Bula do Fragmin para o Profissional

LLD_FRGSOI_11

14-ago-2014 1

CONFIDENCIAL

Fragmin®

dalteparina sódica

I – IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

Nome comercial: Fragmin®

Nome genérico: dalteparina sódica

APRESENTAÇÕES

Fragmin® solução injetável 12.500 UI/mL (anti-Xa) em embalagem contendo 10 seringas preenchidas com 0,2

mL (2.500 UI) + dispositivo de proteção para descarte da agulha.

Fragmin® solução injetável 25000 UI/mL (anti-Xa) em embalagem contendo 10 seringas preenchidas com 0,2

mL (5.000 UI) + dispositivo de proteção para descarte da agulha.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA E INTRAVENOSA (vide

Posologia)

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Fragmin® solução injetável 2.500 UI ou5.000 UI contém 12.500 UI ou 25.000 UI de dalteparina

sódica respectivamente.

Excipientes utilizados no Fragmin® solução injetável 2.500 UI: cloreto de sódio, ácido clorídrico (1)

, hidróxido

de sódio(1)

e água para injetáveis.

(1)

para ajuste de pH.

Excipientes utilizados no Fragmin® solução injetável 5.000 UI: ácido clorídrico(1),

hidróxido de sódio(1)

e água

para injetáveis.

A potência é descrita em unidades internacionais de anti-Xa (UI) segundo o 1º Padrão Internacional da Heparina

de Baixo Peso Molecular (HBPM).

14-ago-2014 2

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Fragmin® (dalteparina sódica) solução injetável é indicado para:

 Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) agudas.

 Prevenção de coagulação no sistema extracorpóreo durante hemodiálise e hemofiltração em pacientes

com insuficiência renal aguda ou insuficiência renal crônica.

 Tromboprofilaxia associada à cirurgia.

 Tromboprofilaxia em pacientes com mobilidade restrita devido a condições médicas agudas.

 Doença arterial coronariana instável (angina instável e infarto do miocárdio sem elevação ST, também

conhecido como infarto do miocárdio sem onda Q). Concomitante com a dalteparina, os pacientes

devem receber também terapia com ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg / dia), a não ser que seja

identificado pelo médico que o uso é contraindicado (para informações completas, vide o item4.

Contraindicação, 5 . Advertencias e 8.POSOLOGIA).

 Tratamento prolongado de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático (TVP proximal e/ou EP) para

reduzir a recorrência de TEV em pacientes com câncer.

Profilaxia de Trombose Venosa Profunda (TVP) em Pacientes Após Cirurgia de Substituição do Quadril

Em um estudo aberto, randomizado, Fragmin® 5000 UI administrado uma vez ao dia por via subcutânea (SC)

foi comparado com varfarina sódica administrada por via oral em pacientes submetidos a cirurgia de substituição

do quadril. O tratamento com Fragmin® foi iniciado com uma dose de 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da

cirurgia, seguido por uma dose de 2500 UI SC na noite após a cirurgia. Depois foi iniciada uma posologia de

Fragmin® 5000 UI SC uma vez ao dia no primeiro pós-operatório. A primeira dose de varfarina sódica foi

administrada na noite anterior à cirurgia e, então, continuada diariamente numa dose ajustada para a relação

normalizada internacional (INR) 2 a 3. O tratamento em ambos os grupos foi continuado por 5 a 9 dias pós-

operatórios. Da população total incluída no estudo de 580 pacientes, 553 foram tratados e 550 foram submetidos

à cirurgia. Daqueles submetidos à cirurgia, 271 receberam Fragmin® e 279 receberam varfarina sódica. A média

da idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 20 e 92 anos) e a maioria dos pacientes era

branca (91,1%) e do sexo feminino (52,9%). A incidência de TVP em qualquer veia, determinada por venografia

avaliável, foi significativamente menor para o grupo tratado com Fragmin® comparado com pacientes tratados

com varfarina sódica (28/192 vs. 49/190; p = 0,006) (veja Tabela 1).

