma boa higiene dentária deve ser enfatizada durante o tratamento com Epelin®, a fim de minimizar o

desenvolvimento de hiperplasia gengival e suas complicações.

Uso durante a Gravidez

Diversos relatos sugerem uma associação entre o uso de fármacos anticonvulsivantes por mulheres epilépticas e

uma incidência maior de anomalias congênitas nas crianças nascidas destas mulheres. A maioria dos casos está

relacionada à fenitoína e ao fenobarbital, mas estes também são os fármacos anticonvulsivantes mais comumente

prescritos. Relatos informais ou menos sistemáticos sugerem uma possível associação similar com o uso de todos

os fármacos anticonvulsivantes conhecidos.

Os relatos sugerindo uma incidência maior de anomalias congênitas em filhos de mulheres epilépticas tratadas

com fármacos não podem ser considerados adequados para provar uma relação definitiva entre causa e efeito.

Existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção de dados adequados relacionados à teratogenicidade

do fármaco em humanos. Os fatores genéticos ou a própria epilepsia podem ser mais importantes que a

farmacoterapia na causa de anomalias congênitas. A grande maioria das gestantes sob medicação

anticonvulsivante tem bebês normais. É importante observar que fármacos anticonvulsivantes não devem ser

descontinuados em pacientes cujo fármaco é administrado para prevenir crises de grande mal devido à grande

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possibilidade de precipitar estado de mal epiléptico, acompanhado de hipóxia e risco de vida. Em casos

individuais em que a gravidade e frequência das crises forem tais que a suspensão da medicação não represente

um risco sério à paciente, a descontinuação do fármaco pode ser considerada antes e durante a gravidez, embora

não se tenha certeza que até mesmo pequenas crises não representem algum risco para o desenvolvimento do

embrião ou feto. O médico deve avaliar estas considerações no tratamento e no aconselhamento das mulheres

epilépticas com potencial para engravidar.

Além dos relatos de aumento de incidência de malformações congênitas, tais como lábio leporino/fenda palatina

e malformações cardíacas nas crianças cujas mães recebem fenitoína e outros fármacos anticonvulsivantes, há

relatos de uma síndrome da hidantoína fetal. Esta síndrome consiste em deficiência do crescimento pré-natal,

microcefalia e deficiência mental em crianças cujas mães receberam fenitoína, barbitúricos, álcool ou

trimetadiona. No entanto, estas características são todas inter-relacionadas e são frequentemente associadas a

retardo do crescimento intrauterino por outras causas.

Foram relatados casos isolados de malignidade, incluindo neuroblastoma, em crianças cujas mães receberam

fenitoína durante a gravidez.

Um aumento na frequência das crises durante a gravidez ocorre em uma alta proporção de pacientes, devido à

absorção ou ao metabolismo de fenitoína alterados. A quantificação periódica dos níveis séricos de fenitoína é

importante como orientação para um ajuste apropriado da dose no controle de uma paciente epiléptica gestante.

No entanto, será provavelmente indicada a restauração pós-parto da dose original.

Foram relatadas irregularidades de coagulação neonatal nas primeiras 24 horas em bebês de mães epilépticas

recebendo fenobarbital e/ou fenitoína. A vitamina K demonstrou prevenir ou corrigir estas irregularidades e

recomendou-se sua administração às mães, antes do parto e aos neonatos após o nascimento.

Epelin® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento

não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

Recomenda-se que mulheres em tratamento com Epelin® não amamentem, uma vez que o fármaco

aparentemente é excretado no leite materno, em baixas concentrações. A concentração de fenitoína no leite

materno é de aproximadamente 1/3 da concentração plasmática correspondente.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e

atenção podem estar prejudicadas.

Experiência Pós-Comercialização

Músculo-esquelético: fraturas ósseas e osteomalácia têm sido associadas com o uso de fenitoína por longos

períodos (>10 anos) em pacientes com epilepsia crônica. Osteoporose e outras enfermidades do metabolismo

ósseo como hipocalcemia, hipofosfatemia e diminuição dos níveis de metabolismo de Vitamina D têm sido

A fenitoína apresenta ligação extensa às proteínas plasmáticas séricas e é sujeita a deslocamento competitivo. A

fenitoína é metabolizada pelas enzimas CYP2C9 e CYP2C19 do citocromo hepático (CYP) P450 e é

particularmente suscetível a interações medicamentosas inibitórias por estar sujeita a um metabolismo saturável.

