Bula do Epileptil para o Profissional

Epileptil®

Solução oral 2,5mg/mL

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

clonazepam

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 1, 25 e 50 frascos com 10 e 20mL.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada mL (25 gotas) da solução oral contém:

clonazepam......................................................................................................................2,5mg

Veículo q.s.p......................................................................................................................1mL

Excipientes: sacarina sódica, ácido acético, aroma de pêssego, propilenoglicol e água de

osmose reversa.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Distúrbio epiléptico

Epileptil®

está indicado isoladamente ou como adjuvante no tratamento das crises

epilépticas mioclônicas, acinéticas, ausências típicas (pequeno mal), ausências atípicas

(síndrome de Lennox-Gastaut). Epileptil®

está indicado como medicação de segunda linha

em espasmos infantis (Síndrome de West).

Em crises epilépticas clônicas (grande mal), parciais simples, parciais complexas e tônico-

clônico generalizadas secundárias, Epileptil®

está indicado como tratamento de terceira

linha.

Transtornos de ansiedade

-Como ansiolítico em geral.

-Distúrbio do pânico com ou sem agorafobia.

-Fobia social.

Transtornos do humor

-Transtorno afetivo bipolar: tratamento da mania.

-Depressão maior: como adjuvante de antidepressivos (depressão ansiosa e na fase inicial

de tratamento).

Emprego em síndromes psicóticas

-Tratamento da acatisia.

Tratamento da síndrome das pernas inquietas

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio: como

náuseas, vômitos, pré-síncopes ou síncopes, quedas, zumbidos, hipoacusia,

hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio da atenção auditiva,

diplacusia.

Tratamento da síndrome da boca ardente

Distúrbio epiléptico

Clonazepam é eficaz no tratamento de crises epilépticas do tipo ausência em pacientes

refratários à terapia convencional.

É também efetivo no controle da epilepsia precipitada por estímulo sensorial, como a

epilepsia fotomioclônica ou epilepsia de “leitura”.1, 2

Crises parciais complexas e focais respondem melhor ao clonazepam, em comparação a

outros fármacos. Embora clonazepam seja tão eficaz quanto diazepam no tratamento de

status epilepticus, seu uso é limitado, por causa do efeito depressor no sistema

cardiorrespiratório.

Estudos demonstraram que a terapêutica com clonazepam permite a redução ou interrupção

de outro anticonvulsivante já em uso.3, 4, 5

Clonazepam não é efetivo no tratamento de mioclonia pós-anóxica, porém é eficaz na

epilepsia mioclônica e no controle de movimentos mioclônicos com disartria.6, 7

Em crianças, clonazepam é eficaz no tratamento de convulsões motoras menores e crises

tipo “pequeno mal” refratárias nas doses de 0,05 a 0,3mg/kg/dia, divididas em doses,

reduzindo as crises em até 70% dos pacientes.8, 9

Transtornos de ansiedade

A terapêutica com clonazepam é eficaz para o tratamento de transtorno do pânico a curto

prazo com ou sem agorafobia.10

O uso de clonazepam por mais de nove semanas não foi

avaliado. A eficácia em crianças abaixo de 18 anos não foi estabelecida.11

O tratamento da fobia com o uso de clonazepam é eficaz.12

Transtornos do humor

Estudos demonstraram que o uso de clonazepam reduz os sintomas de mania em pacientes

em surto.13

A terapêutica com clonazepam na dose de 1,5 a 6mg/dia foi eficaz no tratamento da

depressão em 81% dos casos, com início do efeito ocorrendo a partir da primeira semana de

tratamento.14

Quando adicionado à fluoxetina, o uso de clonazepam na dose de 0,5 a 1mg,

ao deitar-se, mostrou-se superior ao uso de fluoxetina como monoterapia. Esse efeito foi

observado nas primeiras semanas de tratamento.15

Emprego em síndromes psicóticas

A eficácia de clonazepam no tratamento de acatisia tem sido demonstrada em relato de

casos.16

Tratamento da síndrome das pernas inquietas

O uso de clonazepam na dose de 0,5 a 2mg, ao deitar-se, mostrou-se efetivo na síndrome

das pernas inquietas, reduzindo de modo significativo os movimentos das pernas,

melhorando assim o padrão de sono analisado por polissonografia.17

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio

Clonazepam é efetivo no tratamento de vertigem e distúrbios de equilíbrio.18

Tratamento da síndrome da boca ardente

O uso de clonazepam no tratamento da síndrome da boca ardente de etiologia desconhecida

resultou em melhora dos sintomas em 70% dos pacientes.19

Referências bibliográficas:

1) Watson P: clonazepam therapy in reading epilepsy. Neurology 1983; 33:117.

2) Lope ES & Tanarro FJH: clonazepam therapy in a case of primary reading epilepsy.

Arch Neurol 1982; 39:455.

3) Hall JH & Marshall PC: clonazepam therapy in reading epilepsy. Neurology 1980;

30:550.

4) Rail LR: Treatment of self-induced photic epilepsy. Proc Aust Assoc Neurol 1973;

9:121.

5) Bladin P: The use of clonazepam and anticonvulsan - clinical evaluation. Med J Aust

1973; 1:683.

6) Fazio C, Manfredi M & Piccinelli A: Treatment of epileptic seizures with clonazepam: a

reappraisal. Arch Neurol 1975; 32:304-307.

7) Birket-Smith E, Lund M, Mikkelsen B et al: A controlled trial on RO5-4023

(clonazepam) in the treatment of psychomotor epilepsy. Acta Neurol Scand 1973; 49(suppl

53):18-25.