Tabela 1: Eficácia de Fragmin® na profilaxia de TVP após cirurgia de substituição do quadril

Posologia

Indicação Fragmin®

5000 UI uma vez ao dia1

SC

n(%)

varfarina sódica

uma vez ao dia2

oral

Todos pacientes de cirurgia de substituição do

quadril tratados

271 279

Falhas de tratamento em pacientes avaliáveis

TVP total 28/192 (14,6)3

49/190 (25,8)

TVP proximal 10/192 (5,2)4

16/190 (8,4)

Embolia pulmonar (EP) 2/271 (0,7) 2/279 (0,7)

1 A dose diária no dia da cirurgia foi dividida: 2500 UI foram administradas duas horas antes da cirurgia e,

novamente, na noite da cirurgia.

2 A dose de varfarina sódica foi ajustada para manter um índice de tempo de protrombina de 1,4 a 1,5,

correspondendo a uma INR de aproximadamente 2,5.

3 Valor de p = 0,006.

4 Valor de p = 0,185.

LLD_FRGSOI_11

14-ago-2014 3

CONFIDENCIAL

Em um segundo estudo de centro único, duplo-cego, de pacientes submetidos a cirurgia de substituição do

quadril, Fragmin® 5000 UI uma vez ao dia SC, iniciando na noite anterior à cirurgia, foi comparado com

heparina 5000 U SC três vezes ao dia, iniciando na manhã da cirurgia. O tratamento em ambos os grupos foi

continuado por até 9 dias pós-operatórios. Da população total do estudo, dos 140 pacientes, 139 foram tratados e

136 foram submetidos a cirurgia. Daqueles submetidos a cirurgia, 67 receberam Fragmin® e 69 receberam

heparina. A média da idade da população de estudo foi de 69 anos (variando de 42 a 87 anos) e a maioria dos

pacientes era do sexo feminino (58,8%). Na análise de intenção de tratamento, a incidência de TVP proximal foi

significativamente menor para pacientes tratados com Fragmin® comparado com pacientes tratados com

heparina (6/67 vs. 18/69; p = 0,012). Além disso, a incidência de EP detectada por mapeamento pulmonar

também foi significativamente menor no grupo tratado com Fragmin® (9/67 vs. 19/69; p = 0,032).

Um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, avaliou uma posologia pós-operatória de Fragmin®

para profilaxia de trombose após cirurgia de substituição total do quadril. Os pacientes receberam Fragmin® ou

varfarina sódica e foram randomizados em um de três grupos de tratamento. Um grupo de pacientes recebeu a

primeira dose de Fragmin® 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da cirurgia, seguida por outra dose de Fragmin®

2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,3 horas) após a cirurgia. Outro grupo recebeu a primeira dose de

Fragmin® 2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,4 horas) após a cirurgia. Depois ambos os grupos iniciaram

uma posologia de Fragmin® 5000 UI SC uma vez ao dia no dia 1 pós-operatório. O terceiro grupo de pacientes

recebeu varfarina sódica na noite do dia da cirurgia e, então, continuou diariamente numa dose ajustada para INR

2 a 3. O tratamento de todos os grupos foi continuado por 4 a 8 dias pós-operatórios e após este tempo todos os

pacientes foram submetidos a venografia bilateral.

Na população total do estudo, dos 1501 pacientes, 1472 pacientes foram tratados; 496 receberam Fragmin®

(primeira dose antes da cirurgia), 487 receberam Fragmin® (primeira dose após a cirurgia) e 489 receberam

varfarina sódica. A média de idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 18 e 91 anos) e a

maioria dos pacientes era branca (94,4%) e do sexo feminino (51,8/%).

A administração da primeira dose de Fragmin® após a cirurgia foi tão efetiva em reduzir a incidência de eventos

tromboembólicos quanto a primeira dose de Fragmin® antes da cirurgia (44/336 vs. 37/337; p = 0,448). Ambas

as posologias de Fragmin® foram mais efetivas do que varfarina sódica na redução da incidência de eventos

tromboembólicos após cirurgia de substituição do quadril.

Profilaxia de TVP Após Cirurgia Abdominal em Pacientes com Risco de Complicações Tromboembólicas

Pacientes de cirurgia abdominal em risco incluem aqueles com mais de 40 anos de idade, obesos, submetidos a

cirurgia sob anestesia geral de mais de 30 minutos de duração ou que possuem fatores de risco adicionais, como

malignidades ou uma história de TVP ou EP.

