Bula do Fenitoina Sódica para o Profissional

fenitoína sódica

Solução injetável 50mg/mL

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 1, 25, 50, 72 e 100 ampolas com 5mL.

USO INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução injetável contém:

fenitoína sódica................................................................................................................50mg

Veículo q.s.p......................................................................................................................1mL

Excipientes: edetato dissódico, creatinina, álcool etílico, propilenoglicol, hidróxido de

sódio e água para injeção.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

A fenitoína é destinada ao tratamento de:

-crises convulsivas durante ou após neurocirurgia;

-crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo

psicomotor e temporal);

-estado de mal epiléptico.

Em um estudo duplo-cego, com um ano de duração, fenitoína e valproato foram igualmente

eficazes na prevenção de crises convulsivas pós craniotomia (Beenen et al, 1999). Pacientes

submetidos à cirurgia de tumor cerebral, trauma, ou lesões vasculares foram randomizados

no pós-operatório para receber fenitoína 100 miligramas (mg) 3 vezes ao dia (n = 50), ou

valproato 500mg 3 vezes ao dia (n = 50) A administração foi iniciada por via intravenosa

após a cirurgia e trocada, o mais rápido possível, por administração via oral (ou via tubo

nasogástrico). Sete pacientes de cada grupo apresentaram crises convulsivas. Não foram

encontradas diferenças no tempo ou severidade da convulsão nos dois grupos. Também não

houve diferença significativa no número de pacientes com necessidade de descontinuação

da terapia devido a efeitos adversos (5 no grupo fenitoína, 2 no grupo valproato). Testes

neuropsicológicos também mostraram que não houve diferenças significativas na função

cognitiva dos grupos fenitoína e valproato. Esse estudo mostra que ambos os medicamentos

podem ser usados na profilaxia pós-operatória. Uma vez que 4 pacientes apresentaram sua

primeira convulsão no dia da cirurgia, os autores recomendam que a profilaxia seja iniciada

na semana anterior à cirurgia, ou que seja administrada uma dose de ataque após a cirurgia.

Em um estudo duplo-cego, controlado, a terapia de FENITOÍNA reduziu a epilepsia no

pós-operatório seguida de craniotomia (North et al, 1983). Concentrações de FENITOÍNA

sérica foram mantidas dentro da faixa terapêutica. Terapia de FENITOÍNA foi mantida por

12 meses, mas a maior proteção ocorreu durante os 3 primeiros meses de terapia.

A fenitoína é eficaz em crises tônico-clônicas (Grande Mal) e crises parciais complexas

(lobo psicomotor e temporal). (AMA Department of Drugs, 1983).

Em um estudo randomizado, duplo-cego, com 10 centros, 622 pacientes adultos com crise

tônico-clônica parcial e/ou generalizada secundária obtiveram um êxito maior no uso de

carbamazepina ou fenitoína versus fenobarbital ou primidona, durante um estudo de 2 anos

(ou até a ocorrência de falha ou toxicidade). O insucesso do tratamento incluiu frequência

de crises convulsivas, toxicidade sistêmica, e neurotoxicidade, como seria observado em

ambiente de prática médica.

Considerando todos os efeitos colaterais, assim como a eficácia no controle de crises

convulsivas, o êxito foi maior com carbamazepina ou fenitoína, intermediário com

fenobarbital, e menor com primidona. Todas essas diferenças foram estatisticamente

significativas. Carbamazepina e fenitoína pareceram ser os agentes únicos globais mais

eficazes no tratamento de crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou

ambas. O controle de crises tônico-clônicas foi semelhante com todos os medicamentos em

12 meses, e foi baixa (47% carbamazepina, 36% fenobarbital, 38% fenitoína, 35%

primidona). O prognóstico para controle completo de crises tônico-clônicas também foi

semelhante com todos os 4 medicamentos (aproximadamente 45%). Carbamazepina foi

superior ao fenobarbital no controle de crises parciais, assim como a primidona; a fenitoína

proporcionou controle intermediário. Carbamazepina foi associada com maior controle de

crises parciais a cada momento de 6 meses, durante os 36 meses do seguimento. A

diferença mais notável na avaliação de falha foi vista no uso de primidona, atribuída à

toxicidade aguda (náusea, vômito, tontura e sedação); a diminuição da libido e a impotência

foram mais comuns em pacientes tratados com primidona. Carbamazepina pode ser

preferível para crianças, adolescentes e mulheres, pois a fenitoína foi associada a efeitos

colaterais dismórficos.

Dificuldades na cognição foram mais comuns no uso de fenitoína comparado ao uso de

carbamazepina, e isso também deve ser considerado na seleção. Carbamazepina ou

fenitoína devem ser indicadas para terapia inicial em adolescentes e adultos com crises

tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambos os tipos (Mattson et al,

1985b).

Em um estudo prospectivo com 106 pacientes com histórico de crises clônico-tônicas

parciais ou mistas não tratadas, por 6 a 96 meses; os pacientes foram controlados com

fenitoína ou carbamazepina (monoterapia, com dose baseada nas concentrações séricas).

Vinte e seis pacientes permaneceram livres de crises convulsivas por um período de 2 anos.