8) Mikkelsen B & Birket-Smith E: A clinical study of the benzodiazepine RO5-4023

(clonazepam) in the treatment of epilepsy. Acta Neurol Scand 1973; 49(suppl 53):91-96.

9) Lehtovaara R: A clinical trial with clonazepam (RO5-4023). Acta Neurol Scand 1973;

49(suppl 53):77.

10) Moroz G & Rosenbaum JF: Efficacy, safety, and gradual discontinuation of

clonazepam in panic disorder: a placebo-controlled, multicenter study using optimized

dosages. J Clin Psychiatry 1999; 60:604-612.

11) Kutcher SP & MacKenzie S: Successful clonazepam treatment of adolescents with

panic disorder (letter). J Clin Psychopharmacol 1988; 8:299-301.

12) Connor KM, Davidson JRT, Potts NLS et al: Discontinuation of clonazepam in the

treatment of social phobia. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:373-378.

13) Chouinard G, Young SN & Annable L: Antimanic effect of clonazepam. Biologic

Psychiatry 1983; 4:451-466.

14) Kishimoto A, Kamata K, Sugihara T et al: Treatment of depression with clonazepam.

Acta Psychiatr Scand 1988; 77:81-86.

15) Smith WT, Londborg PD, Glaudin V et al: Short-term augmentation of fluoxetine with

clonazepam in the treatment of depression: a double-blind study. Am J Psychiatry 1998;

155:1339-1345.

16) Lima AR, Soares-Weiser K, Bacaltchuk J, Barnes TR. Benzodiazepines for

neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1): CD001950.

Review.

17) Peled R & Lavie P: Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements

in sleep. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:1679-1681.

18) Ganança MM, Caovilla HH, Ganança FF, Ganança CF, Munhoz MSL,Garcia da Silva

ML, Serafini F. clonazepam in the Pharmacological Treatment of Vertigo and Tinnitus. Int.

Tinn J 2002,8:50-53.

19) Grushka M, Epstein J, Mott A et al: An open-label, dose escalation pilot study of the

effect of clonazepam in burning mouth syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral

Radiol 1998; 86:557-561.

Farmacodinâmica

Clonazepam apresenta propriedades farmacológicas comuns aos benzodiazepínicos, que

incluem efeitos anticonvulsivantes, sedativos, relaxantes musculares e ansiolíticos. Assim

como acontece com outros benzodiazepínicos, acredita-se que esses efeitos podem ser

mediados principalmente pela inibição pós-sináptica mediada pelo GABA, embora os

dados em animais tenham mostrado adicionalmente um efeito de clonazepam sobre a

serotonina. Os dados em animais e as pesquisas eletroencefalográficas em humanos

mostraram que clonazepam suprime rapidamente muitos tipos de atividade paroxística,

incluindo o aparecimento de ondas pontiagudas e descarga de ondas na ausência de

convulsões (pequeno mal), ondas lentas pontiagudas, ondas pontiagudas generalizadas,

espículas temporais ou de outra localização, bem como espículas e ondas irregulares.

As anormalidades generalizadas do eletroencefalograma são suprimidas mais regularmente

que as anormalidades focais. De acordo com esses achados, clonazepam apresenta efeitos

benéficos em epilepsias generalizadas e focais.

Farmacocinética

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas de clonazepam são alcançadas dentro de 1 – 4

horas. A meia-vida de absorção é de, aproximadamente, 25 minutos. A biodisponibilidade

absoluta é 90%. Os comprimidos de clonazepam são bioequivalentes à solução oral com

relação à extensão de absorção do clonazepam, enquanto a taxa de absorção é ligeiramente

mais lenta para os comprimidos.

As concentrações de clonazepam no estado de equilíbrio, para um esquema de

administração de uma dose/dia, são três vezes maiores que aquelas obtidas com uma única

dose oral. As taxas previstas de acúmulo para regimes diários de duas vezes e três vezes são

5 e 7, respectivamente. Após doses orais múltiplas de 2mg, três vezes ao dia, as

concentrações do estado de equilíbrio pré-dose de clonazepam atingiram uma média de

55ng/mL. A relação entre a concentração plasmática e dose administrada de clonazepam é

linear. As concentrações plasmáticas anticonvulsivantes alvo de clonazepam variam de 20 a

70ng/mL. A concentração plasmática limiar de clonazepam, em pacientes com doença do

pânico, é de, aproximadamente, 17ng/mL.

Distribuição

Clonazepam distribui-se rapidamente a vários órgãos e tecidos corporais, com captação

preferencial pelas estruturas cerebrais.

O volume médio de distribuição de clonazepam é estimado em cerca de 3L/kg. A meia-vida

de distribuição é aproximadamente 0,5 – 1 hora. A ligação às proteínas plasmáticas de

clonazepam é entre 82% e 86%.

Metabolismo

Clonazepam é eliminado por biotransformação, com a eliminação subsequente de

metabólitos na urina e bile. A biotransformação ocorre, principalmente, pela redução do

grupo 7-nitro para o derivado 4-amino. O principal metabólito é o 7-amino-clonazepam,

que tem apresentado apenas discreta atividade anticonvulsivante. Foram também

identificados quatro outros metabólitos que estão presentes em proporção muito pequena: o

produto pode ser acetilado para formar 7-acetamido-clonazepam ou glucuronizado. O 7-

acetamido-clonazepam e o 7-amino-clonazepam podem ser adicionalmente oxidados e

conjugados.

Os citocromos P-450 da família 3A desempenham importante papel no metabolismo de

clonazepam, particularmente na nitroredução de clonazepam em metabólitos

farmacologicamente inativos.

Os metabólitos estão presentes na urina sob a forma livre e como componentes conjugados

(glucuronídeo e sulfato).