A inibição do metabolismo pode produzir aumento significativo da concentração circulante de fenitoína e do

risco de toxicidade.

A fenitoína é um indutor potente de enzimas hepáticas que metabolizam medicamentos e pode reduzir os níveis

dos medicamentos metabolizados por estas enzimas.

Existem muitos fármacos que podem elevar ou reduzir os níveis séricos de fenitoína ou os quais a fenitoína pode

afetar. As determinações de concentrações séricas de fenitoína são especialmente úteis quando se suspeita de

possíveis interações medicamentosas. As interações medicamentosas que ocorrem mais comumente estão nas

tabelas seguintes:

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Fármacos que podem aumentar os níveis séricos de fenitoína

A Tabela 1 resume as classes terapêuticas dos fármacos que podem aumentar potencialmente os níveis séricos de

fenitoína.

TABELA 1

Classe Terapêutica Fármacos em cada Classe (exemplo)

álcool (ingestão aguda) ---

analgésicos / anti-inflamatórios azapropazona, fenilbutazona, salicilatos

anestésicos halotano

antibacterianos cloranfenicol, eritromicina, isoniazida, sulfadiazina,

sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprima,

sulfafenazol, sulfisoxazol, sulfonamidas

anticonvulsivantes felbamato, oxcarbazepina, valproato de sódio,

succinamidas, topiramato

antifúngicos anfotericina B, fluconazol, itraconazol,

cetoconazol, miconazol, voriconazol

agentes antineoplásicos fluoruracila, capecitabina

psicotrópicos / benzodiazepínicos clordiazepóxido, diazepam, dissulfiram,

metilfenidrato, trazodona, viloxazina

bloqueadores do canal de cálcio / agentes

cardiovasculares

amiodarona, dicumarol, diltiazem, nifedipino,

ticlopidina

antagonistas-H2 cimetidina

Inibidores da HMG-CoA redutase fluvastatina

hormônios estrógenos

Imunossupressores tacrolimo

hipoglicemiantes orais tolbutamida

inibidores da bomba de prótons omeprazol

inibidores da recaptação de serotonina fluoxetina, fluvoxamina, sertralina

Fármacos que podem diminuir o nível plasmático de fenitoína

A Tabela 2 resume as classes terapêuticas dos fármacos que, potencialmente, podem diminuir os níveis

plasmáticos de fenitoína:

TABELA 2

Classe Terapêutica Fármacos em Cada Classe (exemplo)

álcool (ingestão crônica) ---

antibacterianos rifampicina, ciprofloxacino

anticonvulsivantes vigabatrina

antineoplásicos bleomicina, carboplatina, cisplatina, doxorrubicina,

metotrexato

antiulcerosos sucralfato

antirretrovirais fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir

broncodilatadores teofilina

agentes cardiovasculares reserpina

ácido fólico acido fólico

agentes hiperglicemiantes diazóxido

erva-de-São-João erva-de-São-João

O cloridrato de molindona contém íons cálcio, que interferem com a absorção de Epelin®. A ingestão da

fenitoína e preparações com cálcio, incluindo as preparações antiácidas contendo cálcio, devem ser intercaladas

para prevenir problemas de absorção.

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Fármacos que podem aumentar ou reduzir os níveis séricos de fenitoína

A Tabela 3 resume as classes terapêuticas que podem aumentar ou diminuir os níveis séricos de fenitoína:

TABELA 3

agentes antibacterianos ciprofloxacino

anticonvulsivantes carbamazepina, fenobarbital, valproato de sódio,

ácido valproico

antineoplásicos

psicotrópicos clordiazepóxido, diazepam, fenotiazinas

Fármacos que podem ter os níveis séricos e/ou efeitos alterados pela fenitoína

A tabela 4 resume as classes terapêuticas de fármacos cujos níveis séricos e/ou efeitos alterados pela fenitoína:

