Bula do Ezopen para o Profissional

Ezopen®

Comprimido 200mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

aciclovir

APRESENTAÇÃO

Embalagem contendo 25 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

aciclovir..........................................................................................................................200mg

Excipiente q.s.p...................................................................................................1 comprimido

Excipientes: álcool etílico, lactose monoidratada, estearato de magnésio, povidona,

croscarmelose sódica, dióxido de silício e celulose microcristalina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento é indicado para:

-o tratamento de infecções pelo vírus Herpes simplex em recém-nascidos, crianças e

adultos;

-o tratamento de infecções pelo vírus Varicella zoster;

-a profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes imunocomprometidos;

-a profilaxia de infecções pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes transplantados de

medula óssea. Demonstrou-se que elevadas doses de Ezopen®

reduzem a incidência e

retardam o início da infecção pelo CMV. Quando elevadas doses de Ezopen®

são

administradas após seis meses de tratamento com elevadas doses de Ezopen®

oral, a

mortalidade e a incidência de viremia também são reduzidas;

-o tratamento de meningoencefalite herpética.

O aciclovir injetável, quando administrado a pacientes com infecção mucocutânea por

Herpes simplex, resultou em cicatrização das lesões (p<0,004) e resolução da dor (p<0,01)

mais rápidas.

MEYERS, JD. et al. Multicenter collaborative trial of intravenous acyclovir for treatment

of mucocutaneous Herpes simplex virus infection in the immunocompromised host. Am J

Med, 73(1A): 229-235, 1982.

O uso endovenoso de aciclovir é capaz de reduzir a mortalidade da meningoencefalite

herpética em 71,5%.

Kennedy PG. Viral encephalitis. J Neurol. 2005 Mar;252(3):268-72. Epub 2005 Mar 11.

Mecanismo de ação

O aciclovir é um nucleosídeo sintético, análogo da purina, com atividade inibitória in vitro

e in vivo contra os vírus da família herpesvírus, incluindo o vírus Herpes simplex (VHS),

tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ), vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovírus

(CMV). Em culturas celulares, o aciclovir tem maior atividade antiviral contra VHS-1,

seguido (em ordem decrescente de potência) por VHS-2, VVZ, VEB e CMV.

A atividade inibitória do aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ e VEB é altamente seletiva.

Uma vez que a enzima timidina quinase (TQ) de células normais, não infectadas, não

utiliza o aciclovir como substrato, a toxicidade do aciclovir para células do hospedeiro

mamífero é baixa. Entretanto, a TQ codificada pelos VHS, VVZ e VEB converte o

aciclovir em monofosfato de aciclovir, um análogo nucleosídeo que é, então, convertido em

difosfato e, finalmente, em trifosfato por enzimas celulares. O trifosfato de aciclovir

interfere com a DNA-polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral, resultando na

terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração prolongada ou repetida de aciclovir em pacientes seriamente

imunocomprometidos pode resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade

reduzida, que podem não responder ao tratamento contínuo com aciclovir.

A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se

relativamente deficiente em TQ viral. No entanto, também foram relatadas cepas com TQ

viral ou DNA-polimerase alteradas. A exposição do VHS isolado clinicamente ao aciclovir,

in vitro, também pode levar ao aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a

sensibilidade do VHS isolado clinicamente, determinada in vitro, e a resposta clínica ao

tratamento com aciclovir não está bem definida.

Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus,

particularmente quando há lesões ativas presentes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Em adultos, as concentrações médias plasmáticas máximas (Cmáx) após infusão por uma

hora de 2,5mg/kg; 5 mg/kg; 10mg/kg ou 15 mg/kg foram 22,7µM (5,1µg/mL); 43,6 µM

(9,8µg/mL); 92 µM (20,7µg/mL); 105µM (23,6µg/mL), respectivamente. Os níveis

mínimos equivalentes (Cmín), sete horas mais tarde, foram de 2,2 µM (0,5µg/mL); 3,1µM

(0,7µg/mL); 10,2µM (2,3µg/mL); 8,8µM (2,0µg/mL), respectivamente.

Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram observados níveis médios de pico (Cmáx) e

mínimos (Cmín) semelhantes quando uma dose de 250mg/m2

foi substituída por 5mg/kg e

uma dose de 500mg/m2

foi substituída por 10 mg/kg. Em recém-nascidos (0-3 meses de

vida) tratados com doses de 10 mg/kg, administradas por um período de infusão de uma

hora a cada oito horas, a Cmáx verificada foi de 61,2 µM (13,8µg/mL), e a Cmin de 10,1µM

(2,3µg/mL).

Distribuição

Os níveis de aciclovir no fluido cerebroespinhal são de aproximadamente 50% dos níveis

plasmáticos correspondentes. A ligação do aciclovir às proteínas plasmáticas é

relativamente baixa (9 a 33%). Não estão previstas interações medicamentosas que

envolvam deslocamento do sítio de ligação.

Eliminação

Em adultos, a meia-vida plasmática final do aciclovir, após administração de Ezopen®

por

infusão, é de aproximadamente 2,9 horas. A maior parte da droga é excretada inalterada

pelos rins. O clearance renal do aciclovir é substancialmente superior ao da creatinina,

indicando que a secreção tubular, além de filtração glomerular, contribui para a eliminação

renal da droga. A 9-carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do

aciclovir, responsável por 10-15% da dose excretada na urina. Quando o aciclovir é

administrado uma hora após 1g de probenecida, a meia-vida final e a área sob a curva de

tempo da concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.

Em recém-nascidos (0 a 3 meses de idade) tratados com 10 mg/kg administrados por

infusão por um período de uma hora a cada oito horas, o tempo de meia-vida terminal foi

de 3,8 horas.

Populações de pacientes especiais

Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final foi de 19,5

horas. A meia-vida média do aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis

plasmáticos de aciclovir caíram aproximadamente 60% durante a diálise.

Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento da idade, associado à diminuições

no clearance da creatinina, apesar de haver pouca alteração na meia-vida plasmática final.

O uso de Ezopen®

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao

aciclovir ou valaciclovir.

Em pacientes que estejam recebendo Ezopen®

em doses mais altas (por exemplo, para

meningoencefalite herpética), deve-se tomar cuidado específico em relação à função renal,

principalmente quando os pacientes estiverem desidratados ou apresentarem algum nível de

comprometimento renal.

Ezopen®

reconstituído tem pH de aproximadamente 11,0 e não deve ser administrado por

via oral.

Uso em pacientes com insuficiência renal e pacientes idosos (acima de 65 anos)

O aciclovir é eliminado por via renal. Por isso, a dose tem que ser reduzida em pacientes

com insuficiência renal e ajustada de acordo com o clearance de creatinina (ver Posologia).

É comum pacientes idosos terem a função renal reduzida e, assim, um ajuste da dose de

aciclovir deve ser considerado nesses pacientes (ver Posologia). Tanto os idosos quanto os

pacientes com insuficiência renal apresentam risco elevado de desenvolver efeitos adversos

neurológicos, e devem ser monitorados em relação a esses eventos. Em casos descritos,

essas reações foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento (ver

Reações adversas).

Crianças

A dose de Ezopen®

para recém-nascidos e crianças com idade entre 3 meses e 12 anos é

calculada com base na área da superfície corporal (ver Posologia).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

para infusão é geralmente utilizado em pacientes hospitalizados. Portanto, dados

sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas não são, usualmente, relevantes. Não

existem estudos investigativos sobre o efeito do aciclovir na capacidade de dirigir veículos

e operar máquinas.

Fertilidade

Não há relatos sobre o efeito do aciclovir na fertilidade feminina humana quando

administrado por via oral ou por via intravenosa. Em um estudo com 20 homens com

contagem normal de espermatozoides, aciclovir foi administrado por via oral em doses de

até 1g ao dia por um período de até seis meses. Esse estudo mostrou que o aciclovir não

teve efeitos clínicos significativos na contagem, na motilidade ou na morfologia dos

espermatozoides.

