Bula do Filgrastim para o Profissional

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FILGRASTIM

Biosintética Farmacêutica Ltda

Solução injetável

300 mcg

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MODELO DE BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

filgrastim

APRESENTAÇÕES

Solução injetável 300 mcg: embalagens com 5 frascos-ampola.

USO SUBCUTÂNEO OU INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de filgrastim contém:

filgrastim..............................................................................................................300 mcg

Excipientes: sorbitol, polissorbato 80, ácido acético, hidróxido de sódio e água para injeção.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Filgrastim está indicado:

- em pacientes com câncer que recebem quimioterapia mielossupressora: filgrastim está indicado para

diminuir a incidência de neutropenia febril e infecções em pacientes com neoplasias mieloablativas

(exceto leucemia mielóide crônica e mielodisplasia) que recebem tratamento antineoplásico com

drogas citotóxicas, associados com uma incidência significativa de neutropenia febril.

- em pacientes com câncer submetidos a transplante de medula óssea: filgrastim está indicado para

reduzir a duração da neutropenia em pacientes que recebem tratamento com quimioterapia

mieloablativa seguida de transplante de medula óssea ou de células tronco periféricas.

- em pacientes com neutropenia crônica grave (neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica ou

neutropenia idiopática): a administração prolongada de filgrastim está indicada para diminuir a

incidência e duração de complicações da neutropenia (por exemplo: febre, infecções, úlceras

orofaríngeas) em pacientes com neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica ou neutropenia

idiopática sintomáticas (histórico de infecções graves ou recorrentes). É necessária uma cuidadosa

diferenciação de outros transtornos hematológicos.

- na neutropenia associada a AIDS: filgrastim está indicado para o tratamento de pacientes com AIDS

que apresentam neutropenia persistente, associada a infecções por organismos oportunistas (como

citomegalovírus) ou agentes anti-retrovirais (zidovudina, ganciclovir).

Em estudo randomizado, simples cego, estudou-se 70 pacientes que foram tratados com esquema AB ou

BA. O primeiro grupo (AB) era o grupo de tratamento do estudo, recebendo o ciclo A de quimioterapia e

posteriormente o G-CSF; o segundo ciclo era o de controle (B), recebendo apenas quimioterapia. No

segundo grupo (BA) os ciclos foram invertidos, sendo primeiramente realizado o ciclo B (quimioterapia

isolada) e o segundo ciclo realizado era o A (quimioterapia seguida de G-CSF). A administração de G-

CSF após a quimioterapia aumentou a contagem de leucócitos e neutrófilos de maneira significativa

(p<0,01), reduziu a maneira como o contagem de leucócitos e neutrófilos decaíram após a quimioterapia

(p<0,01), e reduziu a taxa de tratamentos com antibióticos. Os principais eventos adversos observados

foram: dor óssea e mialgia (30%), dor no local da aplicação (8,6%), fadiga (7,1%), e sintomas

semelhantes ao de gripe (2,9%). Todos esses eventos adversos foram leves a moderados, não necessitando

de tratamento especial, e melhoraram após a descontinuação do tratamento.

Outro estudo avaliou a resposta e a toxicidade do esquema de quimioterapia CMD-G (cladribina,

mitoxantrona, dexametasona e G-CSF) no tratamento dos linfomas não Hodgkin indolentes, recidivados

ou refratários, em 15 pacientes. Foi realizado um total de 50 ciclos, observando-se resposta completa em

5 pacientes (33%), resposta parcial em 7, doença estável em 2 pacientes e 1 paciente não finalizou o

tratamento. A resposta global foi de 87%. A toxicidade do esquema se mostrou leve em 16 pacientes e

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severa em 22, motivando a suspensão do tratamento em 3 casos. Nesse esquema, o uso do G-CSF

possibilitou a ocorrência de menor mielossupressão, efeito adverso mais frequente nessa população.

Num estudo retrospectivo de corte transversal com 414 pacientes com diagnóstico de mieloma (156

pacientes), linfoma não hodgkin (188 pacientes), linfoma Hodgkin (69 pacientes) e neuroblastoma (1

paciente) submetidos à transplante autólogo de medula óssea, foi avaliada a resposta terapêutica aguda

pós-transplante medida pela quantidade de células CD34+ para recuperação hematopoiética e contagem

absoluta de neutrófilos. foi observado que o Filgrastim administrado na dose de 300µg ao dia , via

subcutânea por 5 dias, levou à uma adequada recuperação de células CD34+ na mobilização de células

precursoras hematopoiéticas. Nos pacientes tratados com a dose de 100µg ao dia por via subcutânea,

houve a necessidade de 7 doses para alcançar acima de 1000 neutrófilos/mm3.

