Bula do Formyn produzido pelo laboratorio Multilab Indústria e Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Formyn®
Comprimido revestido de 500mg, 850mg e 1g
cloridrato de metformina
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido de 500mg – Embalagem contendo 30 ou 500 comprimidos.
Comprimido revestido de 850mg – Embalagem contendo 30 ou 600 comprimidos.
Comprimido revestido de 1g – Embalagem contendo 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
Comprimido de 500mg:
cloridrato de metformina .................................................... 500mg
(equivalente a 390mg de metformina)
excipiente ….........................q.s.p............................ 1 comprimido
(hipromelose, povidona, estearato de magnésio, álcool etílico, macrogol, polissorbato 80, dióxido
de titânio e água purificada)
Comprimido de 850mg:
cloridrato de metformina ................................................... 850mg
(equivalente a 663mg de metformina)
excipiente …........................q.s.p............................ 1 comprimido
Comprimido de 1g:
cloridrato de metformina .........................,............................... 1g
(equivalente a 780mg de metformina)
excipiente ….......................q.s.p............................ 1 comprimido
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:
- Diabetes tipo 2, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes
em adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos
(como as sulfonilureias): em adultos e crianças acima de 10 anos; - Diabetes tipo 1, dependente de
insulina, como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes instável ou insulino-resistente
(ver Advertências e precauções).
Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).
O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS)
estabeleceu os benefícios a longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos
com diabetes tipo 2. A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com
metformina após insucesso de uma dieta isolada revelou:
- redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo
tratado com metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta
isolada (43.3 eventos / 1.000 pacientes-ano), p = 0,0023, e em comparação aos grupos de
sulfonilureia combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p =
0,0034.
- redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: metformina 7,5
eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano, p = 0,017;
- redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos / 1000
pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano (p = 0,011), e
em comparação com grupos recebendo sulfonilureia combinada e monoterapia de insulina 18,9
eventos / 1.000 pacientes-ano (p = 0,021);
- redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos / 1000
pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p = 0,.01).
Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os
benefícios relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a
combinação de metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o
benefício clínico desta combinação não foi formalmente estabelecido.
Referência: UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose
control with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus
(UKPDS 34). Lancet 1998; 52:854-865.
Propriedades farmacodinâmicas:
A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos
antihiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não
estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas
nãodiabéticas.
Em diabéticos, a metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em
caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias. A metformina pode agir através de
três mecanismos:
1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e
glicogenólise;
2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização
da glicose periférica;
3. no retardo da absorção intestinal da glicose.
A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e
aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana
(GLUTs) conhecidos até hoje. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a
metformina exerce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado
com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a
metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.
De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico,
randomizado, que acompanhou per cerca de 10 anos mais de 7.000 pacientes submetidos a diversos
tratamentos para controle do diabetes tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as
complicações e mortalidade associadas com a doença.
Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, com faixa etária de 10-
16 anos, tratada durante um ano, evidenciaram uma resposta idêntica no controle da glicemia àquela
observada em adultos.
Tem sido demonstrada uma redução de complicações diabéticas em pacientes adultos com diabetes
tipo 2, tratados com cloridrato de metformina como terapia de primeira linha após a dietoterapia.
Em estudos clínicos, o uso de metformina está associado à estabilização do peso corporal ou a uma
modesta perda de peso.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção: após uma dose administrada por via oral o Cmax é atingido em 2,5 horas (Tmax).
A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de metformina 500mg ou 850mg é de
aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida
recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável
e incompleta. É assumido que a farmacocinética da absorção de metformina é não-linear. Nas doses
e esquemas posológicos recomendados, as concentrações plasmáticas de metformina em estado
estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas, sendo geralmente inferiores a 1
micrograma/ml. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina
(Cmax) não excederam 4 microgramas/mL, inclusive nas doses mais elevadas. A ingestão de
alimentos reduz a quantidade de metformina absorvida e retardam ligeiramente sua absorção. Após
administração de uma dose de 850mg observou-se concentração plasmática máxima 40% menor,
redução de 25% na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no tempo para
atingir a concentração plasmática máxima.