Uma análise atuarial demonstrou que 35% dos pacientes poderiam entrar em um período

livre de convulsões, pelo menos 2 anos após o início do tratamento; 73% teria um período

de 2 anos livre de crises, ao final de 4 anos; e 8% teria um período de 2 anos livre de crises,

após 8 anos de tratamento. A continuação de convulsões por até 2 anos após o início do

tratamento indicou um prognóstico falho, e a probabilidade de controle das crises

subsequentes diminuiu em 50%. Esse estudo concluiu que o padrão de longo prazo no

controle de crises convulsivas é amplamente usado durante os primeiros 2 anos de

tratamento (Elwes et al, 1984).

No tratamento de estado de mal epilético, a fenitoína é usada como terapia inicial para

manter um efeito anticonvulsionante prolongado, após a rápida cessão das crises com

lorazepam ou diazepam, ou após a falha das benzodiazepinas (Lowenstein & Alldredge,

1998b). Uma dose de ataque de fenitoína, de 10 a 15miligramas/quilogramas (mg/Kg), é

recomendada no tratamento de estado de mal epilético. Outros autores sugerem que essa

dose pode ser muito baixa, e indicam o uso de 20mg/Kg administrados por via intravenosa

e que doses de 30mg/Kg podem ser necessárias para alguns pacientes. As taxas de infusão

não devem exceder 50mg/minuto.

Propriedades Farmacodinâmicas

A fenitoína é um medicamento que pode ser utilizado no tratamento da epilepsia. O

principal local de ação parece ser o córtex motor, onde a extensão da atividade das crises é

inibida. Possivelmente, pela estimulação da saída de sódio dos neurônios, a fenitoína tende

a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada pela estimulação excessiva ou

alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente da membrana sódica. Isto inclui a

redução de potencialização póstetânica nas sinapses. A perda da potencialização pós-

tetânica previne os “focus” das crises corticais pela detonação das áreas corticais

adjacentes. A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros tronco-cerebrais responsáveis

pela fase tônica das crises tônico-clônicas (crises de grande mal).

Propriedades Farmacocinéticas

Após a injeção de fenitoína ocorre a distribuição nos fluidos corporais, incluindo CSF.

O volume de distribuição tem sido estimado entre 0,52 e 1,19 litros / kg, e é fortemente

ligado às proteínas (geralmente de 90% nos adultos).

No soro, a fenitoína liga-se rapidamente e de forma reversível às proteínas. Cerca de 90%

de fenitoína no plasma se liga a albumina.

Após administração de fenitoína, a meia-vida plasmática em homens é, em média, de 22

horas, com uma variação de 7 a 42 horas.

A fenitoína é hidroxilada no fígado por um sistema de enzimas que é saturável. Pequenas

doses incrementais podem produzir muitos aumentos substanciais nos níveis séricos

quando estes estão na faixa superior de concentrações terapêuticas.

Os parâmetros de controle para eliminação são sujeitos também a ampla variação

interpacientes.

O nível sérico alcançado por uma determinada dose, por conseguinte, é também sujeito a

uma grande variação.

Fenitoína é contraindicada em pacientes que tenham apresentado reações intensas ao

medicamento ou a outras hidantoínas.

Fenitoína solução injetável é contraindicado em pacientes que apresentam síndrome de

Adam-Stokes, bloqueio A-V de 2º e 3º graus, bloqueio sinoatrial e bradicardia sinusal.

Os fármacos antiepilépticos não devem ser abruptamente descontinuados devido ao

possível aumento na frequência de crises, incluindo status epilepticus. Quando, a critério

médico, houver necessidade de redução da dose, descontinuação do tratamento ou

substituição por uma terapia alternativa, esta deve ser feita gradualmente. Entretanto, no

evento de reação alérgica ou reação de hipersensibilidade, uma rápida substituição para

uma terapia alternativa pode ser necessária. Neste caso, a terapia alternativa deve ser um

fármaco antiepiléptico não pertencente à classe das hidantoínas.

Pode ocorrer hipotensão, especialmente após a administração intravenosa de doses elevadas

de fenitoína administradas em alta velocidade. Após a administração de fenitoína, reações

cardiovasculares graves e fatalidades foram relatadas com depressão na condução atrial e

ventricular e fibrilação ventricular. Complicações graves são principalmente relatadas em

idosos e pacientes gravemente debilitados. Portanto, um monitoramento cuidadoso da

pressão sanguínea e do ECG é necessário durante a administração de altas doses de

fenitoína por via intravenosa, podendo ser necessária a redução na velocidade de

administração ou interrupção da administração.

Fenitoína deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipotensão, insuficiência

cardíaca ou infarto do miocárdio.

Reações cutâneas com risco para a vida (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise

epidérmica tóxica) tem sido reportadas com o uso do fenitoína. Se os sinais da Síndrome de

Stevens-Johnson ou da necrólise epidérmica tóxica (como por exemplo: rash cutâneo

progressivo muitas vezes com bolhas ou lesão de mucosas, ou se houver suspeita de lúpus

eritematoso) surgirem, o tratamento com fenitoína deve ser descontinuado.