Eliminação

A meia-vida de eliminação é de 30 a 40 horas. A depuração é 55mL/min.

Cinquenta por cento a 70% da dose oral de clonazepam é excretada na urina e 10% a 30%

nas fezes, quase exclusivamente sob a forma livre ou de metabólitos conjugados. Menos de

2% de clonazepam inalterado aparece na urina.

Os dados disponíveis indicam que a farmacocinética de clonazepam é dose independente.

Em voluntários participantes de estudos com dose múltipla, as concentrações plasmáticas

de clonazepam são proporcionais à dose. A farmacocinética de clonazepam após a

administração repetida é previsível por estudos de dose única. Isso não representa evidência

de que clonazepam induz seu próprio metabolismo ou o metabolismo de outros

medicamentos em humanos.

As cinéticas de eliminação em crianças são similares àquelas observadas em adultos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Não foram realizados estudos controlados para examinar a influência do sexo e idade sobre

a farmacocinética de clonazepam. Não foi estudado o efeito das doenças renais e hepáticas

sobre a farmacocinética de clonazepam. Entretanto, com base nos critérios

farmacocinéticos, não há necessidade de ajustes de dose em pacientes com insuficiência

renal.

A meia-vida de eliminação e os valores de depuração em recém-nascidos estão na mesma

ordem de magnitude daqueles relatados em adultos.

A farmacocinética de clonazepam em pacientes idosos não foi estabelecida.

Estudos pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagenicidade, infertilidade: não foram realizados estudos de

carcinogenicidade com clonazepam, porém um estudo com o medicamento oral

administrado cronicamente por 18 meses em ratos não revelou nenhum tipo de tumor

relacionado ao clonazepam em doses testadas até 300mg/kg/dia. Adicionalmente, não há

evidência de potencial mutagênico, conforme confirmado pelos três testes de reparo (rec.

Pol, Uvr.) e testes de reversão (Ames) ambos in vitro ou em ratos (in vitro / in vivo). Em

estudo de fertilidade de duas gerações com clonazepam administrado oralmente para ratos

em doses de 10 ou 100mg/kg/dia, foi constatada diminuição do número de gravidez e

diminuição da sobrevivência de crias até desmamar. Esses efeitos não foram observados em

nível de dose de 5mg/kg/dia.

Teratogenicidade: não foram observados efeitos adversos maternos ou embriofetais em

ratos e camundongos, após administração de clonazepam oral, durante a organogênese, em

doses de até 20 ou 40mg/kg/dia, respectivamente. Em vários estudos em coelhos, após

administração de doses de clonazepam de até 20mg/kg/dia, foi observada baixa incidência,

não relacionada à dose, de um padrão de malformações similares [palato fendido, pálpebra

aberta, alterações no osso esterno (estérnebra) e imperfeições dos membros].

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

-história de hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer dos componentes

da fórmula;

-insuficiência respiratória grave;

-insuficiência hepática grave;

-glaucoma agudo de ângulo fechado.

Epileptil®

pode ser usado por pacientes com glaucoma de ângulo aberto, desde que

estejam recebendo terapia apropriada.

Considerando que Epileptil®

causa depressão do sistema nervoso central (SNC), os

pacientes que estejam recebendo este medicamento devem ser advertidos quanto a realizar

ocupações perigosas que exijam agilidade mental, como operar máquinas ou dirigir

veículos. Também devem ser advertidos sobre o uso concomitante de álcool ou outros

medicamentos depressores do SNC durante a terapia com Epileptil®

(vide item “Interações

Medicamentosas”).

Em alguns estudos, até 30% dos pacientes apresentaram perda da atividade

anticonvulsivante, frequentemente dentro de três meses iniciais da administração. Em

alguns casos, o ajuste de dose pode restabelecer a eficácia.

Quando usado em pacientes nos quais coexistem vários tipos de distúrbios epilépticos,

Epileptil®

pode aumentar a incidência ou precipitar o aparecimento de crises tônico-

clônicas generalizadas (grande mal).

Isso pode requerer a adição de anticonvulsivantes adequados ou aumento de suas dosagens.

O uso concomitante de ácido valproico e Epileptil®

pode causar estado epiléptico de

pequeno mal.

Recomenda-se realizar exames de sangue periódicos e testes da função hepática durante a

terapia a longo prazo com Epileptil®

.

deve ser usado com especial cautela em pacientes com ataxia cerebelar ou

espinal, na eventualidade de intoxicação aguda com álcool ou drogas e em pacientes com

hepatopatias graves (por exemplo, cirrose hepática). Epileptil®

deve ser utilizado com

extrema cautela em pacientes com antecedentes de alcoolismo ou abuso de drogas.

Uso concomitante de álcool / depressores do SNC: o uso concomitante de Epileptil®

com

álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. Essa utilização concomitante tem

potencial para aumentar os efeitos clínicos de Epileptil®

, incluindo possivelmente sedação

grave, depressão cardiovascular e/ou respiratória clinicamente relevante (vide item

“Interações Medicamentosas”).

A interrupção abrupta de Epileptil®

, particularmente naqueles pacientes que recebem

terapia a longo prazo e em doses altas, pode precipitar o estado de mal epiléptico. Portanto,

ao descontinuar Epileptil®

, é essencial a descontinuação gradual. Enquanto Epileptil®

está

sendo descontinuado gradualmente, a substituição concomitante por outro

anticonvulsivante deve ser indicada.