Fragmin® administrado uma vez ao dia SC, iniciando antes da cirurgia e continuando por 5 a 10 dias após a

cirurgia, reduziu o risco de TVP em pacientes com risco para complicações tromboembólicas em dois ensaios

clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados, realizados em pacientes submetidos a cirurgias abdominais

maiores. No primeiro estudo, um total de 204 pacientes foi incluído e tratado; 102 receberam Fragmin® e 102

receberam placebo. A média da idade da população de estudo foi de 64 anos (variando entre 40 a 98 anos) e a

maioria dos pacientes era do sexo feminino (54,9%). No segundo estudo, um total de 391 pacientes foi incluído e

tratado; 195 receberam Fragmin® e 196 receberam heparina. A média da idade da população de estudo foi 59

anos (variando entre 30 e 88 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,9%). Como resumido nas

tabelas a seguir, Fragmin® 2500 UI foi superior ao placebo e semelhante à heparina na redução do risco de

TVP(veja Tabelas 2 e 3).

Tabela 2: Eficácia de Fragmin® na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

2500 UI uma vez ao dia SC

Placebo

Uma vez ao dia SC

Todos pacientes de cirurgia abdominal tratados 102 102

Total de eventos tromboembólicos 4/91 (4,4)1

16/91 (17,6)

TVP proximal 0 5/91 (5,5)

TVP distal 4/91 (4,4) 11/91 (12,1)

14-ago-2014 4

EP 0 2/91 (2,2)2

1 Valor de p = 0,008.

2 Ambos pacientes também tiveram TVP, 1 proximal e 1 distal.

Tabela 3: Eficácia de Fragmin® na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

2500 UI uma vez ao dia

heparina

5000 U duas vezes ao dia

Todos os pacientes de cirurgia abdominal tratados 195 196

Total de eventos tromboembólicos 7/178 (3,9)1

7/174 (4,0)

TVP proximal 3/178 (1,7) 4/174 (2,3)

TVP distal 3/178 (1,7) 3/174 (1,7)

EP 1/178 (0,6) 0

1 Valor de p = 0,74.

Em um terceiro estudo duplo-cego, randomizado, realizado em pacientes submetidos a cirurgia abdominal com

malignidade, Fragmin® 5000 UI uma vez ao dia foi comparado com Fragmin® 2500 UI uma vez ao dia. O

tratamento foi continuado por 6 a 8 dias. Um total de 1375 pacientes foi incluído e tratado; 679 receberam

Fragmin® 5000 UI e 696 receberam 2500 UI. A média da idade dos grupos combinados foi de 71 anos (variando

entre 40 e 95 anos). A maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,0%). O estudo mostrou que Fragmin®

5000 UI uma vez ao dia foi mais eficaz que Fragmin® 2500 UI uma vez ao dia na redução do risco de TVP em

pacientes submetidos a cirurgia abdominal com (veja Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia de Fragmin® na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

2500 IU uma vez ao dia

Fragmin®

5000 IU uma vez ao

dia SC

Todos pacientes de cirurgia abdominal tratados1

696 679

Total de eventos tromboembólicos 99/656 (15,1)2

60/645 (9,3)

TVP proximal 18/657 (2,7) 14/646 (2,2)

TVP distal 80/657 (12,2) 41/646 (6,3)

EP

Fatal 1/674 (0,1) 1/669 (0,1)

Não fatal 2 4

1 Cirurgia abdominal maior com malignidade.

2 Valor de p = 0,001.

Propriedades Farmacodinâmicas

Fragmin® contém dalteparina sódica, uma heparina de baixo peso molecular (HBPM), com propriedades

antitrombóticas, que possui peso molecular médio de 5000.

O efeito antitrombótico da dalteparina é devido a sua capacidade de potencializar a inibição do Fator Xa e da

trombina. De modo geral, a dalteparina possui uma capacidade relativamente maior de potencializar a inibição

do Fator Xa do que de prolongar o tempo de formação de coágulos no plasma (TTPA – tempo de tromboplastina

parcial ativada). A dalteparina possui um efeito relativamente menor na função e adesão plaquetária do que a

heparina e, desse modo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária.