Se o rash for do tipo moderado (semelhante ao sarampo ou escarlatiniforme), o tratamento

pode ser retomado após regressão completa do rash. Caso o rash reapareça ao reiniciar o

tratamento, este medicamento ou outra fenitoína estão contraindicados.

Irritação e inflamação dos tecidos podem ocorrer no local da injeção com ou sem

extravasamento da fenitoína. Edema, descoloração e dor no local da injeção (descrito como

“Síndrome da luva roxa”) tem sido reportados após injeção intravenosa periférica de

fenitoína. Irritação dos tecidos pode variar de leve irritação a extensa necrose e

descamação. A síndrome pode não se desenvolver por vários dias após a injeção. Embora o

desaparecimento dos sintomas possa ser espontâneo, necrose da pele e isquemia do

membro tem ocorrido e requerem intervenções tais como fasciotomia, enxerto de pele e, em

raros casos, amputação.

Foram relatados casos de hepatotoxicidade aguda com o uso de fenitoína, incluindo casos

pouco frequentes de insuficiência hepática aguda. Estes incidentes foram associados com

uma síndrome de hipersensibilidade caracterizada por febre, erupções cutâneas e

linfadenopatia, e normalmente ocorrem dentro dos 2 primeiros meses de tratamento. Outras

manifestações comuns incluem icterícia, hepatomegalia, níveis elevados de transaminase

sérica, leucocitose e eosinofilia. A evolução clínica de hepatotoxicidade aguda de fenitoína

varia de recuperação imediata ao óbito. Nestes pacientes com hepatotoxicidade aguda, o

tratamento com fenitoína deve ser imediatamente descontinuado e não deve ser

administrado novamente.

Complicações hematopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas como

associadas à administração de fenitoína. Estas incluíram trombocitopenia, granuloma da

medula óssea reversível, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com

ou sem supressão da medula óssea.

Um número de relatos sugeriu a existência de uma relação entre a administração de

fenitoína e o desenvolvimento de linfadenopatia (local ou generalizada), incluindo

hiperplasia de nódulo linfático benigno, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin.

Embora uma relação causa-efeito não tenha sido estabelecida, a ocorrência de

linfadenopatia indica a necessidade em diferenciar esta patologia de outros tipos de

patologia de nódulo linfático. O comprometimento dos nódulos linfáticos pode ocorrer com

ou sem sinais e sintomas semelhantes à doença do soro, como por exemplo, febre, rash e

comprometimento hepático.

Em todos os casos de linfadenopatia recomenda-se acompanhamento médico por período

prolongado e todo esforço deve ser empregado para se alcançar o controle das crises

utilizando-se fármacos antiepilépticos alternativos.

O fígado é o principal órgão de biotransformação da fenitoína; pacientes com insuficiência

hepática, idosos, ou aqueles que estão gravemente doentes podem demonstrar sinais

precoces de toxicidade.

Uma pequena porcentagem de pacientes tratados com fenitoína demonstrou ter

metabolização lenta do medicamento. O lento metabolismo pode ser justificado pela

disponibilidade enzimática limitada e falta de indução. Isto parece ser geneticamente

determinado.

A fenitoína e outras hidantoínas são contraindicadas em pacientes que apresentaram

hipersensibilidade à fenitoína. Além disso, deve-se ter cautela ao utilizar medicamentos

com estruturas similares (ex. barbitúricos, succinimidas, oxazolidinedionas e outros

componentes relacionados) nestes mesmos pacientes.

Fenitoína deve ser administrada com cautela em casos de discrasias sanguíneas, doença

cardiovascular, diabetes mellitus, funções hepática, renal ou tireoideana prejudicadas.

Considerando os relatos isolados associando a fenitoína à exacerbação da porfiria, deve-se

ter cautela quando fenitoína for utilizada em pacientes com esta patologia.

Relatou-se hiperglicemia resultante de efeito inibitório da fenitoína na liberação de insulina.

A fenitoína pode também aumentar as concentrações séricas de glicose em pacientes

diabéticos.

A osteomalácia foi associada ao tratamento com fenitoína devido à interferência da

fenitoína no metabolismo da vitamina D.

A fenitoína não está indicada para crises devido à hipoglicemia ou a outras causas

metabólicas. Procedimentos adequados de diagnóstico devem ser realizados nestes casos.

As concentrações plasmáticas de fenitoína acima do intervalo considerado ideal podem

produzir estado de confusão mental como delírio, psicose ou encefalopatia, ou raramente,

disfunção cerebelar irreversível. Portanto, recomenda-se o monitoramento dos níveis

plasmáticos aos primeiros sinais de toxicidade aguda. A redução da dose de fenitoína está

indicada se a concentração de fenitoína for excessiva; caso os sintomas persistam, o

tratamento com fenitoína deve ser descontinuado.

Foram relatados comportamentos ou intenções suicidas em pacientes tratados com agentes

antiepilépticos em várias indicações. Uma meta-análise dos estudos randomizados,

placebo-controlados de medicamentos antiepilépticos também demonstrou um pequeno

aumento no risco de pensamento e comportamento suicida. O mecanismo deste efeito não é

conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um efeito aumentado para

a fenitoína. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais de

comportamento ou intenções suicidas e um tratamento adequado deve ser considerado. Os

pacientes (e seus responsáveis) devem ser advertidos a procurar orientação médica

imediatamente caso surjam sinais de comportamento ou intenções suicidas.