Efeitos adversos na espermatogênese, largamente reversíveis, em associação à toxicidade

global em ratos e cachorros foram relatados somente com doses de aciclovir muito

superiores às empregadas terapeuticamente.

Dois estudos de geração em camundongos não revelaram nenhum efeito do aciclovir na

fertilidade quando administrado por via oral.

Mutagenicidade

Os resultados de uma ampla gama de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam

que é pouco provável que aciclovir apresente risco genético ao homem. Aciclovir não se

apresentou carcinogênico em estudos de longo prazo realizados em ratos e camundongos.

Teratogenicidade

A administração sistêmica do aciclovir em testes padronizados, reconhecidos

internacionalmente, não produziu efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em coelhos, ratos

e camundongos. Em um teste não padronizado em ratos, foram observadas anormalidades

fetais, mas apenas doses subcutâneas muito altas produziram toxicidade materna. O

significado clínico desses resultados é incerto.

Gravidez e lactação

O uso comercial de aciclovir em seres humanos tem produzido registros do uso de

formulações de aciclovir durante a gravidez. Os achados não demonstraram aumento no

número de defeitos congênitos nos indivíduos expostos a aciclovir, quando comparados à

população em geral. E nenhum desses defeitos mostrou um padrão único e consistente que

pudesse sugerir uma causa comum. O uso de Ezopen®

deve ser considerado apenas quando

o benefício potencial for maior que o risco potencial para o feto.

Após administração oral de 200mg, cinco vezes ao dia, aciclovir foi detectado no leite

materno em concentrações variando entre 0,6 a 4,1 vezes dos níveis plasmáticos

correspondentes. Esses níveis poderiam, potencialmente, expor os lactentes a doses de

aciclovir de até 0,3mg/kg/dia. Deve-se tomar cuidado caso Ezopen®

seja administrado em

mulheres que estejam amamentando.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

Nenhuma interação clinicamente significativa foi identificada.

O aciclovir é eliminado inalterado na urina, via secreção tubular renal ativa. Qualquer

droga administrada concomitantemente, que afete esse mecanismo, pode aumentar a

concentração plasmática do aciclovir. A probenecida e a cimetidina aumentam a área sob a

curva (ASC) do aciclovir por esse mecanismo, e reduzem seu clearance renal. Entretanto,

nenhum ajuste na dose é necessário, devido ao largo índice terapêutico do aciclovir.

Em pacientes recebendo Ezopen®

, deve-se ter cuidado com a administração de drogas que

possam competir com o aciclovir pela eliminação, uma vez que existe o potencial de

aumentar a concentração plasmática de uma ou ambas as drogas ou seus metabólitos.

Aumentos nas ASCs plasmáticas do aciclovir e do metabólito inativo de micofenolato de

mofetila, agente imunossupressor usado em pacientes transplantados, foram demonstrados

quando as drogas foram administradas concomitantemente.

Recomenda-se cautela (com o monitoramento da função renal) ao se administrar Ezopen®

com drogas que afetem outros aspectos da fisiologia renal, como, por exemplo, ciclosporina

e tacrolimo.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30°C).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Este produto não contém conservante antimicrobiano. Por essa razão, a reconstituição e a

diluição devem ser realizadas sob condições de total assepsia e imediatamente antes do uso,

e qualquer porção não utilizada deve ser descartada. As soluções reconstituídas ou diluídas

não devem ser refrigeradas. Quando reconstituída e diluída de acordo com os

procedimentos recomendados para infusão, é estável por até 12 horas em temperatura entre

15 e 25ºC.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Aspectos físicos e características organolépticas: Pó de cor branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de uso

Quando reconstituído, Ezopen®

é estável por 12 horas sob temperatura entre 15 e 25ºC, não

devendo ser refrigerado.

A dose necessária de Ezopen®

deve ser administrada por infusão intravenosa lenta, pelo

período de uma hora. Cada frasco de Ezopen®

deve ser reconstituído por meio da adição de

10mL de água para injeção ou infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,9% p/v). Isso

resulta numa solução contendo 25mg de aciclovir por mL.