TABELA 4

Classes Terapêutica Fármacos em cada Classe (exemplo)

antibacterianos doxiciclina, rifampicina, tetraciclina

anticonvulsivantes carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital,

valproato de sódio, ácido valproico

antifúngicos azólicos, posaconazol, voriconazol

anti-helmínticos albendazol, praziquantel

antineoplásicos teniposídeo

antirretrovirais delavirdina, efavirenz, fasamprenavir, indinavir,

lopinavir/ritonavir, lfinneavir, ritonavir, saquinavir

bloqueadores do canal de cálcio/agentes

digitoxina, digoxina, mexiletina, nicardipino,

nimodipino, nisoldipino, quinidina, verapamil

corticosteroides ---

anticoagulantes cumarínicos varfarina

ciclosporina ---

diuréticos furosemida

inibidores da HMG-CoA redutase atorvastatina, fluvastatina, sinvastatina

hormônios estrógenos, contraceptivos orais

hiperglicemiantes diazóxido

imunossupressores

bloqueadores neuromusculares alcurônio, cisatracúrio, pancurônio, rocurônio,

vecurônio

analgésicos opioides metadona

hipoglicemiantes orais clorpropamida, gliburida, tolbutamida

psicotrópicos/ antidepressivos clozapina, paroxetina, quetiapina, sertralina

vitamina D vitamina D

Embora não se trate de uma interação propriamente dita, os antidepressivos tricíclicos podem precipitar crises em

pacientes susceptíveis e a dose de Epelin® pode necessitar de ajuste.

Interações entre Preparações Nutricionais/Alimentação Enteral

Relatos da literatura sugerem que pacientes que receberam preparações nutricionais enteral e/ou equivalentes de

suplementos nutricionais, têm níveis plasmáticos de fenitoína menores que os esperados. Portanto, sugere-se que

Epelin® não seja administrado concomitantemente com preparação nutricional enteral.

Nestes pacientes, pode ser necessária a monitoração mais frequente dos níveis séricos de fenitoína.

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Interações com Testes Laboratoriais

A fenitoína pode causar diminuição dos níveis séricos de iodo ligado à proteína. Também pode produzir valores

menores que os normais para teste de metirapona ou dexametasona. A fenitoína pode causar níveis séricos

aumentados de glicose, fosfatase alcalina e gama glutamil transpeptidase. A fenitoína pode afetar as taxas de

metabolismo do cálcio sanguíneo e glicose sanguínea.

Epelin® suspensão oral deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e pode

ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: suspensão laranja, com odor característico de laranja-baunilha.

APENAS PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL.

Geral

A forma de ácido livre da fenitoína é usada em Epelin® suspensão oral.

Devido a um aumento de aproximadamente 8% no conteúdo de fármaco com a forma de ácido livre em relação

ao sal sódico, ajustes de dose e monitoração dos níveis séricos podem ser necessários quando se alterar o

tratamento de fenitoína em forma de ácido livre para fenitoína em forma de sal sódico e vice-versa.

A dose deve ser individualizada para obter benefício máximo. Em alguns casos, as determinações do nível sérico

do fármaco podem ser necessárias para os ajustes da dose ótima.

O controle ótimo sem sinais clínicos de toxicidade ocorre com maior frequência dentro dos níveis séricos entre

10 e 20 mcg/mL, embora alguns casos leves de crise epiléticas tônico-clônica (grande mal) possam ser

controlados com níveis séricos mais baixos de fenitoína.

Com a dose recomendada, pode ser necessário um intervalo de 7 a 10 dias para atingir níveis séricos estáveis

(steady state) de fenitoína e não se recomenda fazer alterações de dose (aumentar ou diminuir) em intervalos de

tempo inferiores a este.

Posologia em Pacientes Adultos

Doses diárias divididas

AGITE BEM ANTES DE USAR.

Pacientes que não receberam tratamento prévio podem iniciar com 100 mg da suspensão oral (5 mL), 3 vezes ao

dia. Em seguida, a dose deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais. Se necessário, pode ser

realizado um aumento na dose para até 500 mg (25 mL) diariamente.