Uma boa higiene dentária deve ser enfatizada durante o tratamento com fenitoína, a fim de

minimizar o desenvolvimento de hiperplasia gengival e suas complicações.

Gravidez e lactação

Diversos relatos sugerem uma relação entre o uso de fármacos antiepilépticos por mulheres

epilépticas e uma maior incidência de efeitos teratogênicos em crianças nascidas destas

mulheres. A maioria dos casos está relacionada à fenitoína e ao fenobarbital, mas estes

também são os fármacos anticonvulsivantes mais comumente prescritos. Relatos informais

ou menos sistemáticos sugerem uma possível associação similar com o uso de todos os

fármacos anticonvulsivantes conhecidos. Uma relação causa-efeito definitiva não foi

estabelecida uma vez que fatores genéticos ou a própria epilepsia podem ter papel

importante na causa de anomalias congênitas.

A grande maioria das gestantes epilépticas tratadas com medicamento antiepiléptico tem

bebês normais. Deve-se estar atento ao fato de que o tratamento antiepiléptico não deve ser

interrompido em pacientes nas quais o medicamento previne a ocorrência de crises

epilépticas de grande mal, devido à alta possibilidade de precipitação do estado de mal

epiléptico acompanhado de hipóxia e de risco de vida. Em casos particulares, nos quais a

gravidade e frequência das crises são tais que a retirada do medicamento não representa

ameaça séria ao paciente, deve-se considerar a interrupção do tratamento antes ou durante a

gravidez, embora não exista segurança que mesmo crises epilépticas menores não

representem algum perigo ao desenvolvimento do feto.

Riscos à gestante: durante a gravidez pode ocorrer um aumento na frequência das crises

epilépticas em uma grande proporção de pacientes, devido a alterações farmacocinéticas da

fenitoína. Recomenda-se um monitoramento frequente dos níveis plasmáticos de fenitoína

em mulheres grávidas como guia para um ajuste posológico adequado. Contudo, após o

parto, provavelmente será indicado o retorno à posologia original.

O médico deve aconselhar as mulheres epilépticas durante a gravidez e avaliar a relação

risco/ benefício.

Pode ocorrer um distúrbio de sangramento grave (que implica em risco de morte)

relacionado a níveis reduzidos de fatores de coagulação dependentes da vitamina K em

recém-nascidos expostos à fenitoína no útero. Esta condição induzida pelo medicamento

pode ser prevenida através da administração de vitamina K à mãe antes do parto, e ao

recém-nascido após o parto.

Embora a fenitoína seja excretada no leite materno, há baixo risco aos neonatos, desde que

os níveis de fenitoína na mãe sejam mantidos dentro da faixa terapêutica.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Populações especiais

Pacientes idosos

O clearance da fenitoína tende a diminuir com o aumento da idade. Portanto, pacientes

-medicamento-medicamento

Azapropazona: a azapropazona aumenta o risco de toxicidade uma vez que o uso

concomitante aumenta a concentração plasmática da fenitoína em decorrência da inibição

do metabolismo da fenitoína e do deslocamento da fenitoína dos sítios de ligação das

proteínas plasmáticas. A administração da azapropazona deve ser evitada nos pacientes que

recebem tratamento com a fenitoína.

Barbituratos: os pacientes mantidos com fenitoína e um barbiturato devem ser observados

quanto aos sinais de intoxicação com fenitoína caso o barbiturato seja retirado.

Beclamida: casos individuais de leucopenia reversível foram associados com altas doses de

beclamida (1,5 a 5g por dia) em associação com outros anticonvulsivantes como

barbitúricos e fenitoína. O perfil hematológico deve ser monitorado regularmente quando

doses maiores que as recomendadas forem administradas ou outros anticonvulsivantes

forem administrados em conjunto com a beclamida. O mecanismo de ação não é conhecido.

Ciprofloxacino: quando coadministrado com a fenitoína, o ciprofloxacino pode levar a

uma diminuição dos níveis plasmáticos da fenitoína.

Cloranfenicol: os pacientes recebendo simultaneamente fenitoína e cloranfenicol devem

ser rigorosamente observados quanto aos sinais de intoxicação com a fenitoína, uma vez

que o cloranfenicol reduz o metabolismo da fenitoína. A dose de anticonvulsivante deve ser

reduzida, se necessário. A possibilidade de se usar um antibiótico alternativo deve ser

considerada.

Corticosteroides: a fenitoína aumenta o clearance do corticosteroide reduzindo sua

eficácia. A eficácia terapêutica do agente corticosteroide deve ser monitorada; pode ser

necessário um aumento na dose do corticosteroide da ordem de 2 vezes ou mais durante

tratamento combinado com a fenitoína. Recomenda-se monitoramento periódico dos níveis

de fenitoína uma vez que doses maiores de fenitoína também podem ser necessárias,

considerando que o corticosteroide pode aumentar ou reduzir os níveis de fenitoína.

Delavirdina: a coadministração de delavirdina e fenitoína não é recomendada em

decorrência da redução substancial das concentrações plasmáticas da delavirdina

observados com o uso concomitante, em decorrência da indução do metabolismo da

delavirdina.

