Bula do Ezetrol para o Profissional

EZETROL™

ezetimiba

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Comprimidos

10 mg

1 de 8   

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

EZETROLTM

(ezetimiba), MSD

APRESENTAÇÕES

é apresentado em caixas com 10 ou 30 comprimidos de 10 mg.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Ingrediente Ativo: cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba.

Ingredientes Inativos: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e laurilsulfato

de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipercolesterolemia Primária: EZETROLTM

, administrado em associação com um inibidor da enzima HMG-CoA redutase (estatina) ou

isoladamente, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de colesterol total (C total), de colesterol da

lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), da apolipoproteína B (apo B) e dos triglicérides (TG) e para aumentar o colesterol da lipoproteína

de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar).

EZETROL™

, administrado em combinação com o fenofibrato, é indicado como terapia adjuvante à dieta para redução de níveis elevados de

colesterol total, LDL-C, Apo B, e não-HDL-C em pacientes com hiperlipidemia mista.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo): EZETROLTM

administrado em associação com uma estatina é indicado para a

redução dos níveis elevados de colesterol total e do LDL-C em pacientes com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos

adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia): EZETROLTM

é indicado para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em

pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.

Hipercolesterolemia Primária

Monoterapia: em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram

1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, EZETROLTM

10 mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol total, LDL-C,

apo B e TG e aumentou os níveis de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 1). A redução do LDL–C foi uniforme em todas as

idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL-C. Além disso, EZETROLTM

não exerceu efeito sobre a concentração plasmática das vitaminas

lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a produção de hormônios esteroides adrenocorticais.

Tabela 1: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a

EZETROLTM

Grupo de

Tratamento

N C total LDL-C Apo B TGa

HDL-C

Estudo 1

Placebo

205

622

+1

-12

-18

-1

-15

-7

Estudo 2

226

666

-16

+2

-9

-2

Dados combinados

(Estudos 1 e 2)

431

1.288

0

-13

-8

a

Alteração % mediana em relação ao período basal

Coadministração com uma Estatina

Iniciado Concomitantemente com uma Estatina: em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo,

com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia, EZETROLTM

10 mg foi administrado isoladamente

ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de LDL-C foi

independente da dose ou estatina específica utilizada. Além disso, a redução do LDL-C com EZETROLTM

coadministrado com a dose mais

baixa testada (10 mg) de qualquer uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL-C observada com a dose mais alta

testada da estatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).

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Tabela 2: Alteração % Média em Relação ao Período Basal na Concentração Plasmática do LDL-C Calculado para

Administrado com Estatinas

Estudo

Atorvastatina

Sinvastatina

Pravastatina

Lovastatina

Placebo +4 -1 -1 0

-20 -19 -20 -19

Estatina 10 mg -37 -27 -21 -20

+ estatina 10 mg -53 -46 -34 -34

Estatina 20 mg -42 -36 -23 -26

+ estatina 20 mg -54 -46 -40 -41

Estatina 40 mg -45 -38 -31 -30

+ estatina 40 mg -56 -56 -42 -46

Estatina 80 mg -54 -45 - -

+ estatina 80 mg -61 -58 - -

Dados combinados: todas as

doses de estatinas

-44 -36 -25 -25

doses de EZETROLTM

+

estatina

-56 -51 -39 -40

Em uma análise combinada de EZETROLTM

+ todas as doses de estatina, EZETROLTM

exerceu efeito benéfico sobre o colesterol total, a

apo B, os TG e o HDL-C (Tabela 3).

Tabela 3: Análise Combinada da Alteração % Média em Relação ao Período Basal no Colesterol Total, Apo B, TG e HDL-C

C total Apo B TGa

atorvastatina

-41 -45 -33 +7

isoladamente

-32 -36 -24 +4

sinvastatina

-37 -41 -29 +9

-26 -30 -20 +7

pravastatina

-27 -30 -21 +8

-17 -20 -14 +7

lovastatina

-29 -33 -25 +9

-18 -21 -12 +4

Alteração % mediana

Adicionado ao Tratamento Preexistente com Estatina: em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo,

com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia que já recebiam monoterapia com estatina e cujos níveis de LDL-C não

atendiam às metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL-C de 100 a 160 mg/dL, dependendo

das características basais) foram distribuídos de modo randômico para receber EZETROLTM

10 mg ou placebo, além do tratamento já em

andamento com estatina.

Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais de LDL-C não atendiam à meta (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribuídos

de modo randômico para EZETROLTM

e placebo, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo.

adicionado ao tratamento preexistente com estatina reduziu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG

e aumentou o nível de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 4). A redução de LDL-C foi uniforme entre todas as estatinas.

Tabela 4: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) à Adição

de EZETROLTM

ao Tratamento Preexistente com Estatinaa

(Dose Diária)

N

Col.

total

LDL-C Apo B TGb

Estatina em

andamento

+placebo

390 -2

-4 (-6 mg/dL

c

)

-3 -3 +1

+EZETROLTM

379 -17

-25 (-36

mg/dLc

-19 -14 +3

Porcentagens de pacientes que recebiam cada estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina,

fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)

b

3 de 8   

Alteração do LDL-C a partir do período basal (138 mg/dL e 139 mg/dL para estatina + EZETROLTM

e estatina + placebo,

respectivamente)

ou placebo adicionado ao tratamento com estatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período basal,

respectivamente (valores medianos).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 10 mg/dia de

atorvastatina e cujos níveis de LDL-C estavam acima de 130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 20 mg de

atorvastatina ou 10 mg de EZETROLTM

adicionado ao tratamento com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até

80 mg no grupo da atorvastatina e até 40 mg no grupo da coadministração de EZETROLTM

mais atorvastatina, com base nos pacientes que

não atingiram a meta de LDL-C (<100 mg/dL). A média de LDL-C no período basal era de 187 mg/dL e aproximadamente 60% dos

pacientes apresentavam hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença significativa na obtenção da

meta de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração de EZETROLTM

(22%) e os que receberam monoterapia com

atorvastatina (7%). Na 4ª semana houve diferença significativa nas reduções de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração

(24%; EZETROLTM

+ atorvastatina 10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com

HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL-C e de redução dos níveis de LDL-C.

Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 20 mg de sinvastatina e

cujos níveis de LDL-C não atendiam à meta, a adição de EZETROLTM

10 mg associada à titulação das doses da sinvastatina em comparação

com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por

exemplo, foram obtidas diferenças significativas em relação à obtenção da meta de LDL-C (27% para EZETROLTM

+ sinvastatina vs. 3%

para sinvastatina isoladamente) e à redução de LDL-C (24% para EZETROLTM

+ sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente).

Coadministração com Fenofibratos: em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu pacientes com

hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Os pacientes foram distribuídos de forma

randômica para receber placebo, EZETROLTM

apenas, 160 mg de fenofibrato apenas ou EZETROLTM

e 160 mg de fenofibrato.

coadministrado com fenofibrato diminuiu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e não-HDL-C em

comparação com a administração de fenofibrato apenas. A redução percentual de TG e o aumento percentual de HDL-C para EZETROLTM

coadministrado com fenofibrato foram comparáveis aos da administração de fenofibrato apenas (Tabela 5).

Tabela 5: Resposta de Pacientes com Hiperlipidemia Mista (Alteração % Médiaa

em relação ao Período Basalb

Sem Tratamento

em 12 semanas) a EZETROLTM

e ao Fenofibrato Iniciados Concomitantemente

N C Total LDL-C Apo B TGa

Não-

Placebo 63 0 0 -1 -9 +3 0

185 -12 -13 -11 -11 +4 -15

Fenofibrato 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16

Fenofibrato 160 mg

+183 -22 -20 -26 -44 +19 -30

Para triglicérides, alteração % mediana em relação ao período basal

Período basal sem nenhum medicamento hipolipemiante

A melhora nos desfechos lipídicos após 1 ano de tratamento foram compatíveis com os dados de 12 semanas apresentados acima.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de EZETROLTM

no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego, randômico, de 12

semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aférese

concomitante de LDL, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de

três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80 mg), EZETROLTM

10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg)

ou EZETROLTM

10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na tabela 6. A

coadministração de EZETROLTM

e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL-C em

comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg).

Tabela 6: Resposta Média de Pacientes com HFHo (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a EZETROLTM

N LDL-C

Atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina

(80 mg)

17 -7

+ atorvastatina (40 mg,

80 mg) ou sinvastatina (40 mg, 80 mg)

33 -21

Análise de subgrupo:

+ atorvastatina (80 mg)

ou sinvastatina (80 mg)

17 -27

Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia)

no tratamento de sitosterolemia homozigótica. Neste estudo multicêntrico,

duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica foram distribuídos de modo

randômico para EZETROLTM

10 mg (n= 30) ou placebo (n= 7). EZETROLTM

reduziu de forma significativa os dois principais fitosterois – o

sitosterol e o campesterol – em 21% e 24% em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam

placebo apresentaram aumento do nível de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente. Quanto aos

pacientes que receberam EZETROLTM

, a redução dos níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.