Em decorrência do desenho do estudo não há referência à frequência ou magnitude de eventos adversos

em uso de Filgrastim.

Internal Report. Summary of Clinical Trial of G-CSF. Shangai Medical University. China, Shangai,

December 2000.

Rosso A, et al. Cladribina (2-CDA), mitoxantrona, dexametasona y G-CSF en el tratamiento de los

linfomas no Hodgkin (LNH) indolentes, recaídos o refractarios. Pôster apresentado no XIV Congreso de

La Sociedad Argentina de Hematologia. 29 de septiembre al 2 de octubro de 1999. Mar Del Plata -

Argentina.

FERRO, H.H. et al. Utilization study of filgrastim (Neutromax®) during autologous haematopoietic

precursor transplantation for myeloma and lymphoma patients. Transfusion and Apheresis Science, v. 41,

p. 87–93, 2009.

Descrição

O filgrastim (código ATC L03AA02, fator estimulante de colônias de granulócitos, humano,

recombinante, metionilado, r-met HuG-CSF) é uma proteína não glicosilada altamente purificada,

composta por 175 aminoácidos.

O filgrastim é um fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) humano produzido pela

tecnologia de DNA recombinante a partir de uma cepa da bactéria Escherichia coli modificada

geneticamente pela adição de um gene que codifica para o G-CSF humano. A proteína possui uma

sequência de aminoácidos idêntica a sequência esperada a partir do DNA do gene de G-CSF, com a

adição do aminoácido metionina na posição N-terminal, necessário para a expressão na bactéria E. coli.

Por ser produzido pela E. coli, o filgrastim não é glicosilado, diferindo da proteína natural.

Propriedades farmacodinâmicas

Os fatores estimulantes de colônias endógenos atuam sobre células progenitoras hematopoiéticas

estimulando a proliferação e diferenciação das mesmas, assim como sobre algumas atividades funcionais

das células diferenciadas.

Os fatores estimulantes de colônias recombinantes possuem a mesma atividade biológica que os de

origem endógena. O filgrastim atua sobre as células progenitoras capazes de formar um tipo de célula

diferenciada, o neutrófilo.

O fator estimulante de colônias de granulócitos humano regula a produção e liberação de neutrófilos a

partir da medula óssea.

O filgrastim aumenta consideravelmente o número de neutrófilos no sangue periférico 24 horas após a sua

administração, com um ligeiro aumento dos monócitos. Este efeito sobre os neutrófilos é dose-

dependente.

A função dos neutrófilos humanos produzidos em resposta ao filgrastim é normal ou pode estar superior à

habitual, como verificado ao estudar sua capacidade de realizar quimiotaxia e fagocitose. Após

interromper o tratamento com filgrastim, a contagem de neutrófilos circulantes diminui em 50% ao final

de 1 a 2 dias e se normaliza em um prazo de 1 a 7 dias.

O tratamento com filgrastim reduz significativamente a incidência, gravidade e duração da neutropenia e

da neutropenia febril frequentemente observada nos pacientes tratados com quimioterapia citotóxica. Em

comparação com os pacientes que recebem exclusivamente quimioterapia citotóxica, os pacientes tratados

com filgrastim e quimioterapia citotóxica requerem um menor número de internações, a duração da

hospitalização é menor e possuem uma redução no uso de antibióticos.

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A utilização de filgrastim em pacientes com neutropenia crônica aumenta o número de neutrófilos e

diminui o número de processos infecciosos.

Em pacientes com infecção pelo vírus HIV, o uso de filgrastim melhora o número de neutrófilos e, deste

modo, evita reduzir a dose da medicação antiretroviral.

Propriedades farmacocinéticas

Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, tanto se

administrada por via intravenosa quanto subcutânea.

O filgrastim é detectado no sangue 5 minutos após a administração subcutânea. O número de neutrófilos

começa a aumentar 4 horas após sua administração, atingindo seu valor máximo 2 a 8 horas após a

administração subcutânea.

O volume de distribuição é aproximadamente de 150 ml/kg.

Após a administração subcutânea ou intravenosa, a depuração (clearance) de filgrastim segue uma

cinética de primeira ordem. A meia-vida de eliminação de filgrastim, tanto em pacientes normais quanto

em pacientes com câncer é de aproximadamente 3,5 horas com um clearance de aproximadamente 0,6

ml/min/kg.

