Bula do Flucol para o Profissional

FLUCOL

(fluconazol)

Belfar Ltda.

Cápsula

150 mg

Fluconazol

APRESENTAÇÕES

Cápsulas de 150 mg

Embalagens contendo 1 ou 2 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

Fluconazol...............................................................................................................150 mg

Excipientes: lactose monoidratada, amigoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato

de magnésio e laurilsulfato de sódio.

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros

testes laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem

disponíveis, o tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado adequadamente.

Flucol está indicado para o tratamento das seguintes condições:

Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para

reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).

Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea

unguium (onicomicoses) e infecções por Candida.

Candidíase Vaginal

O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg,

intravaginal, por 3 dias) para o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo

randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura clínica foi de

99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62

dias a taxa de cura microbiológica também se manteve significantemente maior no

grupo que usou o fluconazol (72% vs 62%).1

Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação

ao clotrimazol (500 mg, intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e

três pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do tratamento

houve erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram fluconazol

contra 75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a

manutenção da erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes

tratadas com fluconazol apresentaram alívio mais rápido dos sintomas. 2

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a

posologia de fluconazol e clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do

final do tratamento a taxa de cura foi de 82% com fluconazol e 76% com clotrimazol. A

reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.3

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre

fluconazol (150 mg oral, dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e

clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500 mg). Estas taxas foram de

83%, 96% e 95%, respectivamente.4

Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias), a dose

única de fluconazol (150 mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um

estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.5

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação

entre fluconazol (150 mg via oral, dose única) com miconazol (1200 mg intravaginal)

em estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo realizado em 99 pacientes

com vaginite por Candida.6

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg

por 3 dias é significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.7

Dermatomicoses

O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o

clotrimazol tópico (creme a 1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis)

em infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea

pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura

foi de 85% e 82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea

cruris, 81% e 72% para Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea.

Após 1 mês da última dose as taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com

fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para

Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.8

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150

mg dose única diária, semanal) mostrou eficácia similar para o tratamento de 230

pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com Tinea

corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos

de griseofulvina.9

Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com tinea versicolor receberam

fluconazol (300 mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou

cetoconazol (400 mg, dose única oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses).

A taxa de cura máxima foi de 90% e 88% para fluconazol e cetoconazol,

respectivamente, e foram alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento.10

Referências Bibliográficas

1.Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal

clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-

232, 1989.

2.Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of fluconazole (150mg) and a single

intravaginal tablet of clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr

Therapeut Res (48): 275-281, 1990.

3.Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole

versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis

among general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol Reprod

Biol (55): 123-127, 1994.

4.Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal

candidiasis. Br J Clin Pract (49): 65–66, 1995.

5.Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal

candidosis. Ann N Y Acad Sci (544):561-563, 1988.

6.van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole

versus single-dose topical miconazole for the treatment of acute vulvovaginal

candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand.1990;69(5):417-22.

7.Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and

sequential doses of fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.

8.Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical

clotrimazole in the treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous

candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp(59): 503-510, 1998.

9.Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety

and efficacy of fluconazole and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea

cruris. Br J Dermatol (136): 575- 577, 1997.

10.Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea

versicolor. J Dermatolog Treat (13): 73-76, 2002.

Propriedades Farmacodinâmicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor

potente e específico da síntese fúngica de esteroides.

O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única

oral de Flucol para o tratamento da candidíase vaginal é de 1 dia. A variação do tempo

para início do alívio dos sintomas é de 1 hora a 9 dias.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C.

albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por

exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico

P450.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por

via intravenosa e oral. Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os

níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis

obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão

concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem

entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de

aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose.

Após 4-5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady

state).

A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose

diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de

equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-

se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-

12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os

níveis de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em

pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são

aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram

obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no

extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de

fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a

concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a

concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a

segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg

foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o

fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do

tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada

encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional

ao clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose

única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou

mais, recebendo dose única oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos

receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3

horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meia- vida

terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são

maiores do que os valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo

masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a

Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco

inalterado recuperado na urina (0-24 h, 22%) e o clearance renal de fluconazol estimado

(0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles

encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em

indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste

grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de

creatinina de cada indivíduo, comparado com a curva prevista demeia-vida –

clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no

grau de insuficiência renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva

prevista de meia-vida – clearancede creatinina (limite de confiança de 95%). Esses

resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros

farmacocinéticos observados em pacientes idosos, comparados com voluntários jovens

normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos

pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade Reprodutiva

Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de

doses associados com toxicidade maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5

ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da

pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50

mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60

vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi

aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e

ossificaçãocranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da

síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos conhecidos efeitos de queda de

estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.

