Bula do Festone para o Profissional

Festone®

(citrato de tamoxifeno)

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

Comprimidos revestidos

20 mg

Festone (citrato de tamoxifeno) 20 mg – comprimidos revestidos - VPS03

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

citrato de tamoxifeno

APRESENTAÇÕES

(citrato de tamoxifeno) comprimido revestido 20 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

citrato de tamoxifeno .................................................. 30,4 mg

(equivalente a 20 mg de tamoxifeno)

excipientes q.s.p. ......................................................... 1 comprimido revestido

(lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, povidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio,

lactose, dióxido de titânio, hipromelose, macrogol).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Festone®

é indicado para o tratamento do câncer de mama.

O tamoxifeno adjuvante reduziu significativamente a recorrência do câncer de mama (p<0,00001)

e aumentou a sobrevida em 10 anos (p<0,0003) quando comparado ao não tratamento (controle)

em mais de 30.000 mulheres com câncer de mama inicial com receptor de estrógeno positivo ou

desconhecido. O tratamento demonstrou ser significativamente mais eficaz quando administrado

por 5 anos do que por 1 ou 2 anos. Esses benefícios parecem ocorrer independentemente da idade,

status da menopausa, dose de tamoxifeno (geralmente 20 mg) e esquema de quimioterapia

administrado. Em mulheres com tumor receptor de estrógeno negativo, os efeitos do tamoxifeno na

recorrência da doença e sobrevida parecem ser pequenos. Entretanto, independente do status do

receptor hormonal, o tamoxifeno reduziu significativamente a incidência do câncer de mama

contralateral (p< 0,00001) também com mais eficácia quando administrado por 5 anos (Patterson J

et al. Breast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374).

Benefícios do tratamento com tamoxifeno no câncer de mama avançado foram demonstrados por

um estudo que analisou dados de 36 publicações e mostrou que 47% das pacientes com doença

receptor de estrógeno positivo e 10% das pacientes com doença receptor de estrógeno negativo

apresentaram taxas de resposta objetiva (resposta completa + resposta parcial). Quando o critério de

doença estável foi incluído, os resultados aumentaram para 62% e 27%, respectivamente (Patterson

J et al. Breast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374).

Propriedades Farmacodinâmicas

O citrato de tamoxifeno é um trifeniletileno não esteroide que apresenta um espectro complexo de

efeitos farmacológicos, tanto antagonista quanto agonista do estrógeno, nos diferentes tecidos. Em

pacientes com câncer de mama, o tamoxifeno age primariamente como um antiestrogênico, em nível

tumoral, prevenindo a ligação do estrógeno ao seu receptor.

Festone (citrato de tamoxifeno) 20 mg – comprimidos revestidos - VPS03

Em tumores mamários com receptor de estrogênio positivo/desconhecido, o uso de tamoxifeno

adjuvante reduziu significativamente a recidiva da doença e aumentou a sobrevida em 10 anos,

alcançando um efeito significativamente maior com 5 anos de tratamento em comparação a 1 ou 2

anos de tratamento.

Esses benefícios parecem ser independentes da idade, da fase da menopausa, da dose de

tamoxifeno e da quimioterapia adicional. Clinicamente, sabe-se que o tamoxifeno leva à redução,

na ordem de 10-20%, dos níveis de colesterol total no sangue e de lipoproteínas de baixa densidade

em mulheres na pós- menopausa. Adicionalmente, tem sido relatado que o tamoxifeno pode manter

a densidade mineral óssea em pacientes na pós-menopausa.

Um estudo clínico não controlado foi realizado com um grupo heterogêneo de 28 meninas com

idades entre 2 a 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de

tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses. Entre as pacientes que relataram sangramento vaginal

durante o período pré- estudo, 62% (13 das 21 pacientes) não relataram sangramento durante o

período de 6 meses e 33% (7 das 21 pacientes) relataram não ter sangramento vaginal durante todo o

estudo. O volume médio uterino aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou no término do

estudo de um ano. Apesar deste achado estar de acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de

tamoxifeno, uma relação causal não foi estabelecida (ver item Advertências). Não há dados de

segurança do uso a longo prazo em crianças. Em particular, os efeitos a longo prazo de tamoxifeno