A infusão contínua de filgrastim por um período de até 28 dias em pacientes na fase de convalescência de

transplante autólogo de medula óssea não foi acompanhada de acúmulo do fármaco nem de alteração na

sua meia-vida de eliminação.

O filgrastim não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade ao filgrastim, a proteínas

derivadas da E. coli e/ou a qualquer outro componente do medicamento.

Não deve ser administrado em pacientes portadores de neutropenia congênita grave (Síndrome de

Kostman) que apresentam anomalias citogenéticas.

Não deve administrado 24 horas (1 dia) antes ou após a quimioterapia ou radioterapia.

Advertências

Reações alérgicas

Foram notificadas reações alérgicas no início ou durante o tratamento em menos de 1 em cada 4.000

pacientes tratados com filgrastim. Estas reações foram caracterizadas por sintomas sistêmicos que

envolveram pelo menos dois sistemas: frequentemente pele (rash, urticária, edema facial), sistema

respiratório (dificuldade para respirar, dispnéia) e cardiovascular (hipotensão, taquicardia). Algumas

reações aparecem durante a exposição inicial ao medicamento. As reações tendem a ocorrer 30 minutos

após a administração e podem aparecer mais frequentemente em pacientes que recebem filgrastim por via

intravenosa. A resolução rápida dos sintomas ocorre na maioria dos casos após a administração de anti-

histamínicos, esteróides, broncodilatadores e/ou adrenalina. Os sintomas reapareceram em mais da

metade dos pacientes que foram expostos novamente ao filgrastim.

Ruptura do baço

Em raras ocasiões, foi notificada a ruptura do baço após a administração de filgrastim, tanto em doadores

sadios quanto em pacientes. Alguns destes casos foram fatais. Nos indivíduos que recebem filgrastim e

apresentam dor no quadrante superior esquerdo do abdômen e/ou dor na cintura escapular deve ser

avaliada a possibilidade de esplenomegalia ou ruptura do baço.

Síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA)

Foram notificados casos de síndrome do desconforto respiratório em pacientes neutropênicos com sepse

que receberam filgrastim e desenvolveram febre, infiltrados pulmonares ou desconforto respiratório. Deve

ser avaliada a possibilidade destes pacientes apresentarem SDRA. No caso da presença de SDRA, deve-se

suspender a administração de filgrastim até a resolução da SDRA e oferecer ao paciente a assistência

médica apropriada.

Doença de células falciformes

Foi relacionada ao uso de filgrastim a manifestação de crises graves de falcização, que em alguns casos

levaram a morte de pacientes com doença de células falciformes. Somente médicos qualificados ou com

experiência no tratamento de pacientes com doença de células falciformes podem prescrever filgrastim a

estes pacientes e somente após uma cuidadosa avaliação dos potenciais riscos e benefícios.

Pacientes com neutropenia crônica grave

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Como não foi estabelecida a eficácia e segurança do filgrastim no tratamento da neutropenia causada por

outras desordens hematopoiéticas (por exemplo, síndrome mielodisplásica), deve-se confirmar o

diagnóstico de neutropenia crônica grave antes de iniciar o tratamento com filgrastim.

Foram notificados casos de síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda no histórico natural da

neutropenia congênita sem tratamento com citocinas, como também foram observadas anormalidades

citogenéticas, transformação em síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda, nos pacientes com

neutropenia crônica grave tratados com filgrastim. Os pacientes com neutropenia congênita grave e

anomalias citogenéticas não devem receber filgrastim.

Se os pacientes com neutropenia congênita grave desenvolverem citogenética anormal ou mielodisplasia,

o risco e o benefício de continuar o tratamento com filgrastim deve ser avaliado cuidadosamente.

Outros eventos adversos

Outros eventos adversos associados a administração do fator estimulante de colônias de granulócitos

humano recombinante são listados: hipotensão transitória, epistaxe, anomalias urinárias (incluindo

disúria, proteinúria e hematúria), osteoporose, exacerbação da artrite reumatóide, vasculite cutânea,

trombocitopenia, anemia, queda transitório da glicemia, aumento do ácido úrico.

Precauções

Gerais

Uso simultâneo de quimioterapia e radioterapia

Não foi estabelecida a segurança e eficácia da administração simultânea de filgrastim com quimioterapia

citotóxica. Devido a potencial sensibilidade das células mielóides em se dividirem rapidamente após a

quimioterapia citotóxica, o filgrastim não deve ser administrado 24 horas antes e após a administração da

quimioterapia citotóxica.