Desconhece-se a importância clínica destas reduções.
Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos
eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima
plasmática, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam,
provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio
(Vd) encontra-se na faixa 63-276 l.
Metabolismo: a metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados
metabolitos em humanos.
Eliminação: a depuração renal (clearance) da metformina é superior a 400mL/min, o que indica
que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida
de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver
prejudicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a
meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina.
Crianças e adolescentes: estudo de dose única: após doses únicas de 500mg de metformina,
pacientes pediátricos mostraram perfil farmacocinético idêntico ao observado em adultos saudáveis.
Estudo de dose múltipla: os dados referem-se a um só estudo. Após doses repetidas de 500mg duas
vezes por dia durante 7 dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (Cmax) e
a exposição sistêmica (AUC0-t) foram reduzidas em aproximadamente 33% e 40%
respectivamente, quando comparado com adultos diabéticos tratados com doses repetidas de 500mg
duas vezes por dia durante 14 dias. Considerando-se que a dose é titulada individualmente e
baseada no controle da glicemia, a relevância clínica é limitada.
Dados de segurança pré-clínica:
Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos
convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico e toxicidade na reprodução.
Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer dos excipientes. Cetoacidose diabética, pré-coma
diabético. Insuficiência ou disfunção renal (depuração da creatinina inferior a 60mL/min). Situações
agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre, infecção grave,
choque, administração intravascular de contrastes iodados. Doenças agudas ou crônicas, capazes de
provocar hipóxia tecidular, tais como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto recente de
miocárdio, choque. Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. Cirurgia eletiva
de grande porte.
Acidose lática: A acidose lática é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada
mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação
de metformina. Foram descritos casos de acidose lática em pacientes submetidos a tratamento com
metformina, principalmente em diabéticos com insuficiência renal significativa. É possível e
recomendável que a incidência de acidose lática seja reduzida determinando-se outros fatores de
risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo
de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada com hipóxia. Diagnóstico: o risco
de acidose lática deve ser considerado no caso de aparecimento de sinais inespecíficos como cãibras
musculares com perturbações digestivas, tais como dores abdominais e astenia grave. Pode ser
seguida de dispneia acidótica, hipotermia e coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam
uma queda no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5mmol/L, e um aumento do gap
aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração do
metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente hospitalizado.
Função renal: Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam
determinados os níveis de creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao
tratamento e, posteriormente, de forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função
renal normal; pelo menos duas a quatro vezes por ano, em pacientes com depuração de creatinina
no limite inferior da normalidade e em idosos). Diminuição da função renal em idosos é frequente e
assintomática. Deve-se ter especial cuidado em situações nas quais a função renal possa ser afetada,
tais como início de tratamento com anti-hipertensivos, diuréticos ou anti-inflamatórios não
esteroidais.
Administração de contrastes iodados: Considerar que a administração intravascular de contrastes
iodados em exames radiológicos pode ocasionar insuficiência renal, podendo induzir o acúmulo de
metformina, que pode expor a acidose lática, dependendo da função renal. O uso de metformina tem
que ser interrompido 48 horas antes ou na ocasião do exame, somente podendo ser reiniciado após
48 horas da realização do mesmo, e apenas depois da função renal ter sido reavaliada e se
apresentar normalizada.
Cirurgia: O uso de metformina terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas
maiores, podendo ser reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função
renal ter sido reavaliada como normal.
Gravidez e lactação: Categoria de risco B. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional
ou permanente) é associado com aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal.
Uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de metformina em mulheres grávidas não
indica um risco aumentado de anomalias congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos
prejudiciais à gestação, desenvolvimento embrionário ou fetal, parturição ou desenvolvimento pós-
natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e durante o período gestacional, o diabetes não deve ser
tratado com metformina, devendo-se utilizar insulina para manter os níveis glicêmicos o mais
próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco de malformações fetais associadas a níveis
anormais da glicemia. Foi observado que a metformina é excretada no leite humano. Nenhum efeito
adverso foi observado em recém-nascidos amamentados. No entanto, como os dados disponíveis
são limitados, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com metformina. Deve-se
decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o tratamento com metformina, levando-se em
conta os benefícios do aleitamento materno, a importância do medicamento para a mãe e o risco
potencial de efeitos adversos no lactente.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas: A metformina como monoterapia não causa
hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Entretanto,
pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando a metformina é utilizada em
combinação com outro agente antidiabético (sulfonilureia, insulina, meglitinida).
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
Idosos: uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a metformina
é eliminada, fundamentalmente pelos rins, o produto deve ser usado com cautela em pacientes
idosos. A dose de metformina deve ser ajustada com base na função renal. Em geral, pacientes
idosos não devem receber a dose máxima do produto.
Crianças e adolescentes: o diagnóstico da diabetes mellitus tipo 2 deve ser confirmado antes de se
iniciar o tratamento com metformina. Durante estudos clínicos controlados com a duração de um
ano, não foram observados efeitos sobre o crescimento e puberdade, não havendo, contudo,
informação disponível a longo prazo nestes pontos específicos. Por isso, recomenda-se
acompanhamento cuidadoso destes parâmetros em crianças tratadas com metformina, especialmente
na pré-puberdade.
Crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos: Somente 15 crianças com idade
compreendida entre 10 e 12 anos foram incluídas nos estudos clínicos controlados conduzidos em
crianças e adolescentes. Embora a eficácia e segurança da metformina nestas crianças não difiram
daquelas em crianças mais velhas e adolescentes, recomenda-se um cuidado especial na prescrição a
crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos.
Este medicamento não é indicado para crianças abaixo de 10 anos.
Outras precauções:
Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de
carboidratos ao longo do dia. Pacientes com excesso de peso devem continuar com dieta de
restrição calórica. As análises laboratoriais habituais para controle do diabetes devem ser realizadas
regularmente. A metformina, utilizada isoladamente, não causa hipoglicemia, embora se recomende
precaução ao utilizá-la em associação com insulina ou outros antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias
ou meglitinidas). A metformina, em associação com a insulina, tem sido utilizada no tratamento do
diabetes Tipo 1, em pacientes selecionados; os benefícios clínicos desta combinação, porém, não
Associações contraindicadas: Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, a
metformina tem que ser interrompida 48 horas antes do exame, ou na ocasião do exame, não
devendo ser reiniciada antes de 48 horas.
Associações não recomendadas: Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação
alcoólica aguda, especialmente em situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática.
Deve-se evitar o consumo de álcool e a utilização de medicamentos contendo álcool.
Associações a serem empregadas com cautela: Medicamentos com atividade hiperglicêmica
intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol,
clorpromazina em altas doses de 100mg ao dia, diuréticos: pode ser necessário um controle mais
frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a
dose de metformina durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção.
Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose lática devido ao seu
potencial para diminuir a função renal.
Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA): podem provocar uma
redução nos níveis de glicose no sangue. Desta forma, o ajuste da dose de metformina poderá ser
necessário durante e após a adição ou interrupção destes medicamentos.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Características do medicamento:
500mg: Comprimido revestido, circular, biconvexo, de cor branca.
850mg e 1g: Comprimido revestido, oblongo, de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com a
metformina ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia da metformina deve ser
individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a
dose máxima recomendada que é de 2.550mg. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária
de metformina não deve exceder 2.000mg. O produto deve ser administrado de forma fracionada,
junto com as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas, gradualmente aumentadas.