no crescimento, puberdade e desenvolvimento em geral, não foram estudados.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração o ral, o tamoxifeno é absorvido rapidamente, atingindo concentrações séricas

máximas em 4 a 7 horas. As concentrações no estado de equilíbrio dinâmico (cerca de 300

ng/mL) são alcançadas após 4 semanas de tratamento com 40 mg diários. O tamoxifeno

apresenta alta ligação proteica à albumina sérica (>99%). O metabolismo dá-se por hidroxilação,

destilação e conjugação, originando vários metabólitos, os quais possuem perfil farmacológico

semelhante ao do fármaco inalterado, contribuindo, assim, para o efeito terapêutico. A excreção

ocorre principalmente através das fezes, e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente sete dias,

calculada para o fármaco em si, enquanto que para o N-desmetiltamoxifeno, o principal metabólito

circulante, é de 14 dias.

Em um estudo clínico no qual meninas com idades entre dois e 10 anos e Síndrome de McCune

Albright (SMA) receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses, observou-se

diminuição da depuração e aumento na exposição (AUC) idade-dependente (com valores de AUC

até 50% maiores nas pacientes mais jovens), comparado com adultos.

Dados de segurança clínica

O tamoxifeno não demonstrou ser mutagênico em testes in vitro e in vivo. O tamoxifeno foi

genotóxico em alguns testes in vitro e em testes in vivo em roedores. Tumores gonadais e hepáticos

em ratos recebendo tamoxifeno foram relatados em estudos a longo prazo. A relevância clínica

desses achados não foi estabelecida. Há uma grande experiência clínica com o uso de tamoxifeno.

Festone®

não deve ser administrado durante a gravidez. Houve relato de um pequeno número de

abortos espontâneos, defeitos congênitos e morte fetal após o uso de citrato de tamoxifeno em

gestantes, apesar de nenhuma relação causal ter sido estabelecida (ver item Advertências).

não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade prévia ao produto ou a

qualquer um dos seus componentes.

Festone (citrato de tamoxifeno) 20 mg – comprimidos revestidos - VPS03

A menstruação é suprimida em uma proporção de mulheres no período pré-menopausa em

tratamento com citrato de tamoxifeno.

Foi relatado um aumento na incidência de câncer endometrial e sarcoma uterino (a maioria maligno,

associado a tumores de Mullerian) associado ao tratamento com citrato de tamoxifeno. O

mecanismo é desconhecido, mas pode estar relacionado às propriedades estrogênicas de citrato de

tamoxifeno. Qualquer mulher recebendo ou que já tenha tomado citrato de tamoxifeno, e que relate

sintomas ginecológicos anormais, especialmente sangramento vaginal, deve ser investigada de

imediato.

A ocorrência de segundos tumores primários em outros locais além do endométrio e da mama

contralateral, foi relatada em estudos clínicos com pacientes que haviam recebido tamoxifeno como

tratamento para câncer de mama. Nenhuma relação foi estabelecida e a significância clínica dessas

observações não está clara.

O citrato de tamoxifeno pode aumentar o risco de complicações microvasculares do enxerto em cirurgias

tardias de reconstrução de mama.

Em um estudo clínico não controlado com 28 meninas com idades entre 2 a 10 anos e Síndrome de

McCune Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses,

o volume médio uterino aumentou após seis meses de tratamento e dobrou no término do estudo de

um ano. Apesar de este achado estar de acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de

tamoxifeno, uma relação causal não foi estabelecida (ver item Propriedades Farmacodinâmicas).

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Festone®

não deve ser administrado durante a gravidez. Houve relato de um pequeno número de

abortos espontâneos, defeitos congênitos e morte fetal após o uso de citrato de tamoxifeno em

gestantes, apesar de nenhuma relação causal ter sido estabelecida.

As pacientes devem ser advertidas para não engravidarem durante o tratamento com Festone®

e

devem fazer uso de métodos contraceptivos de barreira ou outros não-hormonais, se forem

sexualmente ativas. As mulheres em período pré-menopausa devem ser cuidadosamente examinadas

antes do tratamento para excluir a gravidez. As mulheres devem ser informadas dos riscos potenciais

para o feto, caso elas engravidem durante o tratamento com Festone®

ou dentro de dois meses após

o término da terapia.