A eficácia do filgrastim não foi avaliada em pacientes que receberam quimioterapia associada com

mielossupressão tardia, com mitomicina C ou com doses mielossupressoras de antimetabólitos tais como

5-fluoruracila.

Não foi avaliada a segurança e eficácia da administração simultânea de filgrastim com radioterapia. Deve

ser evitado o uso simultâneo de filgrastim com quimioterapia e radioterapia.

Efeito potencial sobre células malignas

O filgrastim é um fator de crescimento que estimula principalmente os neutrófilos e seus precursores. No

entanto, não se pode descartar a possibilidade de que o filgrastim atue como um fator de crescimento para

algum tipo de tumor. Em um estudo randomizado versus placebo para avaliar os efeitos do filgrastim em

pacientes com leucemia mielóide aguda submetidos a quimioterapia de indução, não houve diferença

significativa no período livre de doença ou na sobrevida global. Não foi estabelecida a segurança de

filgrastim em leucemia mielóide crônica e na mielodisplasia.

Leucocitose

A administração de filgrastim em doses superiores a 0,3 MUI/kg/dia (3 mcg/kg/dia) aumenta a contagem

de leucócitos em até 100 x 109

/l ou mais, em 5% dos pacientes, sem que sejam observadas complicações

ou eventos adversos. No entanto, é necessário controlar regularmente a contagem leucocitária durante o

tratamento com filgrastim devido a possibilidade de aparecerem reações associadas a hiperleucocitose.

Se, após o nadir leucocitário, for observada uma contagem de lecucócitos superior a 50 x 109

/l, a

administração de filgrastim deve ser imediatamente interrompida.

Interrupção prematura do tratamento com filgrastim

Pacientes com câncer submetidos a quimioterapia mielossupressora

Comumente, foi observado um aumento temporário na contagem de neutrófilos 1 a 2 dias após o início do

tratamento com filgrastim. No entanto, para uma boa resposta terapêutica, deve-se continuar o tratamento

com filgrastim após a quimioterapia até alcançar contagem de neutrófilos de 10 x 109

/l. Portanto, não é

recomendada a interrupção prematura do tratamento com filgrastim antes de normalizar a contagem de

neutrófilos, após passar o nadir neutrofílico.

Imunogenicidade

Existe uma possibilidade teórica de que os anticorpos contra filgrastim possam ter uma reação cruzada

com o fator estimulante de colônias de granulócitos endógeno (neutropenia mediada imunologicamente).

No entanto, este evento não foi notificado em estudos clínicos ou durante a comercialização de filgrastim.

Riscos associados a quimioterapia com altas doses

Cuidado especial deve ser observado ao administrar quimioterapia com altas doses, uma vez que não foi

demonstrada uma melhoria nos resultados obtidos nos tumores e seu uso aumenta a toxicidade cardíaca,

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pulmonar, neurológica e dermatológica (ver informações dos diferentes agentes quimioterápicos). O

tratamento com filgrastim não impede o desenvolvimento de trombocitopenia ou de anemia secundária a

quimioterapia mielossupressora. Como o tratamento com filgrastim permite administrar quimioterapia

com doses mais elevadas (por exemplo, nas doses completas previstas no protocolo), ocasionalmente

pode-se aumentar o risco de trombocitopenia e anemia. Recomenda-se a monitorização regular das

plaquetas e do hematócrito, especialmente quando são administrados agentes quimioterápicos

conhecidamente trombocitopênicos, associados ou isoladamente.

Outras precauções especiais

A monitorização da densidade óssea está indicada em pacientes com osteoporose submetidos a tratamento

contínuo com filgrastim por mais de 6 meses. Não foram realizados estudos com filgrastim em pacientes

com insuficiência renal ou hepática grave, e, portanto, o uso de filgrastim não é recomendado neste grupo

de pacientes. Do mesmo modo, não se conhece o efeito de filgrastim nos pacientes com uma diminuição

substancial das células progenitoras de série mielóide. O filgrastim atua principalmente sobre os

precursores de neutrófilos para exercer seu efeito elevando a contagem de neutrófilos. Portanto, em

pacientes com precursores de neutrófilos reduzidos (tais como os tratados prolongadamente com

radioterapia ou quimioterapia), a resposta ao filgrastim pode estar reduzida.