Carcinogênese

O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e

ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia

(aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos

machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de

adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes

para mutagenicidade em 4 cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma

L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de

murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos

expostos a 1.000 µg/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações

cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com

doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o

início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg.

Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40 mg/kg, foram

observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20

mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e

40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve

aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes

níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a

propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de

fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com

fluconazol (vide item “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Flucol é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a

compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula. A coadministração com

terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo Flucol (vide item “6. Interações

Medicamentosas”).

A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e

que são metabolizados através das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol,

eritromicina, pimozida e quinidina, é contraindicada em pacientes que recebem

fluconazol (vide itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações

Flucol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática.

O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo

fatalidades, principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de

hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada qualquer relação com a

dose total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade

causada pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do

tratamento. Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o

tratamento com Flucol devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de

danos hepáticos mais graves. Flucol deve ser descontinuado se houver o aparecimento

de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que

possam ser atribuídos ao fluconazol. Alguns pacientes têm desenvolvido raramente

reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com fluconazol, tais como síndrome

de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV

são mais predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos. Caso

os pacientes sob tratamento de infecções fúngicas superficiais desenvolvam rash que

seja considerado atribuível ao fluconazol, o medicamento deve ser descontinuado e

terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com infecções

fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser monitorados, sendo

que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas

multiformes.

Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia

com o uso de fluconazol. Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao

prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Durante o período pós-

comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT

e torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram

pacientes gravemente doentes com vários fatores de riscos concomitantes que podem ter

contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como doença estrutural do coração,

anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes.

Flucol deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condições

potencialmente pró-arrítmicas.

Flucol deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção renal (vide item “8.

Posologia e Modo de Usar”).

O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da

CYP3A4. Pacientes tratados com Flucol que são tratados concomitantemente com

fármacos com uma janela terapêutica estreita que são metabolizados pela CYP2C9,

CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados (vide item “6. Interações

Medicamentosas”).

Pacientes com disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico

antes de iniciar o tratamento com fluconazol.

Flucol cápsulas contém lactose e não deve ser administrado a pacientes com problemas

congênitos raros de intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má-

absorção de glicose-galactose.

Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente começa

após 24 horas. Entretanto, pode demorar diversos dias para que os sintomas

desapareçam completamente. Se após alguns dias não ocorrer nenhuma mudança nos

sintomas, os pacientes devem consultar seu médico.

Uso durante a Gravidez

Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200

mg/dia de fluconazol, administradas como dose única ou doses repetidas, no primeiro

trimestre, não mostram efeitos adversos no feto. Existem relatos de anormalidades

múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para coccidioidomicose,

com altas doses (400-800 mg/dia) de Fluconazol por 3 meses ou mais. A relação entre o

uso de Fluconazol e esses eventos não está definida (vide item “3. Características

Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos”). Efeitos adversos fetais foram

observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade

materna. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de

variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de

ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores.

Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada

para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e

anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e

ossificaçãocranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da

síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos conhecidos de queda de

estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.

Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações

congênitas entre as crianças cujas mães receberam doses elevadas (400-800 mg / dia) de

fluconazol durante maior parte ou todo o primeiro trimestre de gravidez. As

características observadas nessas crianças incluem: braquicefalia, fácies anormal,

desenvolvimento anormal calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos

longos finos, artrogripose, e doença cardíaca congênita.

Fluconazol não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que

tenham potencial de engravidar, a menos que seja empregado um método contraceptivo

adequado.

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas

graves ou com potencial de risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam

superar os possíveis riscos ao feto.

Flucol é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Uso durante a Lactação

Flucol é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Desta

maneira, seu uso em mulheres lactantes não é recomendado.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar máquinas

A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para

dirigir ou operar máquinas com o uso do Flucol.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

Uso em idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide item “8.

-Uso em crianças: dose única de Flucol não é recomendada para crianças menores de 18

anos de idade, exceto sob supervisão médica (vide item “8. Posologia e Modo de

Usar”).

As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de

fluconazol e a relevância para dose única de fluconazol é desconhecida.