Pensa-se que algumas das propriedades antitrombóticas da dalteparina sejam mediadas pelo efeito na parede

vascular ou sistema fibrinolítico.

LLD_FRGSOI_11

14-ago-2014 5

CONFIDENCIAL

Em um grande estudo internacional, multicêntrico, randomizado e controlado, denominado PROTECT

(PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), o efeito tromboprofilático da dalteparina 5000 UI

uma vez ao dia foi comparado com a heparina não fracionada (UFH) 5000 UI duas vezes ao dia em 3.746

pacientes médicos criticamente doentes (76%) e cirúrgicos que foram internados em unidade de terapia intensiva

(UTI) por pelo menos três dias. O objetivo primário era avaliar a ocorrência de trombose venosa profunda (TVP)

proximal nos membros inferiores, conforme determinado por ultrassonografia. Aproximadamente 90% dos

pacientes necessitaram de ventilação mecânica. O tratamento com o medicamento do estudo foi permitido

durante toda a estada na UTI até o máximo de 90 dias. A duração mediana do tratamento com o medicamento do

estudo em ambos os grupos foi de 7 dias (faixa interquartil de 4 a 12). Foi feito o julgamento e atribuição dos

eventos trombóticos e hemorrágicos sem os avaliadores saberem a qual grupo o paciente pertencia

Não houve diferença significativa na ocorrência de TVP proximal em membros inferiores entre os dois grupos

(5,1% no grupo de dalteparina e 5,8% no grupo de heparina não fracionada, razão de risco 0,92; IC 95%; 0,68 a

1,23; P = 0,57).

Uma redução significativa no risco de embolia pulmonar (EP), um no desfecho secundário do estudo, foi

observada no grupo que recebeu dalteparina (redução de 49%, IC 95%; 0,30 a 0,88; P = 0,01).

Não houve diferenças significativas entre os dois grupos nas incidências de hemorragia maior (razão de risco

1,0; IC 95%; 0,75 a 1,34; P = 0,98) ou óbito no hospital (razão de risco 0,92; IC 95%; 0,80 a 1,05; P = 0,21).

População pediátrica

As informações de segurança e eficácia são limitadas quanto ao uso de dalteparina em pacientes pediátricos. Se a

dalteparina for usada nesses pacientes, os níveis de anti-Xa deverão ser monitorados.

O maior estudo prospectivo de dalteparina nesta população investigou a eficácia, segurança e relação da dose

com a atividade anti-Xa no plasma em 48 pacientes pediátricos, tanto na profilaxia quanto no tratamento de

trombose venosa e arterial.

Tabela 5: Demografia e desenho do estudo clínico, Nohe et al (1999)

Desenho do

estudo

Pacientes Diagnóstico

Indicação, dose de dalteparina sódica, alvo anti-Xa,

duração

Estudo

monocêntrico,

aberto;

(n = 48)

Idade:

31 semanas pré-

termo a 18 anos

Sexo:

32 masculino,

16 feminino

Trombose

arterial ou

venosa:

DVOP*; HPP**

Profilaxia:

(n = 10)

95 ± 52

anti-Xa

UI/kg sc

diariamente;

0,2 a 0,4 UI/ml

3-6 meses

Tratamento

primário:

(n = 25)

129 ± 43 anti-

Xa

0,4 a 1,0 UI/ml

secundário:

(n = 13)

* DVOP = Doença pulmonar veno-oclusiva

** HPP = hipertensão pulmonar primária

Neste estudo, não ocorreram eventos tromboembólicos nos dez pacientes que receberam dalteparina como

tromboprofilaxia. Nos 23 pacientes que receberam dalteparina como tratamento antitrombótico primário para

trombose arterial ou venosa, ocorreu recanalização completa em 7/23 (30%), recanalização parcial em 7/23