Cuidados e advertências para populações especiais

Pacientes com câncer submetidos a quimioterapia citotóxica

Deve ser realizado hemograma completo e contagem de plaquetas antes do início do tratamento com

quimioterapia e a intervalos regulares (duas vezes por semana) durante o tratamento com filgrastim. Após

a quimioterapia citotóxica, o nadir neutrofílico ocorreu de forma antecipada durante os ciclos quando se

administrou filgrastim e a contagem diferencial de leucócitos mostrou um desvio para a esquerda,

incluindo a aparição de promielócitos e mieloblastos. Além disso, reduziu-se a duração da neutropenia

grave e normalizou-se a contagem de neutrófilos. Portanto, recomenda-se o controle regular dos

leucócitos, especialmente no momento da recuperação do nadir pós quimioterapia, para evitar leucocitose

excessiva.

Pacientes com câncer submetidos a transplante de medula óssea

Recomenda-se realizar hemogramas completos e contagem de plaquetas pelo menos três vezes por

semana após o transplante de medula.

Deve ser realizado, duas vezes por semana, hemograma com contagem diferencial e contagem de

plaquetas durante as quatro primeiras semanas de tratamento com filgrastim e durante as duas semanas

seguintes a qualquer ajuste na dose. Quando o paciente se estabilizar clinicamente, deve ser realizado

hemograma com contagem diferencial e contagem de plaquetas uma vez por mês, durante o primeiro ano

de tratamento. Após este período, se o paciente continuar estável, recomenda-se realizar hemogramas de

rotina (pelo menos trimestralmente). Além disso, naqueles pacientes com neutropenia congênita, deve ser

realizado anualmente avaliações citogenéticas e da medula óssea.

Foram observados os seguintes resultados de exames laboratoriais em estudos clínicos:

- Frequentemente, foram observadas flutuações cíclicas na contagem de neutrófilos, em pacientes com

neutropenia congênita e idiopática após o início do tratamento com filgrastim.

- Geralmente, a contagem de plaquetas se encontra acima do limite normal antes do tratamento com

filgrastim. A contagem de plaquetas diminuiu com o tratamento com filgrastim, mas se manteve

dentro dos limites normais.

- Foram observadas formas mielóides imaturas no sangue periférico na maioria dos pacientes, incluindo

a aparição de metamielócitos. Em alguns pacientes, foram observados promielócitos e mieloblastos.

- Ocasionalmente, foram observados aumentos relativos na quantidade de eosinófilos e basófilos

circulantes, não consistentes com os aumentos observados no tratamento com filgrastim.

- Foram observados aumentos nos níveis de ácido úrico sérico e desidrogenase lática.

Uso em crianças

Não foram realizados estudos adequados sobre a relação entre a idade e o uso do filgrastim em crianças.

Os estudos realizados em crianças não mostraram diferenças na farmacocinética do filgrastim

comparados com os resultados obtidos a partir de estudos em adultos. Existem alguns dados limitados

com respeito a seu uso em pacientes com neutropenia crônica grave. Os pacientes de 4 meses a 17 anos

de idade tratados com filgrastim durante 18 meses não apresentaram alterações no crescimento e

desenvolvimento, na maturação sexual ou na função endócrina. O filgrastim foi bem tolerado em

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pacientes pediátricos tratados para neutropenia associada a quimioterapia. Um entre doze pacientes

pediátricos apresentou esplenomegalia palpável e outro paciente apresentou dor osteomuscular.

Uso em idosos

Não foram realizados estudos sobre a relação entre a idade e o uso do filgrastim em pacientes idosos. No

entanto, os estudos normalmente incluem pacientes idosos e não foram observados problemas específicos

da idade que limitem o uso deste medicamento em pessoas idosas.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade

Não foi estudado o potencial carcinogênico de filgrastim.

Não foram observados efeitos em relação a fertilidade em ratos macho e fêmea ou durante a gestação com

doses de até 500 mcg/kg.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Foi demonstrado que a administração de filgrastim em coelhas prenhas, em doses 2 a 10 vezes maiores

que a dose utilizada em humanos, produz eventos adversos. Como não existem estudos adequados e bem

controlados em mulheres grávidas, não se sabe se filgrastim possui efeito sobre o desenvolvimento do

feto ou sobre a capacidade reprodutiva da mãe. No entanto, a literatura descreve a passagem de filgrastim

pela placenta quando este é administrado a ratas prenhas no último período de gestação e a aparente

passagem de filgrastim pela placenta menos de 30 horas antes do parto (< 30 semanas de gestação) em

mulheres grávidas. Deve-se administrar filgrastim durante a gravidez somente se o benefício terapêutico

justificar os possíveis riscos fetais.