Dissulfiram: este fármaco inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Os níveis sanguíneos

de fenitoína são aumentados e a excreção urinária diminuída dentro de quatro horas após

administração da primeira dose de dissulfiram. Os pacientes que recebem os dois fármacos

devem ser monitorados. A redução da dose de fenitoína pode ser necessária em alguns

pacientes.

Estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, como em particular atorvastatina,

sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e cerivastatina: a fenitoína pode diminuir a

eficácia destes medicamentos.

Fenilbutazona: este fármaco aumenta o risco de toxicidade com a fenitoína, uma vez que

reduz o metabolismo hepático da fenitoína e altera a fixação às proteínas plasmáticas.

Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser observados quanto aos sinais de

intoxicação da fenitoína.

Fluoracila e/ou prodrogas (como tegafur, gimeracila e oteracila): quando

coadministrados com a fenitoína podem aumentar a concentração plasmática da fenitoína.

Folatos: os folatos reduzem a eficácia da fenitoína. O uso concomitante do ácido fólico

com a fenitoína resultou num aumento da frequência de crises convulsivas e na redução dos

níveis de fenitoína em alguns pacientes. A fenitoína tem potencial de diminuir os níveis

plasmáticos de folato e, portanto, deve ser evitada durante a gravidez.

Hidróxido de alumínio: a administração simultânea da fenitoína com hidróxido de

alumínio pode acarretar na diminuição da concentração sérica da fenitoína.

Imatinibe: o uso concomitante de imatinibe e fenitoína reduz as concentrações plasmáticas

do imatinibe devido à indução do seu metabolismo pelo citocromo P4503A4. Recomenda-

se cautela quando o imatinibe é coadministrado com um potente indutor do CYP3A4, como

por exemplo, a fenitoína. Devem-se considerar terapias alternativas a fenitoína que

apresentem um potencial de indução enzimática menor. Entretanto, se o imatinibe for

utilizado concomitantemente a fenitoína, recomenda-se um aumento de no mínimo 50% da

dose do imatinibe para manter a eficácia terapêutica e um monitoramento cuidadoso da

resposta clínica.

Irinotecano: o uso concomitante de irinotecano e fenitoína reduz a exposição ao

irinotecano e ao seu metabólito ativo SN-38. Isso ocorre devido à indução do metabolismo

do irinotecano mediado pelo CYP3A4 causado pela fenitoína e pode reduzir a eficácia do

tratamento com irinotecano em pacientes adultos e pediátricos. Um tratamento

anticonvulsivante alternativo que não apresente indução enzimática deve ser considerado.

A substituição deve ser iniciada pelo menos duas semanas antes do início do tratamento

com irinotecano.

Isoniazida: os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser rigorosamente

observados quanto aos sinais de toxicidade da fenitoína. Os níveis séricos de fenitoína

devem ser monitorados quando o tratamento com isoniazida for introduzido ou

descontinuado e os ajustes na dose de fenitoína devem ser feitos de acordo.

Lidocaína: a lidocaína e a fenitoína pertencem à classe dos antiarrítmicos IB. O uso

concomitante pode resultar em depressão cardíaca aditiva. Além disso, existem evidências

de que a fenitoína possa estimular o metabolismo hepático da lidocaína resultando em uma

redução da concentração sérica da lidocaína. O uso combinado deve ser administrado com

cautela. O status cardíaco do paciente deve ser monitorado. Se possível, o tratamento

concomitante deve ser evitado em pacientes com doença cardíaca conhecida.

Lopinavir: o uso concomitante de fenitoína e lopinavir pode resultar numa redução da

concentração plasmática do lopinavir e pode causar redução na concentração da fenitoína

no steady-state. Portanto, aconselha-se cautela e monitoramento dos níveis de fenitoína

durante a coadministração. O regime posológico de uma dose por dia de lopinavir não deve

ser administrado quando o paciente também estiver recebendo fenitoína.

Metotrexato: a administração concomitante de metotrexato e fenitoína reduz a eficácia da

fenitoína devido a redução da sua absorção gástrica. Além disso, há um aumento no risco

de toxicidade do metotrexato devido ao deslocamento do metotrexato das proteínas

plasmáticas pela fenitoína. A concentração de fenitoína deve ser obtida durante e após o

tratamento combinado para assegurar uma cobertura anticonvulsivante adequada. Os

pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao possível aumento do risco de

toxicidade do metotrexato (leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidade e

ulcerações na mucosa).

Posaconazol: o posaconazol é principalmente metabolizado pela glucuronidação UDP

(UDP-G) e pela p-glicoproteína.

Também é um inibidor das enzimas CYP3A4. A coadministração com a fenitoína, substrato

da CYP3A4 e indutor da UDPG, resultou na redução da concentração de posaconazol e no

aumento da concentração de fenitoína. O uso concomitante de fenitoína e posaconazol deve

ser evitado a menos que o potencial benefício justifique claramente o potencial risco.

Entretanto, se estes fármacos forem coadministrados, os níveis de fenitoína devem ser

frequentemente monitorados e deve-se considerar a redução da dose de fenitoína.