A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi consistente entre os pacientes que receberam EZETROLTM

concomitantemente com

sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).

4 de 8   

Mecanismo de Ação: EZETROLTM

pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de forma seletiva a absorção

intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados.

EZETROLTM

é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do

colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosterois). A meta molecular da

ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois.

A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo redução

do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do

colesterol sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese

hepática de colesterol (como as estatinas).

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, EZETROLTM

inibiu a absorção intestinal

de colesterol em 54% em comparação ao placebo; ao inibir a absorção do colesterol intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol para o

fígado. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do

colesterol. Administrado com uma estatina, EZETROLTM

reduz o colesterol total (C total), o colesterol da lipoproteína de baixa densidade

(LDL-C), a apolipoproteína B (apo B) e os triglicérides (TG) e aumenta o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes

com hipercolesterolemia mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de EZETROLTM

com fenofibrato é eficaz na melhora

dos níveis séricos de colesterol total, LDL-C, apo B, TG, HDL-C e não-HDL-C em pacientes com hiperlipidemia mista.

Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, LDL-C e apo B – o principal constituinte proteico da LDL – promovem

a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos

epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de colesterol total e

de LDL-C e inversamente conforme o nível de HDL-C. A exemplo da LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol,

incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e remanescentes também

podem causar aterosclerose.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A

ezetimiba inibiu a absorção do [14

C]-colesterol sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona,

etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.

Farmacocinética

Absorção: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico

farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; já para a

ezetimiba, essa concentração é atingida em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, já que o

composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral

da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de EZETROLTM

. EZETROLTM

pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos,

respectivamente.

Metabolismo: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma

reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies

avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo

aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados

lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba

é de aproximadamente 22 horas.

Eliminação: após administração oral de [14

C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da

radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foi recuperada nas fezes e na urina,

respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Quando EZETROLTM

for administrado com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em particular.

Enzimas Hepáticas: em estudos controlados para avaliar a coadministração de EZETROLTM

e uma estatina, foram observadas elevações

consecutivas das transaminases (≥3 vezes o limite superior da normalidade [LSN]). Quando EZETROLTM

for coadministrado com uma

estatina, deverão ser realizados testes de função hepática no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina (veja

REAÇÕES ADVERSAS).

Musculoesquelético: em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia ou rabdomiólise associados a EZETROL™

em comparação

com o braço controle (placebo ou estatina isoladamente). Entretanto, miopatia e rabdomiólise são reações adversas conhecidas das estatinas e

de outros fármacos redutores de lipídes. Em estudos clínicos, a incidência de CPK > 10 vezes o LSN foi de 0,2% para EZETROL™

versus

0,1% para o placebo, e de 0,1% para EZETROL™

coadministrado com uma estatina versus 0,4% para as estatinas isoladamente.

Na experiência pós-comercialização com EZETROLTM

, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise, independentemente da

causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise recebiam uma estatina antes de iniciar o tratamento com EZETROLTM

.

No entanto, a rabdomiólise foi relatada muito raramente com a monoterapia com EZETROLTM

ou com a adição de EZETROLTM

a agentes

conhecidamente associados a risco aumentado de rabdomiólise. Todos os pacientes que iniciam tratamento com EZETROLTM

devem ser

alertados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada.

EZETROLTM

e qualquer estatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuados se houver

suspeita de ou for comprovada a miopatia. A presença desses sintomas e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o LSN indica

miopatia.

Insuficiência Hepática: uma vez que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave

são desconhecidos, EZETROLTM

não é recomendado para esses pacientes.

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a média da área sob a curva (AUC) para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em

pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh de 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de doses

múltiplas de 14 dias de duração (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC

média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º e no 14º dia em comparação com indivíduos saudáveis. Não é

5 de 8   

necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da exposição

aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9), a ezetimiba não é

recomendada para esses pacientes.