Estudos em coelhos com doses de 80 mcg/kg/dia mostraram um aumento na incidência de aborto e

embrioletalidade. A administração de doses de filgrastim de 100 mcg/kg/dia a coelhas durante o período

de organogênese se relacionou com um aumento na reabsorção fetal, sangramento genitourinário,

desenvolvimento de anomalias e diminuição do peso corporal, do número de nascimentos vivos e do

consumo de alimento. Não foram observadas anomalias externas nos fetos. Estudos em ratas

demonstraram que o filgrastim não está associado a efeitos letais, teratogênicos ou de comportamento no

feto ao ser administrado diariamente por via intravenosa durante o período de organogênese com doses de

até 575 mcg/kg/dia.

Foi observado um retardo na diferenciação externa de ratos filhotes de mães tratadas com  20

mcg/kg/dia (separação de aurículas e descida dos testículos) e um leve retardo no crescimento,

possivelmente devido ao baixo peso corporal das fêmeas durante a gestação e amamentação.

Os filhotes de mães tratadas com 100 mcg/kg/dia mostraram diminuição do peso corporal ao nascer e

índice de sobrevivência levemente inferior a quatro dias.

Não se sabe se filgrastim é excretado no leite materno; portanto, o uso de filgrastim em mulheres

Não foi estabelecida a segurança e eficácia do filgrastim quando administrado no mesmo dia da

quimioterapia citotóxica mielossupressora. Devido a sensibilidade das células mielóides na fase de

divisão rápida, o uso de filgrastim não é recomendado 24 horas antes ou após a aplicação deste tipo de

quimioterapia.

Não foram realizados até o momento estudos clínicos sobre a interação do filgrastim com outros fatores

de crescimento hematopoiéticos ou citocinas.

A literatura cita ainda as seguintes interações, apesar de não possuírem significância clínica relevante:

Efeito da interação: aumento maior que o esperado no aumento dos neutrófilos.

Medicamento: lítio.

Efeito da interação: prolongamento da duração da neutropenia.

Medicamento: topotecana.

Efeito da interação: neuropatia periférica severa.

Medicamento: vincristina.

A literatura cita ainda as seguintes alterações laboratoriais, apesar de não possuírem significância clínica

relevante: flutuações cíclicas da contagem de neutrófilos em pacientes com neutropenia congênita ou

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idiopática, contagem de plaquetas abaixo do valor encontrado previamente ao tratamento com filgrastim,

presença de formas mielóides imaturas no sangue periférico (metamielócitos, promielócitos e até

mieloblastos), aumento da contagem de eosinófilos e basófilos circulantes, aumento dos níveis de ácido

úrico sérico e DHL.

Filgrastim solução injetável é um líquido límpido e incolor.

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar.

Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24

meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Instruções de diluição

Se necessário, o filgrastim pode ser diluído em solução de glicose a 5%. Uma vez diluído, o produto pode

ser adsorvido por vidro ou materiais plásticos. Entretanto, se a diluição for realizada conforme as

instruções a seguir, o preparado é compatível com vidro e com uma variedade de materiais plásticos,

como PVC, poliolefina (copolímero do polipropileno e polietileno) e polipropileno.

Quando o produto for diluído a uma concentração inferior a 1,5 MUI/ml (15 mcg/ml) de filgrastim, deve-

se adicionar albumina sérica humana até uma concentração final de 2 mg/ml.

Por exemplo: para um volume de injeção final de 20 ml, deve-se adicionar 0,2 ml de uma solução de

albumina humana a 20% a doses de filgrastim inferiores a 30 MUI (300 mcg).

Não se recomenda diluir a uma concentração final inferior a 0,2 MUI/ml (2 mcg/ml).

Nunca diluir o produto com solução salina, já que pode precipitar.

Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

Incompatibilidade: não se deve diluir o fligrastim em soluções salinas.

Posologia

Pacientes submetidos a quimioterapia mielossupressora

A dose recomendada de filgrastim é de 0,5 MUI (5 mcg)/kg/dia. A dose inicial de filgrastim deve ser

administrada apenas 24 horas após a quimioterapia citotóxica. O filgrastim é administrado por via

subcutânea ou infusão intravenosa (30 minutos). Deve-se continuar a administração diária de filgrastim

até que a contagem de neutrófilos tenha se normalizado após superar o nadir de neutrófilos esperado. Em

geral o tempo de tratamento é de 14 dias, podendo variar de acordo com o tipo, dose e protocolo da

quimioterapia citotóxica aplicada. Os pacientes submetidos a quimioterapia citotóxica apresentam um

aumento típico e transitório dos neutrófilos 1-2 dias após o início do tratamento com filgrastim.