Os metabólitos de Epileptil®

são excretados pelos rins. Para evitar seu acúmulo excessivo,

cuidados especiais devem ser tomados na administração do medicamento a pacientes com

insuficiência renal.

pode causar aumento da salivação e das secreções brônquicas em lactentes e

crianças pequenas. Por isso, recomenda-se especial atenção para manter as vias aéreas

livres. Isso deve ser considerado antes da administração do medicamento a pacientes que

têm dificuldade para manipular as secreções. Por essa razão e pela possibilidade de

depressão respiratória, Epileptil®

deve ser usado com precaução em pacientes com doenças

respiratórias crônicas.

A dose de Epileptil®

deve ser cuidadosamente ajustada às necessidades individuais em

pacientes com doenças preexistentes do sistema respiratório (por exemplo, doença

pulmonar obstrutiva crônica) ou hepáticas e em pacientes submetidos a tratamento com

outros medicamentos de ação central ou agentes anticonvulsivantes (antiepilépticos) (vide

item “Interações Medicamentosas”).

Intolerância à lactose: pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à

galactose, de deficiência de Lapp lactase ou de má absorção da glicose/galactose não

devem tomar este medicamento.

Porfiria: em pacientes com porfiria, clonazepam tem que ser usado com cuidado porque

pode ter um efeito porfirogênico.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso

Mesmo quando administrado do modo recomendado, clonazepam pode causar lentidão de

reações, de tal modo que a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas seja alterada.

Esse efeito é agravado pelo consumo de álcool. Portanto, deve-se evitar dirigir, operar

máquinas e exercer outras atividades que exigem atenção, pelo menos nos primeiros dias do

tratamento. A decisão sobre essa questão depende do médico e deve ser baseada na resposta

do paciente ao tratamento e na dose recomendada ao paciente.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois

sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Uso em pacientes deprimidos: Epileptil®

deve ser administrado com precaução para

pacientes que apresentam sinais ou sintomas de depressão, de maneira similar a outros

benzodiazepínicos. Pacientes com histórico de depressão e/ou tentativa de suicídio devem

ser mantidos sob rigorosa supervisão.

Uso em crianças

Por causa da possibilidade de ocorrência de efeitos adversos no desenvolvimento físico e

mental tornarem-se aparentes somente depois de muitos anos, uma avaliação de risco /

benefício do uso a longo prazo de Epileptil®

é importante em pacientes pediátricos que são

tratados por distúrbios epilépticos.

crianças pequenas. Portanto, recomenda-se especial atenção para manter as vias aéreas

livres.

Não há experiência de estudos clínicos com clonazepam em pacientes com distúrbio do

pânico com idade inferior a 18 anos.

Ocorreram sintomas de descontinuação do tipo barbiturato após a descontinuação de

benzodiazepínicos (vide item “Abuso e dependência do medicamento”).

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

somente pode ser administrado durante a gestação se houver indicação absoluta.

Em diversos estudos, foi sugerida malformação congênita associada ao uso de

medicamentos benzodiazepínicos (diazepam e clordiazepóxido). Epileptil®

só deve ser

administrado a gestantes se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o

feto. Deve ser considerada a possibilidade de que uma mulher em idade fértil pode estar

grávida por ocasião do início da terapia. Caso este medicamento seja usado durante a

gravidez, a paciente deve ser avisada do perigo potencial ao feto. As pacientes também

devem ser avisadas que, se engravidarem ou pretenderem engravidar durante a terapia,

devem consultar seu médico sobre a possibilidade de descontinuar o medicamento.

Distúrbio epiléptico

Trabalhos recentes sugerem uma associação entre o uso de medicamentos

anticonvulsivantes por mulheres com epilepsia e a incidência elevada de deficiência

congênita nas crianças nascidas dessas mulheres. Os dados são mais abrangentes em

relação à difenil-hidantoína e ao fenobarbital, mas esses também são os anticonvulsivantes

prescritos mais comumente. Relatórios menos sistemáticos ou históricos sugerem uma

possível associação similar com o uso de todos os medicamentos anticonvulsivantes

conhecidos.

Os estudos que sugerem uma elevada incidência de deficiências congênitas em crianças

nascidas de mulheres epilépticas tratadas com medicamentos anticonvulsivantes não podem

ser considerados adequados para provar uma relação causa / efeito definitiva. Existem

problemas metodológicos intrínsecos para a obtenção de dados adequados sobre

teratogenicidade em humanos. Também existe a possibilidade de outros fatores, por

exemplo, fatores genéticos ou a própria condição epiléptica, que podem ser mais

importantes que a terapia com medicamentos, em relação à causa de defeitos congênitos. A

grande maioria das gestantes em uso de medicação anticonvulsivante gera crianças

normais. É importante notar que os medicamentos anticonvulsivantes não devem ser

descontinuados em pacientes para os quais o medicamento é administrado para prevenir

ataques epilépticos, por causa da forte possibilidade de precipitar estados epilépticos, com

hipóxia e risco de morte. Em casos individuais, em que a gravidade e frequência da

disfunção epiléptica permitem a interrupção do medicamento, sem que isso represente sério

risco para a paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e

durante a gravidez, embora não se possa dizer com confiança que mesmo ataques

epilépticos moderados não possam representar perigo para o desenvolvimento do embrião

ou feto. Essas informações devem ser consideradas no tratamento ou aconselhamento de

mulheres epilépticas com potencial para engravidar.

A administração de doses elevadas no último trimestre da gestação ou durante o trabalho de

parto pode causar irregularidade nos batimentos cardíacos do feto, hipotermia, hipotonia,

depressão respiratória moderada e dificuldade de sucção no recém-nascido. Deve-se levar

em consideração que tanto a gestação quanto a descontinuação do medicamento podem

causar exacerbação da epilepsia.