Isto permite reduzir a ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais e identificar a dose mínima
necessária ao controle adequado da glicemia do paciente. No início do tratamento devem-se medir
os níveis plasmáticos de glicose, em jejum, para avaliar a resposta terapêutica à metformina e
determinar a dose mínima eficaz para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina
glicosilada a cada três meses. As metas terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose
plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada, para níveis normais, ou próximos dos normais,
utilizando a menor dose eficaz de metformina, isoladamente ou em combinação com outros agentes.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia:
Comprimidos de 500mg: A dose inicial é de um comprimido duas vezes ao dia (no café da manhã
e no jantar), em adultos. Se necessário a dose será aumentada, semanalmente, de um comprimido
até chegar ao máximo de cinco comprimidos diários, equivalentes a 2.500mg de metformina (dois
no café da manhã, um no almoço e dois no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose inicial é de
um comprimido ao dia e a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2.000mg.
Comprimidos de 850mg: A dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã, em
adultos e crianças acima de 10 anos. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas
semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de três comprimidos, equivalentes a 2.550mg
de metformina (um no café da manhã, um no almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos
a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2.000mg.
Comprimidos de 1g: Em pacientes fazendo uso de doses altas de metformina, é possível substituir
dois comprimidos de 500mg por um comprimido de 1g. Em crianças acima de 10 anos a dose
máxima diária de metformina não deve exceder 2.000mg.
Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina): A metformina pode ser usada
isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como as sulfonilureias. Se a
metformina for usada em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes orais (exceto a
clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade de redução prévia das
doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o
hipoglicemiante oral e o início do tratamento com a metformina. Se o agente hipoglicemiante usado
for a clorpropamida, na passagem para a metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à
possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no
organismo.
Metformina e insulina podem ser usadas em combinação para que seja alcançado um melhor
controle da glicemia. A metformina é administrada na dose inicial usual de um comprimido de
500mg duas a três vezes ao dia, ou um comprimido de 850mg ao dia, enquanto que a dose de
insulina é ajustada com base nas determinações da glicemia.
Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina): A metformina e a insulina podem ser
utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle da glicemia. A metformina é
administrada na dose inicial usual de 500mg ou 850mg 2 a 3 vezes por dia, enquanto que a dose de
insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia.
Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal): A posologia é de,
usualmente, 1.000 a 1.500mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500mg) divididos em 2 ou 3 tomadas.
Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500mg/dia) e aumentar
gradualmente a dose (1 comprimido de 500mg a cada semana) até atingir a posologia desejada. Em
alguns casos, pode ser necessário o uso de 1 comprimido de 850mg 2 a 3 vezes ao dia (1.700 a
2.250mg/dia). Para a apresentação de 1g, recomenda-se o uso de 1 a 2 comprimidos ao dia.
Doses perdidas: Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses.
Deve-se tomar a próxima dose normalmente.
Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito
comuns (> 1/10); comuns (1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (> 1/10.000 e <
1/1.000); muito raras (< 1/10.000).
Metabolismo e nutrição: Muito raras: acidose láctica (ver Advertências e precauções). Diminuição
da absorção de vitamina B12, com redução dos níveis séricos durante tratamento a longo prazo com
metformina. Recomenda-se levar em consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se com
anemia megaloblástica.
Sistema nervoso central: Comuns: distúrbios do paladar.
Distúrbios gastrointestinais: Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e
inapetência. Estas reações ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e regridem
espontaneamente na maioria das vezes. Para prevení-las, recomenda-se que o produto seja
administrado em 2 ou 3 tomadas diárias, durante ou após as refeições. Um aumento gradual da dose
também pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal.
Pele e tecido subcutâneo: Muito raras: reações cutâneas como eritema, prurido e urticária.
Distúrbios hepatobiliares: Muito raros: casos isolados de alterações nos testes da função hepática
ou hepatite, que regridem com descontinuação do tratamento.
Nos dados provenientes da literatura, da farmacovigilância e de estudos clínicos controlados com
população pediátrica limitada (com idade entre 10 e 16 anos e tratada durante um ano), as reações
adversas relatadas foram similares, em natureza e gravidade, àquelas reportadas em adultos.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.