Fibratos: a coadministração da ezetimiba com fibratos - exceto o fenofibrato - não foi estudada. Portanto, a coadministração de EZETROLTM

e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Fenofibrato: se houver suspeita de colelitíase em um paciente que recebe EZETROLTM

e fenofibrato, são indicados estudos da vesícula

biliar e um tratamento hipolipemiante alternativo deve ser considerado (veja REAÇÕES ADVERSAS e a bula do produto de fenofibrato).

Ciclosporina: deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes que utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser

monitorada nesses pacientes (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Anticoagulantes: se EZETROLTM

for acrescentado ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão

Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada (veja INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

Gravidez e Lactação: Categoria de Risco de Gravidez C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez. Estudos em animais sobre a administração isolada de ezetimiba não

indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao

desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes.

Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em

estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidência baixa de malformações

esqueléticas.

Quando a ezetimiba for administrada com uma estatina, a bula dessa estatina em particular deverá ser consultada.

Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite de seres

humanos, portanto EZETROLTM

não deverá ser administrado a nutrizes a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o

lactente.

Crianças: a absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes entre crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na

ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na

população pediátrica < 10 anos de idade. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idade entre 9 e 17 anos) limitou-se a

pacientes com HFHo ou sitosterolemia.

Idosos: a concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos ( 65 anos de idade)

em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens

que recebem EZETROLTM

. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos.

Insuficiência Renal: após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n= 8; CrCl médio ≤ 30 mL/min/1,73

m2

), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez, em comparação com indivíduos saudáveis (n= 9). Esse resultado

não é considerado clinicamente significativo. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal e sob administração de múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina) teve

exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.

Sexo: a concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de

segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no

sexo.

Raça: com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não houve diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.

Dirigir ou operar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo,

certas reações adversas que foram relatadas com EZETROL™ podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas

interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos

P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase.

A ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais

orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ou midazolam durante a coadministração. A cimetidina, coadministrada com a

ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.

Antiácidos: a administração concomitante de antiácidos reduziu a taxa de absorção da ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a

biodisponibilidade. Essa redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente relevante.

Colestiramina: a administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de

ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional do LDL-C pelo acréscimo da ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por

essa interação.

Ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal, com clearance de creatinina >50 mL/min e que

estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a

7,9 vezes) da AUC média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo

diferente, um paciente submetido a transplante renal com insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2

) que

estava recebendo diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com

os controles de comparação. Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma

única dose de 100 mg de ciclosporina no 7º dia a 20 indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na AUC da ciclosporina

(variação de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação a uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente (veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Fibratos: a segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico (veja REAÇOES

ADVERSAS e RESULTADOS DE EFICÁCIA, Coadministração com Fenofibrato); a coadministração da ezetimiba com outros fibratos

não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol, levando à colelitíase. Em um estudo pré-clínico conduzido em

cães, a ezetimiba aumentou as concentrações de colesterol na vesícula biliar. Embora a importância desse achado pré-clínico seja

desconhecida no caso do uso em humanos, a coadministração de EZETROLTM

com fibratos (exceto fenofibrato) não é recomendada até que o

uso em pacientes seja estudado.

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Fenofibratos: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do fenofibrato aumentou a concentração total da ezetimiba em

aproximadamente 1,5 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo.

Genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em

aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não há dados clínicos disponíveis.

Estatinas: não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando a ezetimiba foi coadministrada com

atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Anticoagulantes: a administração concomitante de ezetimiba (10 mg em dose única diária) não apresentou efeito significativo sobre a

biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve

relatos pós-comercialização de Razão Normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes para os quais EZETROL™

foi adicionado à

varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava recebendo outros medicamentos (veja ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Mantenha em temperatura ambiente (entre 15ºC - 30o

C). Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência: EZETROL™ é um comprimido branco a esbranquiçado, de forma capsular, com um dos lados liso e o outro com a inscrição 414

em baixo relevo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com EZETROLTM

.

A dose recomendada de EZETROLTM

é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma estatina ou com o fenofibrato.

EZETROLTM

pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Uso em Idosos: não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (veja PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS, IDOSOS).

Uso Pediátrico: não é necessário ajuste posológico para crianças e adolescentes com idade ≥10 anos (veja PRECAUÇÕES E

ADVERTÊNCIAS, Crianças). O tratamento com EZETROLTM

não é recomendado para crianças com menos de 10 anos de idade.

Uso na Insuficiência Hepática: não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de

5 a 6). O tratamento com a ezetimiba não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9)

ou grave (escore de Child-Pugh >9) (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Insuficiência Hepática).