Lactação

Embora tenha sido mostrado que clonazepam é excretado pelo leite materno apenas em

pequenas quantidades, as mães submetidas ao tratamento com Epileptil®

não devem

amamentar. Se houver absoluta indicação para o uso do medicamento, o aleitamento deve

ser descontinuado.

Mães que recebem Epileptil®

não devem amamentar seus bebês.

Recomendações gerais

O uso de Epileptil®

em mulheres em idade fértil deve ser considerado somente quando a

situação clínica permita o risco.

Até o momento, não há informações de que clonazepam possa causar doping.

Abuso e dependência do medicamento

O uso de benzodiazepínicos pode levar ao desenvolvimento de dependência física e

psíquica (vide item “Reações adversas”). O risco de dependência aumenta de acordo com a

dose e com a duração do tratamento e também é maior em pacientes com antecedentes

médicos de álcool e/ou abuso de drogas.

Uma vez que a dependência se desenvolve, a descontinuação brusca do tratamento será

acompanhada pelos sintomas de abstinência. Durante tratamentos prolongados, os sintomas

de abstinência podem se desenvolver, especialmente com doses elevadas, quando a dose

diária for reduzida rapidamente ou descontinuada bruscamente. Os sintomas incluem

psicoses, distúrbio comportamental, tremor, sudorese, agitação, distúrbios do sono e

ansiedade, cefaleia, dores musculares, câimbras, extrema ansiedade, tensão, cansaço,

confusão, irritabilidade e convulsões, que podem ser associadas à doença de base. Em casos

graves, podem ocorrer os seguintes sintomas: desrealização, despersonalização,

hiperacusia, parestesias, hipersensibilidade à luz, ruídos ou ao contato físico ou

alucinações. Uma vez que o risco dos sintomas de abstinência é maior após descontinuação

brusca do tratamento, a retirada brusca do medicamento deve ser evitada, e o tratamento –

mesmo de curta duração – deve ser interrompido pela redução gradativa da dose diária.

Os sintomas de descontinuação mais graves normalmente foram limitados àqueles

pacientes que receberam doses excessivas durante um período de tempo prolongado.

Sintomas de descontinuação geralmente moderados (por exemplo, disforia e insônia) foram

relatados após a descontinuação abrupta de benzodiazepínicos administrados

continuamente em níveis terapêuticos durante vários meses. Consequentemente, após a

terapia prolongada, a interrupção abrupta deve ser geralmente evitada, e deve ser realizada

diminuição gradual e programada (vide item “Posologia e Modo de Usar”). Os indivíduos

predispostos a adquirir dependência (como os viciados em drogas ou álcool) devem ser

vigiados com cuidado, quando recebem clonazepam ou outros agentes psicotrópicos, por

Epileptil®

pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes

antiepilépticos. Entretanto, a inclusão de mais um medicamento ao esquema de tratamento

do paciente requer cuidadosa avaliação da resposta ao tratamento, porque há maior

possibilidade de ocorrerem eventos adversos, tais como sedação e apatia. Nesses casos, a

dose de cada medicamento deve ser ajustada, para atingir os efeitos ideais desejados.

Interações farmacocinéticas fármaco / fármaco (IFF): fenitoína, fenobarbital,

carbamazepina, ácido valproico e divalproato podem aumentar a depuração de clonazepam,

reduzindo assim as concentrações plasmáticas de clonazepam durante o tratamento

concomitante.

Clonazepam por si só não induz as enzimas responsáveis pelo seu próprio metabolismo.

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, sertralina e fluoxetina não afetam a

farmacocinética de clonazepam, quando administrados concomitantemente.

A literatura sugere que a ranitidina, um agente que diminui a acidez estomacal, não altera

de forma significativa a farmacocinética de clonazepam.

Interações farmacodinâmicas fármaco / fármaco (IFF): a combinação de clonazepam

com ácido valproico pode causar crises epilépticas do tipo pequeno mal.

Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando

é coadministrado com qualquer agente depressor de ação central, incluindo

álcool. O álcool deve ser evitado por pacientes que recebem Epileptil®

(vide item

“Advertências e Precauções”).

No tratamento combinado de medicamentos de ação central, a dose de cada medicamento

deve ser ajustada, para obter efeito ótimo.

Interações fármaco / alimento: interações com alimentos não foram estabelecidas. Sob

condições de sono laboratorial, cafeína e clonazepam têm efeitos mutuamente antagônicos,

não tendo sido encontradas alterações sobre parâmetros relacionados ao sono (estágio de

adormecimento e tempo total do sono), quando esses dois medicamentos são administrados

simultaneamente. O suco de toranja diminui a atividade do citocromo P-450 3A4, que está

envolvido no metabolismo de clonazepam, e pode contribuir para o aumento das

concentrações plasmáticas do fármaco.

Interações fármaco / laboratório: interações com testes laboratoriais não foram

estabelecidas.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30ºC).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas e organolépticas: solução límpida incolor a levemente amarelada

com aroma de pêssego.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Epileptil®

solução oral: administrar por via oral. Para usar, deve-se gotejar com o frasco na

vertical e bater levemente no fundo para iniciar o gotejamento. As gotas devem ser

dissolvidas em um pouco de líquido não alcoólico. Nunca administrar as gotas diretamente

na boca.

A tampa possui lacre inviolável. Caso o lacre esteja rompido, não receba o frasco ou

retorne ao local da compra.

1- Coloque o

frasco na

posição

vertical com

a tampa para

o lado de

cima, gire-a

até romper o

lacre.

2- Virar o

frasco.

3- Com o conta-

gotas para o lado

de baixo, bata

levemente com o

dedo no fundo do

frasco para

iniciar o

gotejamento.

Posologia padrão

A posologia depende da indicação e deve ser individualizada, de acordo com a resposta

clínica, tolerabilidade e idade do paciente.