Para reconstituição de cada ampola, adicionar o volume recomendado do fluido de infusão

e agitar levemente, até que o conteúdo esteja completamente dissolvido.

Após a reconstituição, Ezopen®

, pode ser injetado por meio de uma bomba de infusão

controlada.

Alternativamente, a solução obtida após a reconstituição de Ezopen®

pode ser diluída,

resultando numa concentração de aciclovir não superior a 5mg/mL (0,5% p/v) para

administração por infusão. O volume necessário da solução reconstituída de Ezopen®

deve

ser adicionado ao fluido de infusão de escolha, e a mistura deve ser bem agitada para

garantir sua homogeneização.

Para crianças e recém-nascidos, nos quais é aconselhável manter o volume de infusão

mínimo, é recomendado que a diluição ocorra com 4mL de solução reconstituída (100mg

de aciclovir) para 20mL de fluido de infusão.

Para adultos, é recomendado que as bolsas contendo 100mL do fluido de infusão sejam

utilizadas, mesmo quando se obtém uma concentração de aciclovir menor que 0,5% p/v.

Assim, uma bolsa de infusão contendo 100mL pode ser usada para qualquer dose entre 250

e 500mg de aciclovir (10 e 20mL de solução reconstituída). Uma segunda bolsa de infusão

deve ser usada para doses entre 500 e 1.000mg.

Quando diluído de acordo com os esquemas recomendados, Ezopen®

é compatível com os

fluidos de infusão e estável por até 12 horas à temperatura entre 15-25 ºC:

-Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,9% p/v);

-Infusão intravenosa de lactato de sódio composto (Solução de Hartmann).

Ezopen®

, quando diluído de acordo com as instruções acima, proporcionará uma

concentração de aciclovir não maior que 0,5% p/v.

Como Ezopen®

não possui conservantes antimicrobianos, a reconstituição e a diluição

devem ser realizadas em condições de total assepsia, imediatamente antes do uso. Qualquer

solução não utilizada deverá ser descartada.

Caso apareça qualquer turvação ou cristalização na solução, antes ou durante a infusão, a

preparação deverá ser descartada.

Posologia

Adultos:

Os pacientes com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou

com infecções pelo Varicella zoster devem receber Ezopen®

em doses de 5mg/kg a cada

oito horas.

Pacientes imunocomprometidos com infecção pelo Varicella zoster ou pacientes com

meningoencefalite herpética devem receber Ezopen®

em doses de 10mg/kg, a cada oito

horas, desde que a função renal não esteja comprometida.

Para a profilaxia da infecção pelo CMV em pacientes transplantados de medula óssea,

deve-se administrar, intravenosamente, 500mg/m2

de Ezopen®,

três vezes ao dia, com

intervalos de aproximadamente oito horas. Nesses pacientes, a duração do tratamento

recomendada é de 5 a 30 dias após o transplante.

Pacientes obesos devem ter sua dose calculada com base no peso ideal, e não no peso

encontrado.

Crianças:

A dose de Ezopen®

para crianças com idade entre 3 meses e 12 anos é calculada com base

na área da superfície corporal.

Crianças com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou com

infecções por Varicella zoster devem receber Ezopen®

em doses de 250mg/m2

de área de

superfície corporal, a cada oito horas.

Em crianças imunocomprometidas com infecções por Varicella zoster ou com

meningoencefalite herpética, Ezopen®

deve ser administrado por

infusão em doses de 500mg/m2

de área de superfície corporal, a cada oito horas, desde que

a função renal não esteja comprometida. Dados limitados sugerem que, para a profilaxia da

infecção pelo CMV em crianças acima de 2 anos de idade e transplantadas de medula

óssea, pode-se administrar a dose de adultos. Crianças com função renal comprometida

necessitam de uma dose apropriadamente modificada, de acordo com o grau de

comprometimento.

Recém-nascidos:

em recém-nascidos é calculada com base no peso corporal. Recém-

nascidos com infecção pelo vírus Herpes simplex devem receber doses de 10mg/kg de peso

corporal de Ezopen®

, por infusão, a cada oito horas.