Quetiapina: a coadministração de quetiapina e fenitoína reduz a eficácia da quetiapina

devido à indução do seu metabolismo pela fenitoína. Pode ser necessário aumentar as doses

de quetiapina para manter o controle dos sintomas psicóticos nos pacientes recebendo

tratamento combinado. Recomenda-se cautela ao retirar a fenitoína do tratamento ou

durante a substituição por outro anticonvulsivante não indutor enzimático.

Salicilatos: altas doses de salicilatos podem deslocar a fenitoína por fixação da proteína

plasmática, aumentando assim a concentração da fenitoína livre (ativa) no plasma. Embora

a concentração sérica total da fenitoína possa estar reduzida durante o tratamento com

salicilatos, a concentração de fenitoína sérica livre parece não ser afetada e, portanto não há

necessidade de alteração da dose na maioria dos pacientes. Altas doses de salicilatos devem

ser administradas com cautela a pacientes em tratamento com fenitoína, especialmente se

os pacientes parecem propensos à intoxicação.

Sulfonamidas: podem aumentar os riscos de toxicidade da fenitoína uma vez que podem

inibir o metabolismo da fenitoína.

Pode ser necessária uma redução na dose de fenitoína durante tratamento concomitante.

Tacrolimo: quando estes fármacos são utilizados concomitantemente, os pacientes devem

ser monitorados quanto à redução das concentrações plasmáticas do tacrolimo e

consequente redução de sua eficácia. Pode ser necessário aumentar as doses de tacrolimo.

Além disso, os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento dos níveis de fenitoína

e controle das crises epilépticas. O provável mecanismo de ação é o aumento do

metabolismo do tacrolimo ou redução do clearance da fenitoína.

Tipranavir: recomenda-se cautela quando a fenitoína for prescrita a pacientes que estejam

recebendo tipranavir uma vez que a fenitoína induz o metabolismo mediado pelo CYP3A4

do tipranavir reduzindo suas concentrações plasmáticas.

Voriconazol: a fenitoína, quando administrada concomitantemente com o voriconazol,

induz o metabolismo do voriconazol mediado pelo citocromo P450. Além disso, ocorre

inibição competitiva do citocromo P450 2C9 pelo voriconazol e pela fenitoína reduzindo o

metabolismo da fenitoína. Recomenda-se um monitoramento frequente das concentrações

de fenitoína e dos eventos adversos relacionados a fenitoína durante a coadministração. A

fenitoína pode ser coadministrada com o voriconazol, se a dose de manutenção do

voriconazol for aumentada de 4mg/kg para 5mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas, ou

de 200mg para 400mg por via oral a cada 12 horas (100mg para 200mg oral a cada 12

horas em pacientes com menos de 40kg).

-medicamento - planta medicinal

Erva de São João: a administração concomitante de fenitoína e Erva de São João reduz a

eficácia da fenitoína devido a indução do citocromo P450 3A4 pela Erva de São João. Esta

interação não foi reportada clinicamente e é baseada na interação da Erva de São João com

outros fármacos metabolizados pela mesma via. O uso concomitante deve ser evitado.

Caso o paciente continue o tratamento com Erva de São João durante terapia com a

fenitoína, ele deve tomá-la de uma fonte confiável que assegure uma quantidade estável de

ingrediente ativo. Além disso, os níveis de fenitoína devem ser monitorados e estabilizados

e os sintomas de ausência de eficácia (aumento de crises epilépticas) devem ser

cuidadosamente monitorados. Se o paciente descontinuar o uso da Erva de São João, pode

ser necessário reduzir a dose da fenitoína e os sintomas de toxicidade da fenitoína

(nistagmo, ataxia, disartria, hiper-reflexia, depressão no SNC, alteração do status mental e

alucinação) devem ser monitorados.

-medicamento - substância química

Etanol: a ingestão aguda de álcool pode aumentar as concentrações plasmáticas de

fenitoína, enquanto que seu uso crônico pode diminuí-las. Os pacientes epilépticos que

fazem uso crônico do álcool devem ser rigorosamente observados quanto ao decréscimo

dos efeitos anticonvulsivantes. É necessário um acompanhamento rotineiro da concentração

plasmática da fenitoína.

-medicamento – alimento

Interações entre Preparações Nutricionais/Alimentação Enteral: relatos da literatura

sugerem que pacientes que receberam preparações nutricionais enteral e/ou equivalentes de

suplementos nutricionais têm níveis plasmáticos de fenitoína menores que os esperados.

Portanto, sugere-se que fenitoína não seja administrada concomitantemente com preparação

nutricional enteral. Nestes pacientes, pode ser necessária a monitoração mais frequente dos

níveis séricos de fenitoína.

-medicamento – exame laboratorial

Interações com Testes Laboratoriais: a fenitoína pode causar diminuição dos níveis

séricos de T4. Também pode produzir valores menores que os normais para teste de

metirapona ou dexametasona. A fenitoína pode causar níveis séricos aumentados de

glicose, fosfatase alcalina e gama glutamil transpeptidase.

Deve-se ter cautela quando métodos imunoanalíticos forem utilizados para mensurar as

concentrações plasmáticas de fenitoína.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30ºC).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas: Solução límpida, incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Quando for necessário efeito imediato, como nos controles de uma crise aguda e no estado

de mal epiléptico, recomenda-se a forma injetável, preferencialmente pela via intravenosa.