Para garantir um ajuste ideal das doses, lactentes devem ser tratados com a forma

farmacêutica em gotas. Recomenda-se, de modo geral, que o tratamento seja iniciado com

doses mais baixas, que poderão ser aumentadas conforme necessário. As doses

insuficientes não produzem o efeito desejado, e, entretanto, doses muito elevadas ou

excessivas acentuam os efeitos adversos de clonazepam. Por isso, o ajuste apropriado da

dose deve sempre ser realizado individualmente, de acordo com a indicação.

Uma dose oral única de clonazepam começa a ter efeito dentro de 30 a 60 minutos e

continua eficaz por 6 a 8 horas em crianças e 8 a 12 horas em adultos.

Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, nunca se deve dobrar a dose na próxima

tomada. Em vez disso, deve-se apenas continuar com a próxima dose no tempo

determinado.

Distúrbios epilépticos

Adultos

A dose inicial para adultos com crises epilépticas não deve exceder 1,5mg/dia, dividida em

três doses. A dose pode ser aumentada com acréscimos de 0,5 a 1mg, a cada três dias, até

que as crises epilépticas estejam adequadamente controladas ou até que os efeitos colaterais

tornem qualquer incremento adicional intolerável. A dose de manutenção deve ser

individualizada para cada paciente, dependendo da resposta. A dose diária máxima

recomendada é de 20mg e não deve ser excedida. O uso de múltiplos anticonvulsivantes

pode resultar no aumento dos efeitos adversos depressores. Isso deve ser considerado antes

de adicionar Epileptil®

ao regime anticonvulsivante existente.

Recém-nascidos e crianças (até 10 anos de idade ou 30kg de peso corpóreo)

é administrado por via oral. Para minimizar a sonolência, a dose inicial média

para recém-nascidos e crianças deve estar entre 0,01 e 0,03mg/kg/dia, porém não deve

exceder 0,05mg/kg/dia, dividido em duas ou três doses diárias.

A dose não deve ser aumentada em mais que 0,25 a 0,5mg, a cada três dias, até que seja

alcançada a dose diária de manutenção de 0,1 a 0,2mg/kg, a não ser que as crises

epilépticas estejam controladas ou os efeitos colaterais sejam intoleráveis.

Crianças com idade entre 10 e 16 anos

Com base nas doses estabelecidas para crianças até 10 anos de idade (ver acima) e para os

adultos (ver acima), recomenda-se para essa faixa etária o seguinte esquema: dose inicial de

1 a 1,5mg/dia, dividida em 2 a 3 doses. A dose pode ser aumentada em 0,25 a 0,5mg, a

cada três dias, até que seja atingida a dose de manutenção individual (usualmente 3 a

6mg/dia).

Sempre que possível, a dose diária deve ser dividida em três doses iguais. Caso as doses

não sejam divididas de forma equitativa, a maior dose deve ser administrada antes de o

paciente se deitar. O nível da dose de manutenção é atingido após 1 a 3 semanas de

tratamento. Quando o nível da dose de manutenção for atingido, a quantidade diária pode

ser administrada em esquema de dose única à noite.

Antes de adicionar Epileptil®

a um esquema anticonvulsivante preexistente, deve-se

considerar que o uso de múltiplos anticonvulsivantes pode resultar em aumento dos eventos

adversos.

Tratamento dos transtornos de ansiedade

-Distúrbio do pânico: a dose inicial para adultos com distúrbio do pânico é de 0,5mg/dia,

dividida em duas doses. A dose pode ser aumentada com acréscimos de 0,25 a 0,5mg/dia, a

cada três dias, até que o distúrbio do pânico esteja controlado ou até que os efeitos

colaterais tornem qualquer acréscimo adicional intolerável. A dose de manutenção deve ser

individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta. A maioria dos pacientes pode

esperar o equilíbrio desejado entre a eficácia e os efeitos colaterais com doses de 1 a

2mg/dia, mas alguns poderão necessitar de doses de até 4mg/dia. A administração de uma

dose, antes de o paciente se deitar, além de reduzir a inconveniência da sonolência, pode ser

desejável especialmente durante o início do tratamento. O tratamento deve ser

descontinuado gradativamente, com a diminuição de 0,25mg/dia, a cada três dias, até que o

medicamento seja totalmente descontinuado.

-Como ansiolítico em geral: 0,25mg a 4,0mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve

variar entre 0,5 a 1,5mg/dia (dividida em 3 vezes ao dia).

-Tratamento da fobia social: 0,25mg/dia até 6,0mg/dia (2,0mg, 3 vezes ao dia). Em geral,

a dose recomendada deve variar entre 1,0 e 2,5mg/dia.

Tratamento dos transtornos do humor

-Transtorno afetivo bipolar (tratamento da mania): 1,5mg a 8mg/dia. Em geral, a dose

recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0mg/dia.

-Depressão maior (como adjuvante de antidepressivos): 0,5 a 6,0mg/dia. Em geral, a

dose recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0mg/dia.

Para o emprego em síndromes psicóticas

-Tratamento da acatisia: 0,5mg a 4,5mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar

entre 0,5 e 3,0mg/dia.

Tratamento da síndrome das pernas inquietas: 0,5mg a 2,0mg ao dia.

Tratamento dos movimentos periódicos das pernas durante o sono: 0,5mg a 2,0mg ao

dia.

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio, como

náuseas, vômitos, pré-síncopes ou síncopes, quedas, zumbidos, hipoacusia,

hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio da atenção auditiva,

diplacusia e outros: 0,5mg a 1,0mg ao dia (duas vezes ao dia). O aumento da dose não

aumenta o efeito antivertiginoso, e doses diárias superiores a 1,0mg não são

recomendáveis, pois podem exercer efeito contrário, ou seja, piorar a vertigem. O aumento

da dose pode ser útil no tratamento de hipersensibilidade a sons intensos, pressão nos

ouvidos e zumbido.