Dose inicial de ataque não-emergencial

Uma dose de ataque de Epelin® pode ser utilizada para início não-emergencial da terapia em adultos que

necessitam de rápido estado de equilíbrio dos níveis séricos e quando não é desejável a administração

intravenosa. Este esquema posológico deve ser reservado para pacientes internados em clínicas e hospitais; ou

seja, locais onde os níveis séricos de fenitoína podem ser rigorosamente monitorados. Pacientes com história de

disfunção renal ou hepática não devem receber esta dose inicial de ataque por via oral.

A dose de ataque recomendada é de 1 grama de Epelin®, dividida em 3 doses (400 mg, 300 mg, 300 mg) e

administrada em intervalos de duas horas. A dose de manutenção normal é, então, instituída 24 horas após a dose

inicial de ataque, com determinações frequentes dos níveis séricos.

Posologia em Pacientes Pediátricos

Inicialmente, 5 mg/kg/dia em 2 ou 3 doses igualmente divididas, com doses subsequentes individualizadas de no

máximo 300 mg/dia. A dose diária de manutenção recomendada é de 4 a 8 mg/kg. Crianças acima de 6 anos e

adolescentes podem necessitar da dose mínima de adultos (300 mg/dia). Se a dose diária não puder ser dividida

por igual, a dose maior deve ser administrada na hora de dormir.

Uso em Pacientes Idosos

Considerar a orientação posológica para adultos.

EPESUO 04

28/fev/2013

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Pacientes idosos podem apresentar sinais precoces de toxicidade devido à biotransformação hepática da fenitoína

(vide item 5. Advertências e Precauções).

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de tomar Epelin® no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto,

se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima.

Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de

dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

As seguintes reações adversas foram relatadas com fenitoína (frequência desconhecida – não pode ser estimada a

partir dos dados disponíveis):

Geral: reação anafilactoide e anafilaxia.

Sistema Nervoso Central: Reações adversas relacionadas a este sistema são comuns e geralmente relacionadas à

dose. Estas reações incluem: nistagmo, ataxia, fala empastada, coordenação reduzida e confusão mental (vide

item 5. Advertências e Precauções – Efeitos no Sistema Nervoso Central).

Também foram observados tontura, vertigem, insônia, nervosismo transitório, abalos motores, cefaleia, parestesia

e sonolência.

Também houve relatos raros de discinesia induzida pela fenitoína, incluindo coreia, distonia, tremor e asterixe,

similar àqueles induzidos pela fenotiazina e outros fármacos neurolépticos.

Foi observada uma polineuropatia periférica predominantemente sensitiva em pacientes recebendo tratamento

com Epelin® em longo prazo.

Tecido Conjuntivo: acentuação das características faciais, aumento dos lábios, hiperplasia gengival, hipertricose

e doença de Peyronie.

Sistema Gastrintestinal: insuficiência hepática aguda, hepatite tóxica, comprometimento hepático, vômitos,

náusea, constipação (vide item 5. Advertências e Precauções – Lesão Hepática).

Sistema Hematopoiético: complicações hematopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas em

associação à administração de Epelin®. Estas incluíram trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia,

agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula óssea. Também ocorreu anemia macrocítica e

megaloblástica. Foram relatadas linfadenopatias, incluindo hiperplasia benigna do linfonodo, pseudolinfoma,

linfoma e doença de Hodgkin (vide item 5. Advertências e Precauções – Efeitos Hematopoiéticos).

Imunológico: síndrome de hipersensibilidade/reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos

(SHS/DRESS) (vide ítem 5. Advertências e precauções – SHS/DRESS), lúpus eritematoso sistêmico,

periarterite nodosa e anormalidades.

Sistema Dermatológico: manifestações dermatológicas, às vezes acompanhadas de febre, incluíram erupções

cutâneas escarlatiniformes ou morbiliformes. A erupção cutânea morbiliforme (semelhante ao sarampo) é a mais

comum; outros tipos de dermatite são observadas mais raramente. Outras formas mais sérias que podem ser fatais

incluíram dermatites bolhosa, esfoliativa ou purpúrica, lúpus eritematoso, síndrome de Stevens-Johnson e

necrólise epidérmica tóxica (vide item 5. Advertências e Precauções – Reações Dermatológicas Sérias).

Sentidos Especiais: alteração do paladar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.