Uso na Insuficiência Renal: não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal (veja ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Insuficiência Renal).

Coadministração com Sequestrantes de Ácidos Biliares: EZETROLTM

deve ser administrado no mínimo duas horas antes ou no mínimo

quatro horas depois da administração de sequestrantes de ácidos biliares.

Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais EZETROLTM

10 mg/dia foi administrado isoladamente (n = 2.396), com uma

estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n = 185), demonstraram que EZETROLTM

foi bem tolerado de modo geral, as reações adversas

foram usualmente leves e temporárias, a incidência global das reações adversas relatadas com o uso de EZETROLTM

foi semelhante àquela

relatada com o placebo e a taxa de descontinuação por reações adversas foi comparável entre EZETROLTM

e o placebo.

A seguir, as reações adversas comuns (1/100, <1/10) ou incomuns (1/1.000, <1/100) relacionadas à medicação, relatadas por pacientes que

utilizavam EZETROLTM

isoladamente (n = 2.396) e com incidência maior que o placebo (n = 1.159), ou em pacientes que utilizavam

EZETROLTM

com uma estatina (n= 11.308) e com incidência maior que a estatina isolada (n = 9.361).

administrado isoladamente:

Investigações:

Incomuns: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CPK no sangue; aumento de gama-glutamiltransferase; teste anormal de função hepática.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino:

Incomuns: tosse.

Distúrbios Gastrintestinais:

Comuns: dor abdominal; diarreia; flatulência.

Incomuns: dispepsia; doença do refluxo gastroesofágico; náusea.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

Incomuns: artralgia; espasmos musculares; dor no pescoço.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

Incomuns: diminuição do apetite.

Distúrbios Vasculares:

Incomuns: fogacho; hipertensão.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

Comuns: fadiga.

Incomuns: dor torácica; dor.

coadministrado com uma estatina:

Comuns: aumento de ALT e/ou AST.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Comuns: cefaleia.

Incomuns: parestesia.

Incomuns: boca seca; gastrite.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

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Incomuns: prurido; erupção cutânea; urticária.

Comuns: mialgia.

Incomuns: lombalgia; fraqueza muscular; dor nas extremidades.

Incomuns: astenia; edema periférico.

coadministrado com fenofibrato:

Comuns: dor abdominal.

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes

foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento quanto a eventos

infrequentes. As taxas de incidência (IC 95%) para elevações clinicamente importantes (> 3 X LSN, consecutivas) das transaminases séricas

foram de 4,5% (1,9, 8,8) e 2,7% (1,2, 5,4) para monoterapia com fenofibrato e EZETROLTM

coadministrado com fenofibrato,

respectivamente, ajustado para exposição ao tratamento. As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram de 0,6% (0,0,

3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) para monoterapia com fenofibrato e EZETROLTM

coadministrado com fenofibrato, respectivamente (veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Não ocorreram elevações de CPK > 10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento desse

estudo.

Valores Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, a incidência de aumento clinicamente importante das transaminases

séricas (ALT e/ou AST 3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre EZETROLTM

(0,5%) e placebo (0,3%). Em estudos nos quais utilizou-

se coadministração, a incidência foi de 1,3% para pacientes que receberam EZETROLTM

em combinação com uma estatina e de 0,4% para

pacientes que receberam estatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase e retornaram aos

valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (veja ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Aumentos clinicamente importantes de CPK (10x LSN) em pacientes que receberam EZETROLTM

isoladamente ou co-administrado com

uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente.

Experiência Pós-comercialização

Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas, independentemente da determinação de causalidade:

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Nervoso: tontura; parestesia.

Distúrbios Gastrintestinais: pancreatite; constipação.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo: eritema multiforme.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: mialgia; miopatia/rabdomiólise (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação: astenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas e urticária.

Distúrbios Hepatobiliares: hepatite; colelitíase; colecistite.

Distúrbios Psiquiátricos: depressão.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Em estudos clínicos, a administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos sadios durante até 14 dias, 40 mg/dia a 18 pacientes com

hipercolesterolemia primária por até 56 dias e 40 mg/dia a 27 pacientes com sitosterolemia homozigótica durante 26 semanas foi, em geral,

bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com EZETROL™

, dos quais a maioria não foi associada a reações adversas. As

reações adversas relatadas não foram graves. No caso de superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.