(30%) e nenhuma recanalização em 9/23 (40%). Nos oito pacientes que receberam dalteparina para tratamento

antitrombótico secundário após trombólise bem-sucedida, a recanalização foi mantida ou melhorada. Não foi

observada recanalização nos cinco pacientes que receberam dalteparina como tratamento secundário após falha

da trombólise. Ocorrências de sangramento pouco intenso, relatadas em 2/48 crianças (4%), foram resolvidas

após redução da dose. As contagens de plaquetas em pacientes variaram de 37.000/μl a 574.000/μl. Os autores

14-ago-2014 6

atribuíram as contagens plaquetas abaixo do normal (150.000/μl) ao tratamento imunossupressor que estes

pacientes estavam recebendo para tratamento da doença de base. Não se observou em nenhum paciente uma

redução do número de plaquetas ≥ 50% em relação ao valor inicial, um sinal de trombocitopenia induzida por

heparina tipo 2 (TIH 2). Tanto para o grupo de profilaxia quanto para o grupo de tratamento, as doses de

dalteparina (anti-Xa UI/kg) necessárias para a obtenção das atividades anti-Xa alvo (UI/ml) foram inversamente

relacionadas à idade (r2 = 0,64; P = 0,017; r2 = 0,13; P = 0,013).

A previsibilidade do efeito anticoagulante com doses ajustadas ao peso parece ser menor em crianças em

comparação a adultos, presumivelmente devido à alteração na ligação plasmática (vide item 3. Informações

Técnicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta, medida através da atividade do anti-Fator Xa, em voluntários sadios foi de 87 ±

6%. O aumento da dose de 2500 para 10.000 UI resultou em um aumento global na AUC do anti-Fator Xa, que

foi proporcionalmente maior em cerca de um terço (1/3) dos voluntários.

Distribuição

O volume de distribuição para a atividade do anti-Fator Xa da dalteparina foi de 40 a 60 mL/kg.

Metabolismo

Após doses intravenosas (IV) de 40 e 60 UI/kg, as meias-vidas terminais médias foram de 2,1 ± 0,3 e 2,3 ± 0,4

horas, respectivamente. As meias-vidas terminais aparentes mais longas (3 a 5 horas) foram observadas após

doses subcutâneas (SC), possivelmente devido à demora na absorção.

Excreção

A dalteparina é excretada principalmente pelos rins; no entanto, a atividade biológica dos fragmentos eliminados

por via renal não está bem caracterizada. Menos de 5% da atividade de anti-Xa é detectável na urina. Os

clearances plasmáticos médios da atividade do anti-Fator Xa da dalteparina em voluntários normais após doses

únicas em bolus IV de 30 e 120 UI/kg de anti-Fator Xa foram de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 mL/h/kg,

respectivamente. As meias-vidas médias de disposição correspondentes são de 1,47 ± 0,3 e 2,5 ± 0,3 horas.

Populações Especiais

Hemodiálise

Em pacientes com insuficiência renal crônica com necessidade de hemodiálise, a meia-vida terminal média da

atividade do anti-Fator Xa após uma dose única IV de 5000 UI de dalteparina foi de 5,7 ± 2,0 horas, isto é,

consideravelmente maior do que os valores observados em voluntários saudáveis; portanto, pode-se esperar um

acúmulo maior nestes pacientes.

Bebês com aproximadamente 2 a 3 meses de idade ou com menos de 5 kg têm necessidades mais altas de

heparina de baixo peso molecular (LMWH) por kg provavelmente devido ao seu maior volume de distribuição.

Outras explicações para a necessidade mais alta de LMVH por peso corporal em crianças pequenas incluem

farmacocinética alterada da heparina e/ou uma expressão menor da atividade anticoagulante da heparina em

crianças devido a concentrações plasmáticas menores de antitrombina.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo na fertilidade

14-ago-2014 7

Independente do método de administração, da dose ou do período de tratamento, não foi observada qualquer

organotoxicidade. Nenhum efeito mutagênico foi observado. Não foram observados efeitos embriotóxicos,

fetotóxicos ou teratogênicos, e nenhum efeito sobre a fertilidade, a copulação ou o desenvolvimento peri e pós-

natal quando a dalteparina foi testada em animais.