Entretanto, para manter a resposta terapêutica, o tratamento com filgrastim não deve ser interrompido até

que a contagem de neutrófilos tenha se normalizado após superar o nadir de neutrófilos esperado. A

descontinuação prematura do tratamento com filgrastim antes de alcançar o nadir neutrofílico não é

recomendada.

Se necessário, pode-se aumentar a dose em incrementos de 5 mcg/kg por cada ciclo de quimioterapia.

Pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea

A dose inicial recomendada de filgrastim é de 1,0 MUI (10 mcg)/kg/dia, por infusão intravenosa (foram

utilizadas diversas durações: cerca de 30 minutos, 4 horas ou 24 horas) ou subcutânea (24 horas),

usualmente por até 21 dias, começando 2 a 4 horas após a infusão da medula óssea mas não antes de 24

horas após a última dose de quimioterapia. Não se conhece a eficácia e segurança da administração de

filgrastim durante períodos superiores a 28 dias neste grupo de pacientes.

Uma vez superado o nadir de neutrófilos, quando a contagem absoluta de neutrófilos alcança 1,0 x 109

/l, a

dose diária de filgrastim pode ser reduzida para 0,5 MUI (5 mcg)/kg/dia.

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Se a contagem absoluta de neutrófilos exceder 1,0 x 109

/l por mais de três dias consecutivos, a terapia

com filgrastim deve ser descontinuada. Se a contagem absoluta de neutrófilos diminuir para abaixo deste

valor, pode-se manter a dose em 5 mcg/kg/ dia.

Se a contagem absoluta de neutrófilos diminuir para menos de 1,0 x 109

/l, enquanto o paciente recebe

uma dose de 5 mcg/kg/dia, esta pode aumentada para 1,0 MUI (10 mcg)/kg/dia.

Pacientes com neutropenia crônica grave

Neutropenia congênita

A dose recomendada é de 1,2 MUI (12 mcg)/kg/dia em uma única dose ou em doses divididas por via

subcutânea. Ajustar de acordo com a resposta obtida.

Neutropenia cíclica ou idiopática

A dose recomendada é de 0,5 MUI (5 mcg)/kg/dia. É necessário realizar ajustes periódicos da dose para

manter a contagem de neutrófilos entre 1.500 e 10.000 neutrófilos/mm3

.

Pacientes com neutropenia associada a AIDS

A dose inicial recomendada é de 0,1 MUI (1 mcg)/kg/dia, aumentando, se necessário, até que a contagem

absoluta de neutrófilos alcance valores normais (usualmente até um máximo de 0,4 MUI/kg/dia). Em

seguida, ajustar a dose até manter a contagem absoluta de neutrófilos dentro dos valores normais.

Existem relativamente poucos eventos adversos relacionados com a administração do fator estimulante de

colônias de granulócitos. A maioria dos eventos adversos notificados deve-se a tumores ocultos ou

tratamentos citotóxicos (febre, infecção e mucosite) e tem sua frequência diminuída quando se utiliza o

fator estimulante de colônias de granulócitos. Somente são detalhados abaixo aqueles eventos adversos

especificamente causados pelo fator estimulante de colônias de granulócitos.

Não foi detectado o desenvolvimento de anticorpos contra filgrastim (rG-CSF) no tratamento de 500

pacientes pelo período de aproximadamente dois anos, assim como também não foi observada uma

diminuição da resposta.

A administração de doses recomendadas de filgrastim é associada frequentemente a dores

osteomusculares que, geralmente, são de natureza leve a moderada e são controladas com analgésicos

convencionais. Raramente sua intensidade é grave. Outros eventos adversos incluem artralgias (dor nas

articulações); dor óssea (dor nas costas ou na pelve; dor nos braços e pernas); dor de cabeça leve a

moderada; erupção ou coceira. As artralgias e mialgias aparentemente aparecem quando a contagem dos

granulócitos se normaliza. A dor aparece geralmente nas extremidades inferiores. Frequentemente a dor

nos ossos é de intensidade leve a moderada e pode ser tratada com analgésicos. Isto ocorre em 20 a 50%

dos pacientes e está relacionado com a dose. A dor desaparece algumas horas após a eliminação do fator

estimulante de colônias de granulócitos, mas geralmente desaparece inclusive se o tratamento continua. A

dor nos ossos é provavelmente consequência da expansão da medula óssea; ocorre durante 1 a 3 dias

antes da recuperação mielóide e do aumento de neutrófilos no sangue periférico. Origina-se nos sítios que

contém medula óssea, incluindo o esterno, a coluna dorsal, a pelve e os ossos largos. Pode observar-se

rash cutâneo, geralmente com erupção generalizada e leve. Outro evento adverso possível é o

enrijecimento e dor no local da injeção por via subcutânea.