A interrupção do tratamento deve ser feita de forma gradual.

Instruções para administração de fenitoína injetável

Não é recomendada a adição da solução injetável de fenitoína a soluções para infusão

intravenosa devido à sua baixa solubilidade e à consequente possibilidade de precipitação.

Entretanto, alguns médicos sugerem que a infusão intravenosa seja razoável em diluição

compatível, como forma de se evitar alguns efeitos adversos relacionados à aplicação

intravenosa direta. A fenitoína é mais estável em soluções salinas, portanto, as soluções de

cloreto de sódio 0,9% devem ser a escolha no caso da necessidade de diluição do

medicamento. As diluições com soluções glicosadas normalmente precipitam o produto e

não estão indicadas.

A infusão deve ser realizada por curtos períodos utilizando filtro de 0,22 micras (utilizado

entre o equipo e o paciente, para retirar os cristais que possivelmente tenham se formado

em consequência de precipitação).

Segue abaixo a posologia de fenitoína por indicação terapêutica:

Uso adulto:

-Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia: tratamento e profilaxia: 100 - 200mg

IM a cada 4 horas durante a cirurgia com continuidade no período pós-operatório. Dose

usual de manutenção de 300 a 400mg/dia (dose máxima de 600mg/dia).

-Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo

psicomotor e temporal): 100mg três vezes ao dia, dose de manutenção usual de 300 –

400mg/dia (dose máxima de 600mg/dia).

-Estado de mal epiléptico: dose de ataque de 10 – 15mg/kg IV (não exceder 50mg/min),

seguido por dose de manutenção de 100mg por via oral ou intravenosa a cada 6 a 8 horas.

Uso em crianças: Crianças com mais de 6 anos e adolescentes podem necessitar da dose

mínima de adulto (300mg/dia).

A administração intramuscular (IM) não está recomendada em crianças.

-Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia: tratamento e profilaxia: 5mg/kg/dia

divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300mg/dia; a dose

de manutenção usual é de 4 a 8mg/kg/dia; Crianças com mais de 6 anos podem necessitar

da dose mínima de adulto (300mg/dia).

psicomotor e temporal): 5mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações,

até um máximo de 300mg/dia; a dose de manutenção usual é de 4 a 8mg/kg/dia; Crianças

com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300mg/dia).

-Estado de mal epiléptico: dose de ataque de 10 – 15mg/kg por via intravenosa (não

exceder 1 a 3mg/kg/dia).

Populações especiais

-Pacientes idosos: inicialmente 3mg/kg/dia em doses divididas; a dose deve ser ajustada de

acordo com as concentrações séricas de hidantoína e de acordo com a resposta do paciente.

-Hipoalbuminemia: (concentração de fenitoína normalizada em pacientes

hipoalbuminêmicos) concentração de fenitoína sérica normal em pacientes não

hipoalbuminêmicos = concentração de fenitoína sérica observada em pacientes

hipoalbuminêmicos, dividido por 0,25 vezes a concentração de albumina mais 0,1.

-Pacientes com doença hepática: pode haver um aumento da concentração de fenitoína

livre em pacientes com insuficiência hepática; a análise das concentrações de fenitoína livre

pode ser útil nestes pacientes.

-Pacientes obesos: a dose de ataque intravenosa deve ser calculada com base no peso

corpóreo ideal mais 1,33 vezes o excesso de peso com relação ao peso ideal, considerando

que a fenitoína é preferencialmente distribuída em gordura.

-Gravidez: as necessidades de fenitoína são maiores durante a gravidez, requerendo um

aumento na dose em algumas pacientes. Após o parto, a dose deve ser reduzida para evitar

toxicidade.

-Pacientes com insuficiência renal: pode haver um aumento da concentração de fenitoína

livre em pacientes com doença renal; a análise das concentrações de fenitoína livre pode ser

útil nestes pacientes.

O clearance da fenitoína tende a diminuir com o aumento da idade. Portanto, pacientes

idosos podem requerer doses menores.

Não há estudos dos efeitos de fenitoína sódica administrada por vias não recomendadas.

Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve

ser somente por via intravenosa ou intramuscular.

Reação muito comum (> 1/10)

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10)

Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100)

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000)

Reação muito rara (≤ 1/10.000)

Sistema Nervoso Central: as manifestações mais comuns observadas com o uso de

fenitoína estão relacionadas a este sistema e são normalmente relacionadas à dose. Estas

incluem nistagmo, ataxia, dificuldade na fala, redução na coordenação e confusão mental.

Foram também observadas vertigem, insônia, nervosismo transitório, contração motora e

cefaleia. Foram também relatados raros casos de discinesia induzida por fenitoína,

incluindo coreia, distonia, tremor e asterixe, similares àqueles induzidos pela fenotiazina e

outros fármacos neurolépticos.

Polineuropatia periférica predominantemente sensorial foi observada nos pacientes

recebendo tratamento a longo prazo com a fenitoína.

Sistema gastrintestinal: náusea, vômitos, constipação, hepatite tóxica e dano hepático.