Idosos:

A possibilidade de insuficiência renal em pacientes idosos deve ser considerada, e a

dosagem deve ser ajustada. É preciso garantir hidratação adequada a esses pacientes.

Pacientes com comprometimento renal:

deve ser administrado com cautela neste grupo. Hidratação adequada deve ser

garantida. Para esses pacientes, sugerem-se os seguintes ajustes de doses:

Clearance da creatinina Dose

25-50 mL/min A dose recomendada acima (5 ou 10mg/kg peso corporal ou

500mg/m2

) deve ser administrada a cada 12 horas.

10-25 mL/min A dose recomendada acima (5 ou 10mg/kg peso corporal ou

) deve ser administrada a cada 24 horas.

0 (anúrico)-10 mL/min Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua, a

dose recomendada acima (5 ou 10mg/kg peso corporal ou

) deve ser dividida e administrada a cada 24 horas.

Em pacientes sob hemodiálise, a dose recomendada acima (5 ou

10mg/kg peso corporal ou 500mg/m2

) deve ser dividida e

administrada a cada 24 horas e após a diálise.

A duração usual do tratamento com Ezopen®

é de cinco dias, mas pode ser ajustada

conforme as condições do paciente e sua resposta ao tratamento. O tratamento para

meningoencefalite herpética aguda e infecções pelo vírus Herpes simplex em recém-

nascidos deve se prolongar por 10 dias.

A duração da administração profilática de Ezopen®

é determinada pela duração do período

de risco.

As categorias de frequência associadas com as reações adversas abaixo são estimadas. Para

a maioria dos eventos, não estão disponíveis dados adequados para estimar a incidência.

Além disso, eventos adversos podem variar sua incidência dependendo da indicação.

Reações comuns (>1/100 e <1/10): flebite; náusea e vômitos; aumentos reversíveis de

enzimas hepáticas; prurido, urticária e erupções (incluindo fotossensibilidade); aumento dos

níveis plasmáticos de ureia e creatinina*.

*Podem ocorrer rápidos aumentos nos níveis plasmáticos de ureia e creatinina em pacientes

que tenham recebido aciclovir. Acredita-se que isso esteja relacionado aos níveis de pico

plasmático e ao estado de hidratação do paciente. Para evitar esse efeito, a droga não deve

ser administrada na forma de bolus intravenoso, mas por infusão lenta pelo período de uma

hora.

Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): decréscimos nos índices hematológicos (anemia,

trombocitopenia e leucopenia).

Reações muito raras (<1/10.000): anafilaxia, dispneia, angioedema; cefaleia, tonteira,

agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões,

sonolência, encefalopatia e coma**; diarreia e dor abdominal; aumentos reversíveis da

bilirrubina, icterícia e hepatite; insuficiência renal, insuficiência renal aguda, dor renal***;

fadiga, febre, reações inflamatórias locais.

Reações inflamatórias graves, algumas vezes com destruição cutânea, ocorreram quando

aciclovir foi infundido erroneamente de forma extravascular (no tecido subcutâneo, por

exemplo).

** Esses eventos são geralmente observados em pacientes com insuficiência renal ou outros

fatores predisponentes (ver Advertências e Precauções).

*** Pode ocorrer insuficiência renal durante o tratamento com aciclovir, mas essa condição

responde rapidamente à reidratação e/ou redução da dose ou suspensão da droga.

Hidratação adequada deve ser mantida. No entanto, progressão para insuficiência renal

aguda pode ocorrer em casos excepcionais. Dor renal pode estar associada à insuficiência

renal.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sinais e sintomas

A superdosagem de aciclovir resulta na elevação de creatinina sérica, ureia nitrogenada no

sangue e subsequente insuficiência renal. Efeitos neurológicos, incluindo confusão,

alucinações, agitação, convulsões e coma também foram descritos.

Tratamento

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais de toxicidade. A

hemodiálise acelera significativamente a remoção do aciclovir do sangue e pode ser

considerada uma opção para o tratamento da superdosagem sintomática.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.