Os eventos secundários menos frequentes compreendem as anomalias urinárias (predominantemente a

disúria leve a moderada). Ocasionalmente, foi descrita uma diminuição transitória da pressão arterial, que

não necessita de tratamento. Com relativa frequência, foi observada elevação reversível, dose-dependente

e geralmente leve a moderada da desidrogenase lática (DHL), fosfatase alcalina, ácido úrico sérico e

gama-glutamiltranspeptidase. Foram detectadas quantidades de leucócitos de 100 x 109

/l ou superiores em

menos de 5% dos pacientes tratados com filgrastim com doses maiores de 0,3 MUI/kg/dia (3 mcg/kg/dia),

ainda que sem complicações aparentes para estes pacientes. O filgrastim não aumenta a incidência de

eventos adversos associados a quimioterapia citotóxica. A frequência de eventos adversos em pacientes

tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia foi similar e consistiu em náuseas e

vômitos, alopecia, diarréia, fadiga, anorexia, mucosite, dor de cabeça, tosse, erupção, dor torácica,

debilidade generalizada, dor de garganta, constipação e dor não especificada. Em raras ocasiões foram

descritos transtornos vasculares em pacientes submetidos a quimioterapia com doses elevadas, seguida de

transplante autólogo de medula óssea, ainda que não foi possível estabelecer uma relação causal com o

filgrastim.

Filgrastim_BU 01_VPS 10

Os eventos com rara incidência incluem alergia e choque anafilático; esplenomegalia (geralmente

assintomática); arritmia supraventricular transitória (batimentos rápidos ou irregulares); síndrome de

Sweet (febre; feridas na pele); vasculite (feridas na pele).

Foi notificada esplenomegalia em pacientes que recebem filgrastim por neutropenia cíclica. A

esplenomegalia subclínica ocorre em aproximadamente um terço dos pacientes e a esplenomegalia clínica

em 3% dos pacientes em tratamento crônico com filgrastim. O aparecimento da Síndrome de Sweet

(também conhecida como neutropenia febril aguda) coincide com o aumento do número de neutrófilos.

Os eventos adversos relatados com maior frequência foram febre, fadiga, dor de cabeça e dor muscular. A

febre e a fadiga foram geralmente reversíveis após 72 horas da interrupção do tratamento. As reações

adversas listadas na Tabela 1 baseiam-se na experiência em estudos clínicos e pós-comercialização. A

seguinte convenção foi utilizada para classificar as frequências: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100

e < 1/10); rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); desconhecida. Os eventos adversos são

apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1 - Reações adversas notificadas durante estudos clínicos ou pós- comercialização do filgrastim

Classe de sistema de órgãos Reações adversas

Afecções hematológicas e do sistema linfático

Muito comum:

Desconhecida:

Anemia, leucocitose, síndrome mielodisplásica,

trombocitopenia

Crise de falcização em pacientes predispostos,

histiocitose

Afecções do sistema imunológico

Rara:

Reação alérgica ao filgrastim

Anafilaxia

Afecções do sistema endócrino

Comum:

Hiperuricemia (aumento do ácido úrico)

Hipotireoidismo (diminuição da função da

tireóide)

Afecções do sistema nervoso

Dor de cabeça

Leucoencefalopatia

Sistema Cardiovascular

Desconhecida: Arritmia cardíaca, pressão baixa, infarto agudo do

miocárdio, alteração eletrocardiográfica (alteração

ST), desmaio

Afecções respiratórias, torácicas e do

mediastino

Epistaxe (sangramento nasal)

Síndrome do desconforto respiratório agudo,

hemoptise (sangue no escarro), hemorragia

pulmonar, toxicidade pulmonar

Afecções gastrintestinais

Náuseas e vômitos

Alteração de paladar

Afecções hepato-biliares

Aumento de DHL e fosfatase alcalina

Hepatotoxicidade

Filgrastim_BU 01_VPS 11

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Abscesso, eritema nodoso, foliculite, erupção

liquenóide, celulite, psoríase, pioderma

gangrenoso, rash, vasculite da pele

Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos

conjuntivos

Dor óssea

Osteopenia (perda de cálcio nos ossos)

Afecções renais e urinárias

Desconhecida: Falência renal, glomerulonefrite rapidamente

progressiva

Afecções gerais

Febre

Esplenomegalia (aumento do baço), ruptura de

baço

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.