Fragmin® é contraindicado a pacientes que apresentam:

 história de trombocitopenia imunologicamente mediada, induzida por heparina, confirmada ou suspeita;

 sangramento ativo clinicamente significativo (como úlcera ou sangramento gastrintestinal, ou

hemorragia cerebral);

 distúrbios graves da coagulação;

 endocardite séptica aguda ou sub aguda;

 lesões recentes ou procedimentos cirúrgicos no sistema nervoso central, olhos e/ou ouvidos;

 hipersensibilidade à dalteparina, às heparinas e/ou a outras heparinas de baixo peso molecular

(HBPMs), a produtos de origem suína, ou a qualquer componente da fórmula;

 devido ao risco aumentado de sangramento, o tratamento concomitante com altas doses de Fragmin®

(como aquelas necessárias para tratar trombose venosa profunda [TVP] aguda, embolia pulmonar [EP]

e doença arterial coronariana instável) não deve ser utilizado em pacientes que serão submetidos a

anestesia raquidiana ou epidural ou a outros procedimentos que requeiram punção espinhal (vide item 5.

Advertências e Precauções).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Anestesia Raquidiana ou Epidural

Quando é empregada anestesia neuraxial (epidural/raquidiana) ou punção espinhal, os pacientes anticoagulados

ou programados para serem anticoagulados com heparinas de baixo peso molecular (HBPMs), ou heparinoides

para prevenção de complicações tromboembólicas, constituem um grupo de risco para desenvolvimento de

hematoma epidural ou espinhal, que pode resultar em paralisia permanente ou de longo prazo. O risco destes

eventos é aumentado pelo uso de catéteres localizados no espaço epidural para a administração de analgésicos ou

pelo uso concomitante de fármacos que afetam a hemostasia, como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs),

inibidores plaquetários ou outros anticoagulantes. Punções espinhais ou epidurais, repetidas ou traumáticas,

também parecem aumentar esse risco. Os pacientes devem ser monitorados frequentemente para sinais e

sintomas de dano neurológico. Caso se observe comprometimento neurológico, é necessário tratamento urgente

(descompressão da medula espinhal) (vide item 4. Contraindicações).

A inserção ou remoção do cateter raquidiano ou epidural deve ser postergada para 10 a 12 horas após a

administração de doses de dalteparina para profilaxia de trombose, e em pacientes recebendo doses terapêuticas

mais altas de dalteparina (como 100 UI/kg - 120 UI/kg a cada 12 horas ou 200 UI/kg uma vez ao dia), o intervalo

deve ser de pelo menos 24 horas. É necessário manter vigilância constante e monitoramento frequente para

detectar qualquer sinal e sintoma de anomalia neurológica, como dores nas costas, déficit sensorial ou motor

(torpor e fraqueza nos membros inferiores) e disfunções urinárias ou intestinais.

Risco de Hemorragia

Fragmin® deve ser utilizado com cautela em pacientes com potencial elevado de risco de hemorragia, como em

pacientes com trombocitopenia, disfunções plaquetárias, insuficiência hepática ou renal grave, hipertensão não

controlada, ou retinopatia hipertensiva ou diabética. Altas doses de Fragmin®, como aquelas necessárias para

tratar trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou doença arterial coronariana instável, devem

ser usadas com cautela em pacientes recém-operados.

Trombocitopenia

LLD_FRGSOI_11

14-ago-2014 8

CONFIDENCIAL

É recomendada a contagem de plaquetas antes de iniciar o tratamento com Fragmin®, e que esta seja

regularmente acompanhada durante o tratamento. São necessários cuidados especiais se a trombocitopenia se

desenvolver rapidamente ou a um grau significativo (< 100.000/mcL ou mm3

) durante o tratamento com

Fragmin®. Nesses casos, recomendam-se teste in vitro para anticorpos antiplaquetários na presença de heparinas

ou HBPMs. Se o resultado do teste for positivo ou inconclusivo, ou se este teste não for realizado, o tratamento

com Fragmin® deve ser interrompido (vide item 4. Contraindicações).