Tratamento da síndrome da boca ardente: 0,25 a 6,0mg/dia. Em geral, a dose

recomendada deve variar entre 1,0 e 2,0mg/dia.

Uso em idosos

O uso em pacientes idosos não requer adaptação da posologia, recomendando-se as mesmas

doses de um adulto, a menos que outras doenças estejam presentes concomitantemente, e,

nesses casos, as precauções e advertências gerais do uso de clonazepam devem ser

respeitadas.

Uso pediátrico

Com relação ao uso pediátrico do produto, considerando a documentação clínica existente,

pode-se concluir que este medicamento pode ser utilizado, com segurança, em pediatria.

Tem sido recomendado utilizar doses iniciais de 0,01 e 0,03mg/kg/dia, porém sem exceder

0,05mg/kg/dia, administrado em duas ou três doses.

Instruções especiais de administração

pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes

antiepilépticos, mas, nesse caso, a dose de cada medicamento deve ser ajustada para atingir

o efeito ideal.

Assim como para todos os agentes antiepilépticos, o tratamento com Epileptil®

não deve

ser interrompido bruscamente. Desse modo, a dose deve ser reduzida gradativamente (vide

item “Reações adversas”).

Os efeitos colaterais que ocorreram com maior frequência com Epileptil®

são referentes à

depressão do SNC. Algumas das reações são transitórias e desaparecem espontaneamente

no decorrer do tratamento ou com a redução da dose. Elas podem ser prevenidas

parcialmente pelo aumento lento da dose no início do tratamento.

Dados de três estudos clínicos sobre distúrbio do pânico, controlados por placebo, que

incluíram 477 pacientes sob tratamento ativo, estão apresentados na tabela a seguir (Tabela

1). Os eventos adversos que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes, em, pelo menos, um dos

grupos de tratamento ativo, foram incluídos.

Tabela 1 – Eventos adversos ocorridos em ≥ 5% dos pacientes em, pelo menos, um dos

grupos de tratamento ativo

Evento adverso

Placebo

(%)

(n = 294)

1 a < 2mg/dia

(n = 129)

2 a < 3mg/dia

(n = 113)

> 3mg/dia

(n = 235)

Sonolência 15,6 42,6 58,4 54,9

Cefaleia 24,8 13,2 15,9 21,3

Infecção de vias aéreas

superiores

9,5 11,6 12,4 11,9

Fadiga 5,8 10,1 8,8 9,8

Gripe 7,1 4,7 7,1 9,4

Depressão 2,7 10,1 8,8 9,4

Vertigem 5,4 5,4 12,4 8,9

Irritabilidade 2,7 7,8 5,3 8,5

Insônia 5,1 3,9 8,8 8,1

Ataxia 0,3 0,8 4,4 8,1

Perda do equilíbrio 0,7 0,8 4,4 7,2

Náusea 5,8 10,1 9,7 6,8

Coordenação anormal 0,3 3,1 4,4 6,0

Sensação de cabeça leve 1,0 1,6 6,2 4,7

Sinusite 3,7 3,1 8,0 4,3

Concentração prejudicada 0,3 2,3 5,3 3,8

Pós-comercialização:

Distúrbios do sistema imunológico: foram relatadas reações alérgicas e muito poucos

casos de anafilaxia, com o uso de benzodiazepínicos.

Distúrbios endócrinos: em crianças, foram relatados casos isolados, reversíveis, de

desenvolvimento de características sexuais secundárias prematuramente (puberdade

precoce incompleta).

Distúrbios psiquiátricos: foram observados amnésia, alucinações, histeria, libido

aumentada ou diminuída, insônia, psicose, tentativa de suicídio (os efeitos sobre o

comportamento podem ocorrer com maior probabilidade em pacientes com história de

distúrbios psiquiátricos), ataque de ansiedade, despersonalização, disforia, labilidade

emocional, distúrbio de memória, desinibição orgânica, ideias suicidas, lamentações,

diminuição da concentração, inquietação, estado confusional e desorientação. Pode ocorrer

depressão em pacientes tratados com Epileptil®

, a qual também pode estar associada à

doença de base. Foram observadas as seguintes reações paradoxais: excitabilidade,

irritabilidade, agressividade, agitação, nervosismo, hostilidade, ansiedade, distúrbios do

sono, pesadelos e sonhos anormais. Em casos raros, pode ocorrer perda da libido.

Dependência e retirada, vide item “Abuso e dependência do medicamento”.

Distúrbios do sistema nervoso: sonolência, lentidão de reações, hipotonia muscular,

tonturas, ataxia. Esses efeitos adversos são relativamente frequentes e geralmente são

transitórios, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da

dose. Eles podem ser parcialmente evitados, aumentando-se a dose lentamente no início do

tratamento. Em casos raros, observou-se cefaleia. Particularmente no tratamento em longo

prazo ou de alta dose, podem ocorrer distúrbios reversíveis como disartria, diminuição de

coordenação de movimentos (disdiadococinesia), desordem de marcha (ataxia) e nistagmo.

A amnésia anterógrada pode ocorrer durante o uso de benzodiazepinas em doses

terapêuticas, e, com as doses mais elevadas, o risco aumenta. Os efeitos amnésicos podem

estar associados com comportamento inadequado. É possível aumento da frequência de

crises convulsivas durante o tratamento de longo prazo com determinadas formas de

epilepsia. Também foram relatados: afonia, movimentos coreiformes, coma, tremor,

hemiparesia, sensação de cabeça leve, letargia e parestesia.