O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

-cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em

pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com cisaprida. Um estudo

controlado mostrou que a administração concomitante de dose única de 200 mg de

fluconazol e 20 mg quatro vezes por dia de cisaprida produziu um aumento significante

nos níveis plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A

coadministração de cisaprida é contraindicada em pacientes recebendo fluconazol. (vide

item “4. Contraindicações”)

-terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de

disritmias cardíacas sérias decorrentes do prolongamento do intervalo QTc em pacientes

recebendo antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um estudo na dose diária

de 200 mg de fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo

QTc. Um outro estudo na dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou

que fluconazol tomado em doses de 400 mg por dia ou mais aumenta significativamente

os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomada concomitantemente. O uso

combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com terfenadina é

contraindicado (vide item “4. Contraindicações”). A coadministração de fluconazol em

doses menores que 400 mg por dia com terfenadina deve ser monitorada

cuidadosamente.

-astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir

o clearance de astemizol. As concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol

resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras ocorrências

de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada

(vide item “4. Contraindicações”).

-pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de

fluconazol com pimozida pode resultar em inibição do metabolismo de pimozida.

Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento

do intervalo QT e a raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de

fluconazol e pimozida é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

-quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de

fluconazol com a quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O

uso de quinidina tem sido associado com prolongamento do intervalo QT e a

ocorrências raras de torsade de pointes. A administração concomitante de fluconazol e

quinidina é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

-eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de

aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e,

consequentemente, morte cardíaca súbita. Esta combinação deve ser evitada (vide item

“4. Contraindicações”).

O uso concomitante com os fármacos a seguir requer precauções e ajustes de dose:

Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol:

- hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de

doses múltiplas de hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo

fluconazol aumentou a concentração plasmática deste último fármaco em 40%. Esta

alteração não deverá requerer mudança do regime de dosagem de fluconazol em

pacientes que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em

mente essas considerações.

- rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina

resultou em uma redução de 25% na AUC (área sob a curva) e de 20% na meia-vida de

fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo terapia concomitante à rifampicina

deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol.

Efeito de fluconazol sobre outros fármacos:

O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP)

e um inibidor moderado da CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas

mencionadas abaixo, existe um risco de aumento das concentrações plasmáticas de

outros compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que

sejam coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas

combinações e o paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito inibidor

enzimático do fluconazol persiste por 4-5 dias após a descontinuação do tratamento de

fluconazol por causa da meia-vida longa do fluconazol (vide item “4.

Contraindicações”).

-alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de

distribuição, bem como um

prolongamento do T1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol.

Um possível mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser

necessário um ajuste da dose de alfentanila.

-amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da

nortriptilina. 5-nortriptilinae/ou S-amitriptilina podem ser determinadas no início do

tratamento combinado e após uma semana. A dose da amitriptilina/nortriptilina deve ser

ajustada, se necessário.

-anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em

camundongos infectados normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os

seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por C.

albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e

antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigates. O

significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

-anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de

protrombina (12%) após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo

masculino. Durante o período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos

azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento

gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de

protrombina em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O

tempo de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos

deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose da varfarina.

-azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em

18 voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose única

oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800 mg em dose única oral, assim como os

efeitos de fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações

significativas entre a farmacocinética de fluconazol e azitromicina.

-benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o

fluconazol resultou em um aumento substancial na concentração e nos efeitos

psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais

pronunciado após administração oral de fluconazol quando comparado à administração

intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia

concomitante com um benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dose

do benzodiazepínico e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados.

O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a

Cmáx em 20-32% e

aumenta a T1/2 em 25-50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser

necessários ajustes da dose de triazolam.

-carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado

um aumento de 30% na carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de

toxicidade da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes da dose da carbamazepina

dependendo de determinações da concentração/efeito.

-bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-

hidropiridínicos(nifedipino, isradipino, anlodipino e felodipino) são metabolizados pela

CYP3A4. Fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos

antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos

adversos.

-celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e

celecoxibe (200 mg) a Cmáx e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%,

respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de celecoxibe quando

combinado com fluconazol.

-ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da

ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina,

dependendo da concentração da ciclosporina.

-ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resultam em

um aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica. A combinação pode ser usada

tendo consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e creatinina sérica

aumentadas.

-fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol.

O autor considerou que o paciente faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em

um estudo cruzado randomizado com doze voluntários saudáveis foi mostrado que o

fluconazol retardou significativamente a eliminação da fentanila. A concentração

elevada de fentanila pode levar à depressão respiratória.

-halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina

devido a um efeito inibitório sobre a CYP3A4.

-inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta

quando fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase

metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela CYP2C9,

como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante for necessário, o paciente deve ser

observado em relação a sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve

ser monitorada. Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for

observado um aumento marcante da creatina quinase ou houver diagnóstico ou suspeita

de miopatia/rabdomiólise.

-losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-

31 74), que é responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina

II, que ocorre durante o tratamento com losartana. Os pacientes devem ter a sua pressão

arterial monitorada continuamente.

-metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser

necessário ajuste da dose de metadona.

-fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a AUC de flurbiprofeno foram

aumentadas em 23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol

comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do mesmo modo, a Cmáx e

a AUC do isômero farmacologicamente ativo[S-(+)-ibuprofeno] foram aumentadas em

15% e 82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno

racêmico (400 mg) comparado com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a

exposição sistêmica de outros AINEs que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex.,

naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco).Recomenda-se monitoramento

frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada a AINEs. Pode ser necessário

ajuste da dose dos AINEs.

-contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral

combinado foram realizados utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram

observados efeitos relevantes nos níveis de hormônio no estudo com doses diárias de 50

mg de fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200 mg as AUCs (área sob a curva)

de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente.

Em um estudo de fluconazol em dose única semanal de 300 mg, a AUC de

etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente. Assim, é

improvável que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na

eficácia do contraceptivo oral combinado.

-fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na

coadministração, os níveis da concentração sérica da fenitoína devem ser monitorados

para evitar a toxicidade pela fenitoína.

-prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado

tratado com prednisona desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda quando um

tratamento de três meses com fluconazol foi descontinuado. A descontinuação de

fluconazol presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4 que levou a

um metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo

com fluconazol e prednisona devem ser monitorados cuidadosamente para insuficiência

adrenocortical quando fluconazol é descontinuado.

-rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é

administrado concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento nos níveis

séricos da rifabutina. Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o

fluconazol estavam sendo coadministrados. Pacientes recebendo rifabutina e fluconazol

concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.

-saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a

Cmáx em aproximadamente 55% e diminui o clearance de saquinavir em

aproximadamente 50% por causa da inibição do metabolismo hepático de saquinavir

pela CYP3A4 e a inibição da P-glicoproteína. Podem ser necessários ajustes da dose de

saquinavir.

-sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo

presumivelmente por inibição do metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-

glicoproteína. Esta combinação pode ser usada com um ajuste da dose de sirolimo

dependendo das determinações de efeito/concentração.

-sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de

sulfonilureias orais administradas concomitantemente (p.ex. clorpropamida,

glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis. Recomenda-

se monitoramento frequente da glicemia e redução adequada da dose de sulfonilureia

durante a coadministração.

-tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo

administrado por via oral em até 5 vezes por causa da inibição do metabolismo do

tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas

significativas quando tacrolimo é administrado por via intravenosa. Níveis aumentados

de tacrolimo foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado

por via oral deve ser reduzida dependendo da concentração de tacrolimo.

-teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg

diários de fluconazol durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa

do clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de

teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser

observados quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo

fluconazol e se houver o desenvolvimento de sinais de toxicidade, deve ser feita uma

alteração apropriada da terapia.

-tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é

coadministrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e

inibição potente de CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol). Pode ser necessário um

ajuste da dose de tofacitinibe.

-alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis

plasmáticos dos alcaloides da vinca (p.ex., vincristina e vimblastina) e levar à

neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito inibitório na CYP3A4.

-vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento

combinado com ácido retinoico todo-trans (uma forma ácida da vitamina A) e

fluconazol, efeitos adversos relacionados ao SNC se desenvolveram na forma de um

pseudotumor cerebral que desapareceu após a descontinuação do tratamento com

fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados

relacionados ao SNC deve ser mantida em mente.

-voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração

concomitante de voriconazol oral (400 mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200

mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no dia 1, seguida de

200 mg a cada 24 horas por 4 dias) a 6 homens saudáveis resultou em um aumento na

Cmáx, e AUC, de voriconazol em uma média de 57% (90% C1: 20%, 107%) e 79%

(90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Em um estudo clínico follow-on que envolveu

oito homens saudáveis, a redução da dose e / ou frequência de voriconazol e fluconazol

não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração concomitante de voriconazol e

fluconazol em qualquer dose não é recomendado.

-zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%,

respectivamente, por causa de uma redução de cerca de 45% no clearance da

zidovudina oral. Da mesma forma a meia-vida da zidovudina foi prolongada em

aproximadamente 128% após tratamento combinado com fluconazol. Pacientes

recebendo esta combinação devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de

reações adversas relacionadas à zidovudina. Pode ser considerada redução da dose de

zidovudina.

O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros

fármacos metabolizados pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado com

elevações nos níveis séricos dessas drogas. Na ausência de uma informação

definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for coadministrado. Os pacientes

devem ser cuidadosamente monitorados.

Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral

concomitantemente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal

total devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente

significativa na absorção deste agente.

Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros

fármacos não tenham sido realizados, tais interações podem ocorrer.

Flucol cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C),

protegido da luz e umidade, e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de

fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.

Características do produto:

Cápsula dura de gelatina, tampa verde e corpo branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada cápsula de Flucol contém o equivalente a 150 mg de fluconazol.

Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida,

deve ser administrada 1 dose oral única semanal de Flucol. A duração do tratamento

geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos casos de Tinea pedis poderá ser necessário um

tratamento de até 6 semanas.

Para tinha ungueal (onicomicoses), é recomendada 1 dose única semanal de Flucol 150

mg. O tratamento deve ser continuado até que a unha infectada seja totalmente

substituída pelo crescimento. A substituição das unhas das mãos pode levar de 3 a 6

meses e a dos pés de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das unhas

está sujeita a uma grande variação individual e de acordo com a idade. Após um

tratamento eficaz de longa duração de infecções crônicas, as unhas podem,

ocasionalmente, permanecer deformadas.

Para o tratamento de candidíase vaginal, deve ser administrada 1 dose única oral de

Flucol.

Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose única

mensal de Flucol. A duração do tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a

12 meses. Algumas pacientes podem necessitar de um regime de dose mais frequente.

Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose única oral de Flucol.

Uso em Crianças

Dose única de Flucol não é recomendado para crianças menores de 18 anos de idade,

exceto sob supervisão médica.

Uso em Idosos

Dose única de Flucol não é recomendado para pacientes acima de 60 anos de idade,

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Flucol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são

necessários ajustes na terapia com dose única ou com dose única semanal em pacientes

com insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com insuficiência renal que

utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400 mg pode ser

adotada. Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar

baseada na tabela a seguir:

Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada

maior que 50 100%

menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%

pacientes submetidos à diálise regularmente 100% da dose após cada diálise

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de utilizar Flucol no horário estabelecido, ele deve fazê-

lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima

dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar apenas a próxima. Neste

caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Flucol geralmente é bem tolerado.

Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como

portadores do vírus HIV e câncer, foram observadas alterações na função renal e

hematológica e anormalidades hepáticas (vide item “5. Advertências e Precauções”)

durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos, mas a significância clínica

e a relação com o tratamento são incertas.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento

com fluconazol com as seguintes frequencias: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a

<1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara

(≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a

partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e sistema linfático: Rara: agranulocitose, leucopenia,

neutropenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: Rara: anafilaxia, angioedema.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: Rara: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,

hipocalemia.

Distúrbios psiquiátricos: Incomum: insônia, sonolência.

Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia. Incomum: convulsões, tontura,

parestesia, alteração do sabor. Rara: tremores.

Distúrbios auditivos e do labirinto: Incomum: vertigem.

Distúrbios cardíacos: Rara: torsade de pointes, prolongamento QT.

Distúrbios gastrintestinais: Comum: dor abdominal, diarreia, náuseas,

vômitos. Incomum: dispepsia, flatulência, boca seca.

Distúrbios hepatobiliares: Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da

aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina

sanguínea. Incomum: colestase, icterícia, aumento da bilirrubina. Rara: toxicidade

hepática, incluindo casos raros de fatalidades, insuficiência hepática, necrose

hepatocelular, hepatite, danos hepatocelulares.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comum: rash. Incomum: prurido, urticária,

aumento da sudorese, erupção medicamentosa. Rara: necrólise epidérmica tóxica,

síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantematosa generalizada aguda, dermatite

esfoliativa, edema facial, alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ssos: Incomum: mialgia.

Distúrbios gerais e condições no local de admnistração: Incomum: fadiga, mal-

estar, astenia, febre.

População Pediátrica

O padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados

durante ensaios clínicos pediátricos são comparáveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.