Níveis de Monitorização de Anti-Xa

Geralmente, não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante da dalteparina. No entanto, em

populações específicas de pacientes, como crianças, pacientes com insuficiência renal, pacientes muito magros

ou com obesidade mórbida, gestantes ou pacientes sob risco aumentado de sangramento ou recorrência de

trombose, a monitorização deve ser considerada. Exames de laboratório que usam um substrato cromogênico são

o método de escolha para medir os níveis de anti-Xa. O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ou

tempo de trombina não devem ser utilizados, uma vez que esses testes são relativamente insensíveis à atividade

da dalteparina. Aumentar a dose de Fragmin® numa tentativa de prolongar o TTPA pode causar sangramento

(vide item 10. Superdose).

Hipercalemia

A heparina e a HBPM podem suprimir a secreção de aldosterona pela adrenal levando à hipercalemia,

particularmente em pacientes como aqueles com diabetes mellitus, insuficiência renal crônica, acidose

metabólica pré-existente, concentração plasmática de potássio aumentada ou sob tratamento com medicamentos

poupadores de potássio. Deve-se determinar a concentração plasmática de potássio em pacientes de risco.

Intercambialidade com Outros Anticoagulantes

Fragmin® não pode ser substituído e nem substituir, unidade por unidade, a heparina não fracionada, outras

HBPMs, ou polissacarídeos sintéticos. Cada um desses medicamentos difere entre si nas matérias-primas, no

processo de manufatura, nas propriedades físico-químicas, biológicas e clínicas, levando a diferenças na

identidade bioquímica, dose e possivelmente na eficácia e segurança. Cada um desses medicamentos é único e

possui instruções de uso próprias.

As HBPMs têm, individualmente, características diferentes, que implicam em diferentes recomendações

posológicas. Por essa razão, recomenda-se cautela especial em sua administração. As instruções de uso para cada

produto específico devem ser seguidas rigorosamente.

Se, apesar da profilaxia com Fragmin®, ocorrer um evento tromboembólico, deve-se descontinuar a profilaxia e

instituir terapia adequada.

Os pacientes submetidos à hemodiálise crônica em tratamento com Fragmin®, normalmente, necessitam de

poucos ajustes posológicos e, por essa razão, são necessárias poucas dosagens dos níveis de anti-Xa. Os

pacientes submetidos à hemodiálise aguda têm um intervalo terapêutico mais estreito e devem ser submetidos à

monitorização abrangente dos níveis de anti-Xa.

Se pacientes com doença arterial coronariana instável apresentarem infarto transmural do miocárdio, o

tratamento trombolítico deve ser associado. O uso concomitante de Fragmin® e tratamento trombolítico pode

aumentar o risco de sangramento.

O médico deve considerar o benefício potencial versus o risco antes da intervenção neuraxial em pacientes

anticoagulados para tromboprofilaxia.

Pode ocorrer trombocitopenia induzida pela heparina durante a administração de Fragmin®. A trombocitopenia

de qualquer grau deve ser monitorada (vide item 9. Reações Adversas).

Osteoporose

14-ago-2014 9

Tratamento de longo prazo com heparina tem sido associado ao risco de desenvolvimento de osteoporose.

Embora isto não tenha sido observado com a dalteparina, o risco de desenvolver osteoporose não pode ser

descartado.

Uso em Crianças

As informações sobre a eficácia e a segurança do uso da dalteparina em pacientes pediátricos são limitadas. Se a

dalteparina for utilizada nesses pacientes, os níveis de anti-Xa devem ser monitorados (vide item 8. Posologia e

Modo de Usar).

Uso em Idosos

Pacientes idosos (especialmente pacientes com 80 anos de idade ou mais) podem apresentar risco aumentado

para complicações de sangramento dentro dos intervalos da dose terapêutica. É aconselhável cuidadoso

monitoramento clínico.

Uso durante a Gravidez

A dalteparina não foi teratogênica nem fetotóxica quando testada em animais.

Se Fragmin® for utilizado durante a gestação, a possibilidade de dano fetal parece remota. No entanto, uma vez

que a possibilidade de dano não pode ser completamente descartada, Fragmin® deve ser utilizado durante a

gestação apenas se claramente necessário (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança

Pré-clínicos).

Diversos dados sobre mulheres grávidas (mais de 1000 resultados expostos) indicam ausência de toxicidade

fetal/neonatal e malformação. A dalteparina sódica pode ser usada durante a gravidez se for clinicamente

necessário.