Lactação

Não se sabe se citrato de tamoxifeno é excretado no leite materno e, por esta razão, não é

recomendado durante a lactação. A decisão entre suspender a amamentação ou descontinuar citrato

de tamoxifeno deve levar em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Carcinogenicidade e Teratogenicidade

Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos, coelhos e macacos não demonstraram potencial

teratogênico.

Em modelos de desenvolvimento do trato reprodutor fetal em roedores, o tamoxifeno foi associado

com alterações similares àquelas causadas por estradiol, etinilestradiol, clomifeno e dietilestilbestrol

(DES). Apesar da relevância clínica dessas alterações ser desconhecida, algumas delas,

especialmente a adenose vaginal, são similares àquelas observadas em mulheres jovens que foram

expostas ao DES in utero e que apresentam risco de um em 1.000 de desenvolver carcinoma de

células claras de vagina ou colo uterino. Somente um pequeno número de mulheres grávidas foi

exposto ao tamoxifeno. Tal exposição não foi relatada como causa subsequente de adenose vaginal

ou carcinoma de células claras de vagina ou colo uterino em mulheres jovens que foram expostas in

utero ao tamoxifeno.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: é improvável que citrato de

tamoxifeno prejudique a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, foi relatada

fadiga com o uso de citrato de tamoxifeno. Deve-se recomendar cautela a paciente ao dirigir veículos

e operar máquinas, enquanto este sintoma persistir.

Quando Festone®

é usado em combinação com anticoagulantes do tipo cumarínico, pode ocorrer um

aumento significativo do efeito anticoagulante. Nos casos em que a administração concomitante

for iniciada, recomenda-se monitorização cuidadosa da paciente.

é usado em combinação com agentes citotóxicos, há risco aumentado de ocorrência

de eventos tromboembólicos (ver item Reações Adversas a Medicamentos).

O uso de tamoxifeno em combinação com um inibidor da aromatase como terapia adjuvante não

mostrou melhora da eficácia comparado ao tamoxifeno administrado isoladamente.

A principal via de metabolismo conhecida para o tamoxifeno em humanos é a desmetilação,

catalisada pela enzima CYP3A4. A interação farmacocinética com a CYP3A4 induzida por

rifampicina, mostrando uma redução nos níveis plasmáticos de tamoxifeno tem sido relatada na

literatura. A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida.

Tem sido relatada na literatura a interação farmacocinética com inibidores da CYP2D6 mostrando

uma redução nos níveis plasmáticos do metabólito ativo do tamoxifeno, 4-hidroxi-N-

desmetiltamoxifeno (endoxifeno). A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida.

Tem sido relatada a redução da eficácia de tamoxifeno quando usado concomitantemente com alguns

antidepressivos SSRI (por exemplo, paroxetina).

Festone®

deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Protegido da luz e da umidade.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em embalagem original.

Características físicas e organolépticas

20 mg: Comprimido revestido branco, circular, biconvexo e com vinco em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Festone®

deve ser administrado por via oral, com água, de preferência no mesmo horário todos os

dias.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Posologia:

Festone (citrato de tamoxifeno) 20 mg – comprimidos revestidos - VPS03

Adultos (inclusive idosos):

No início da doença, recomenda-se que o tratamento com Festone®

se estenda por não menos do que

5 anos. A duração ótima do tratamento com Festone®

ainda não foi estabelecida.

A dose diária recomendada de Festone®

é de 20 mg, em dose única diária ou fracionada em duas

doses (2 comprimidos de 10 mg). Não ocorrendo resposta satisfatória após 1 ou 2 meses, deve-se

aumentar a dose para 20 mg 2 vezes ao dia.

Se a paciente esquecer-se de tomar o comprimido de Festone®

, a medicação só deve ser tomada se

faltar mais de 12 horas para a próxima dose.