Distúrbios oculares: distúrbios reversíveis da visão (diplopia) podem ocorrer,

particularmente, no tratamento a longo prazo ou de alta dose. Também foi relatado

aparência de “olho vítreo”.

Distúrbios cardiovasculares: palpitações, dor torácica. Foi relatada insuficiência cardíaca,

incluindo parada cardíaca.

Distúrbios do sistema respiratório: congestão pulmonar, rinorreia, respiração ofegante,

hipersecreção nas vias aéreas superiores, infecções das vias aéreas superiores, tosse,

bronquite, dispneia, rinite, congestão nasal, faringite. Pode ocorrer depressão respiratória.

Esse efeito pode ser agravado pela obstrução preexistente das vias aéreas, danos cerebrais

ou outras medicações administradas que deprimam a respiração. Como regra geral, esse

efeito pode ser evitado com um cuidadoso ajuste da dose às necessidades individuais.

Epileptil®

pode causar aumento da produção de saliva ou de secreção brônquica em

lactentes e crianças. Recomenda-se particular atenção à manutenção das vias aéreas livres

nesses pacientes.

Distúrbios gastrintestinais: anorexia, língua saburrosa, obstipação, diarreia, boca seca,

encoprese, gastrite, hepatomegalia, apetite aumentado, gengivas doloridas, desconforto ou

dor abdominal, inflamação gastrintestinal, odontalgia. Em casos raros, foram relatados

náuseas e sintomas epigástricos.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária, prurido, erupção cutânea, perda de

cabelo transitória, hirsutismo, edema facial e do tornozelo e alterações da pigmentação

podem ocorrer em casos raros.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: fraqueza muscular. Esse efeito

adverso ocorre relativamente de forma frequente e geralmente é transitório, desaparecendo

espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Pode ser

parcialmente evitado, aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento. Podem

ocorrer dores, lombalgia, fratura traumática, mialgia, nucalgia, deslocamentos e tensões.

Distúrbios renais e urinários: disúria, enurese, noctúria, retenção urinária, cistite, infecção

do trato urinário. Em casos raros, pode ocorrer incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo: dismenorreia, diminuição de interesse sexual

(diminuição de libido). Em casos raros, pode ocorrer disfunção erétil.

Perturbações gerais: fadiga (cansaço, estafa). Esse efeito adverso ocorre relativamente de

forma frequente e geralmente é transitório, desaparecendo espontaneamente no decorrer do

tratamento ou após redução da dose. Pode ser parcialmente evitado, aumentado-se a dose

lentamente no início do tratamento. Reações paradoxais, incluindo irritabilidade, foram

observadas (vide item “Distúrbios psiquiátricos”).

Lesões, envenenamento: existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de

benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes que recebem, concomitantemente,

sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Exames complementares: pode ocorrer plaquetopenia, em casos raros. Foram observadas

anemia, leucopenia, eosinofilia, elevações temporárias das transaminases séricas e da

fosfatase alcalina.

Distúrbios do ouvido: otite, vertigem.

Diversos: desidratação, deterioração geral, febre, linfadenopatia, ganho ou perda de peso,

infecção viral.

A experiência no tratamento de crises epilépticas demonstrou a ocorrência de sonolência

em, aproximadamente, 50% dos pacientes e ataxia em, aproximadamente, 30%. Em alguns

casos, esses sintomas e sinais podem diminuir com o tempo. Foram observados problemas

comportamentais em, aproximadamente, 25% dos pacientes.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Os benzodiazepínicos geralmente causam sonolência, ataxia, disartria e nistagmo. A

superdose deste medicamento está raramente associada com risco de morte, caso o

medicamento tenha sido tomado isoladamente, mas pode levar à arreflexia, apneia,

hipotensão arterial, depressão cardiorrespiratória e coma. Se ocorrer coma, normalmente

tem duração de poucas horas; porém, pode ser prolongado e cíclico, particularmente em

pacientes idosos. Os efeitos de depressão respiratória por benzodiazepínicos são mais sérios

em pacientes com doença respiratória.

Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso

central, incluindo o álcool.

Tratamento

Monitoramento dos sinais vitais e medidas de suporte devem ser instituídos, conforme o

estado clínico do paciente. Em particular, os pacientes podem necessitar de tratamento

sintomático dos efeitos cardiorrespiratórios ou dos efeitos do sistema nervoso central.

Uma absorção posterior deve ser evitada, utilizando um método apropriado, por exemplo,

tratamento em 1 a 2 horas com carvão ativado. Se for utilizado carvão ativado, é imperativo

proteger as vias aéreas de pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, deve-se

considerar a lavagem gástrica. Entretanto, esse procedimento não deve ser considerado

como uma medida de rotina.

Se a depressão do sistema nervoso central for grave, deve-se levar em consideração o uso

de flumazenil, um antagonista específico do receptor benzodiazepínico. Flumazenil deve

ser administrado apenas sob rigorosas condições de monitoramento. Flumazenil possui

meia-vida curta (cerca de uma hora). Portanto, os pacientes que receberam flumazenil

precisarão de monitoramento após a diminuição dos seus efeitos. Flumazenil deve ser

usado com extrema precaução na presença de medicamentos que reduzem o limiar de

convulsões (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consulte a bula de flumazenil para

mais informações sobre o uso correto desse medicamento.

Advertência

O antagonista do benzodiazepínico, flumazenil, não é indicado a pacientes com epilepsia

que foram tratados com benzodiazepínicos. O antagonismo dos efeitos benzodiazepínicos

em tais pacientes pode provocar convulsões.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

orientações.