Sistema tegumentar: manifestações dermatológicas algumas vezes acompanhadas de febre

incluíram rash morbiliforme e escarlatiniforme. O rash morbiliforme (semelhante ao

sarampo) é o mais comum; outros tipos de dermatites são observados mais raramente.

Outras formas mais graves que podem ser fatais incluíram dermatite bolhosa, esfoliativa ou

purpúrica, lúpus eritematoso, Síndrome de Stevens-Jonhson e necrólise epidérmica tóxica .

Sistema hemopoiético: complicações hemopoiéticas, algumas fatais, foram

ocasionalmente relatadas em associação com a administração de fenitoína. Estas incluíram

trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou sem

supressão da medula óssea. Embora tenham ocorrido macrocitose e anemia megaloblástica,

estas condições correspondem geralmente à terapia com ácido fólico. Foram relatados casos

de linfadenopatia incluindo hiperplasia de nódulo linfático benigno, pseudolinfoma,

linfoma e doença de Hodgkin.

Sistema do tecido conectivo e musculoesquelético: acentuação das características faciais,

aumento dos lábios, hiperplasia gengival, hipertricose e doença de Peyronie. Edema,

descoloração e dor que ocorrem no local da injeção (descrito como “Síndrome da luva

roxa”).

Osteopenia, osteoporose, fraturas e diminuição da densidade óssea, em pacientes em

tratamento de longo prazo com fenitoína.

Sistema Cardiovascular: a rápida administração intravenosa de fenitoína pode resultar em

hipotensão, bradicardia e outras disritmias (isto pode estar relacionado ao diluente

propilenoglicol).

Sistema Imunológico: síndrome de hipersensibilidade (no qual se pode incluir, mas não se

limitar aos sintomas tais como artralgia, eosinofilia, febre, disfunção hepática,

linfadenopatia ou rash), lúpus eritematoso sistêmico, anormalidades de imunoglobulinas.

A incidência dos eventos adversos tendem a aumentar tanto em função do aumento da dose

quanto do aumento da velocidade de infusão.

Os eventos clínicos adversos mais importantes causados pela administração intravenosa de

fenitoína são colapso cardiovascular e/ ou depressão do sistema nervoso central.

Hipotensão pode ocorrer se o fármaco for administrado rapidamente pela via intravenosa.

Os eventos adversos clínicos mais comumente observados com o uso de fenitoína em

estudos clínicos foram: nistagmo, vertigem, prurido, parestesia, cefaleia, sonolência e

ataxia. Com duas exceções, estes eventos são comumente associados à administração

intravenosa da fenitoína. Parestesia e prurido, entretanto, foram muito mais frequentemente

associados à administração intravenosa do que com a administração intramuscular de

fenitoína. Estas sensações, geralmente descritas como prurido, queimaduras ou

formigamento não foram normalmente observadas no local da infusão. O local do

desconforto variou, sendo a virilha mencionada mais frequentemente como o local

envolvido.

Parestesia e prurido foram eventos transitórios que ocorreram dentro de alguns minutos

após o início da infusão e que geralmente desapareceram 10 minutos após a infusão de

fenitoína solução injetável. Alguns pacientes apresentaram sintomas durante horas. Estes

eventos não aumentaram em gravidade com a administração repetida.

Eventos adversos ou alterações clínicas laboratoriais concomitantes sugerindo processo

alérgico não foram observados.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A dose letal em pacientes pediátricos, ainda não é conhecida.

A dose letal em adultos é estimada em 2 a 5g. Os sintomas iniciais são: nistagmo, ataxia e

disartria. Outros sinais são: tremor, hiper-reflexia, letargia, fala arrastada, náuseas, vômitos.

O paciente pode tornar-se comatoso e hipotensivo. A morte ocorre em decorrência da

depressão respiratória e circulatória.

Existem variações acentuadas entre os indivíduos em relação aos níveis séricos de fenitoína

em que pode ocorrer toxicidade. O nistagmo na visão lateral geralmente ocorre com níveis

de 20mcg/mL, ataxia com 30mcg/mL, disartria e letargia ocorrem quando a concentração

sérica é superior a 40mcg/mL, porém uma concentração de até 50mcg/mL foi relatada

como isenta de evidências de toxicidade. Foram ingeridas doses 25 vezes maiores que a

dose terapêutica, produzindo uma concentração sérica superior a 100mcg/mL, com

recuperação completa.

O tratamento não é específico já que não existe um antídoto conhecido.

O funcionamento adequado dos sistemas respiratório e circulatório deve ser

cuidadosamente monitorado e, se necessário, deverão ser instituídas medidas de suporte

adequadas.

Se o reflexo de vômito estiver ausente, as vias aéreas devem ser mantidas desobstruídas.

Pode ser necessário o uso de oxigênio, vasopressores e ventilação assistida para depressões

do SNC, respiratória e cardiovascular.

Finalmente, pode-se considerar o uso da hemodiálise uma vez que a fenitoína não é

completamente ligada às proteínas plasmáticas.

Transfusões sanguíneas totais têm sido utilizadas no tratamento de intoxicações severas em

pacientes pediátricos.

Na superdosagem aguda, deve-se considerar a possibilidade da presença de outros

depressores do SNC, incluindo o álcool.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.