Crianças

O uso de Festone®

em crianças não é recomendado, pois a segurança e a eficácia não foram

estabelecidas (ver itens Propriedades Farmacodinâmicas e Propriedades Farmacocinéticas).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A menos que especificado, as categorias de frequência foram calculadas a partir do número de

eventos adversos relatados em estudo de fase III realizado em 9366 mulheres no período pós-menopausa

com câncer de mama operável tratadas por 5 anos e, a menos que especificado, não foi contada a

frequência dentro do grupo de tratamento comparativo ou se o investigador considerou estar

relacionado com a medicação em estudo.

A tabela abaixo descreve as reações adversas apresentadas com o uso de citrato de tamoxifeno:

Frequência Sistema Reações Adversas

Muito comum (≥ 10%) Alterações gastrointestinais Náusea

Alterações no metabolismo e

nutrição

Retenção de líquidos

Alterações do sistema

reprodutivo e mamas

Sangramento vaginal e corrimento

vaginal

Alterações na pele

e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea

Alterações vasculares Fogachos

Alterações gerais Fadiga

Comum (≥ 1 a < 10%) Alterações no sistema

sanguíneo e linfático

Anemia

Alterações de visão Catarata e retinopatia

Alterações no sistema

imunológico

Reações de hipersensibilidade

Investigações Elevação dos níveis de triglicérides

Alterações músculo-

esqueléticas e no tecido

conjuntivo

Cãibras e mialgia

Neoplasias benignas, malignas

e não especificadas

Miomas uterinos

Alterações do sistema nervoso Eventos cerebrovasculares

isquêmicos, cefaleia, delírios e

distúrbios sensoriais (incluindo

Festone (citrato de tamoxifeno) 20 mg – comprimidos revestidos - VPS03

parestesia e disgeusia).

Prurido vulvar, alterações

endometriais (incluindo hiperplasia e

pólipos).

Alopécia

Alterações gastrointestinais Vômito, diarreia e constipação.

Alterações hepatobiliares Alterações nas enzimas hepáticas e

esteatose

Múltiplos termos COS (classe

de órgãos e sistemas)

Eventos tromboembólicos (incluindo

trombose venosa profunda, trombose

microvascular e embolia pulmonar)

Incomum (≥ 0,1 a < 1%) Alterações no sistema

Trombocitopenia e leucopenia

Alterações de visão Alterações visuais

Alterações gastrointestinais Pancreatite

Hipercalemia (em pacientes com

metástase óssea)

Câncer endometrial

Alterações respiratórias,

torácicas e no mediastino

Pneumonite intersticial

Alterações hepatobiliares Cirrose do fígado

Rara (≥ 0,01 a < 0,1%) Alterações no sistema

Neutropeniaa e

agranolucitosea

Alterações de visão Alterações na córnea e neuropatia

ópticaa

e não especificadas (incluindo

cistos e pólipos)

Sarcoma uterino (principalmente

tumores malignos mistos de Müller)a

Endometriosea, edema ovariano

císticoa, pólipos vaginaisa e tumor

Flarea

Alterações do sistema nervoso Neurite óptica

Alterações hepatobiliares Hepatite, colestasea,

insuficiência hepáticaa, lesão

hepatocelulara e necrose hepáticaa

Alterações na pele e tecidos

subcutâneos

Angioedema, síndrome de Steven

Johnsona, vasculite cutâneaa,

pênfigo bolhosoa e eritema

multiformea

Muito rara (< 0.01%) Alterações na pele e

tecidos subcutâneos

Lúpus eritematoso cutâneob

Alterações congênitas,

familiares e genéticas

Porfiria cutânea tardiab

a

Esta reação adversa não foi relatada no braço do estudo com tamoxifeno (n = 3094) acima referido;

no entanto, foi relatada em outros estudos ou em outras fontes. A frequência foi calculada usando o limite

superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa do ponto (baseada em 3/X, onde X representa

o tamanho total da amostra (por exemplo, 3094)). Isto é calculado como 3/3094 o que equivale a uma

categoria de frequência "rara".

b O evento não foi observado em outros estudos clínicos principais. A frequência foi calculada usando

o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa do ponto (baseada em 3/X, onde X

representa o tamanho da amostra total de 13357 pacientes nos estudos clínicos principais). Isto é calculado

como 3/13357 o que equivale a uma categoria de frequência "muito rara”.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.