Há mais de 2.000 casos publicados (estudos, séries de casos e relatórios de casos) sobre a administração de

dalteparina durante a gravidez. Em comparação com heparina não-fracionada, foi relatada uma menor tendência

de sangramento e um risco reduzido de fratura osteoporótica. O maior estudo prospectivo, “Efficacy of

Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity” (EThIG, Eficácia da tromboprofilaxia como uma

intervenção durante a gravidez), envolveu 810 mulheres grávidas e investigou um esquema específico da

gravidez em termos de estratificação de risco (risco baixo, alto e muito alto de tromboembolismo venoso) com

doses diárias de dalteparina de 50 a 150 UI/kg de peso corporal (em casos isolados, até no máximo 200 UI/kg de

peso corporal). Entretanto, somente alguns estudos controlados randomizados estão disponíveis sobre o uso de

heparinas com baixo peso molecular durante a gravidez.

A dalteparina não demonstrou qualquer propriedade teratogênica ou fetotóxica quando testada em animais (vide

item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-clínicos).

É necessário cautela ao tratar pacientes com maior risco de hemorragia, como mulheres nos períodos

imediatamente antes e depois do parto (vide item 5. Advertências e Precauções - Risco de Hemorragia).

Foram relatadas falhas terapêuticas em mulheres grávidas com válvulas cardíacas protéticas em doses

anticoagulantes completas de heparina com baixo peso molecular. A dalteparina não foi estudada

adequadamente para uso em mulheres grávidas com válvulas cardíacas protéticas.

Fragmin® é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Uso durante a Lactação

Estão disponíveis dados limitados sobre a excreção de dalteparina no leite humano. Um estudo com 15 lactantes

recebendo doses profiláticas de dalteparina detectou pequenas quantidades de atividade de anti-Xa no leite,

equivalente à taxa leite/plasma < 0,025 – 0,224. Como a absorção oral da HBPM é extremamente baixa, as

14-ago-2014 10

implicações clínicas, se existirem, desta pequena quantidade de atividade anticoagulante no lactente são

desconhecidas.

Fertilidade

Com base nos dados clínicos atuais, não há evidência de que a dalteparina sódica afete a fertilidade e não foram

observados efeitos sobre a fertilidade, a copulação ou sobre o desenvolvimento peri- e pós-natal quando a

dalteparina sódica foi testada em animais.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

A administração concomitante de medicamentos que agem na hemostasia, como agentes trombolíticos, outros

anticoagulantes, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inibidores plaquetários, ou dextrana, pode

potencializar o efeito anticoagulante de Fragmin® (vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Doença Arterial

Coronariana Instável (Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem elevação ST)).

Uma vez que doses de AINEs e do analgésico/anti-inflamatório ácido acetilsalicílico reduzem a produção de

prostaglandinas vasodilatadoras e, consequentemente, o fluxo sanguíneo e a excreção renal, deve-se ter cautela

especial ao administrar Fragmin® concomitantemente com AINEs ou com altas doses de ácido acetilsalicílico

em pacientes com insuficiência renal.

Interações com Testes Laboratoriais

Elevação de transaminases séricas

Verificou-se aumento assintomático, dos níveis de transaminases (TGO/AST e TGP/ALT), de três vezes o limite

superior de normalidade, em 1,7% e 4,3% dos pacientes tratados com Fragmin®, respectivamente. Também se

observou um aumento significativo similar nos níveis de transaminases em pacientes tratados com heparina e

outras heparinas de baixo peso molecular (HBPMs). Tais elevações são totalmente reversíveis e raramente

associadas ao aumento de bilirrubina.

Visto que a determinação de transaminases é importante no diagnóstico diferencial de infarto do miocárdio,

doenças hepáticas e embolia pulmonar (EP), a elevação de seus níveis deve ser interpretada com cautela durante

o uso de fármacos como Fragmin®.

Fragmin® solução injetável 2.500 UI e 5.000 UI deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC)

e protegido da luz. O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após o preparo da solução para infusão intravenosa (IV), esta deve ser utilizada em no máximo 12 horas.

Características físicas e organolépticas: Fragmin® é uma solução clara, incolor ou parda.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

LLD_FRGSOI_11

14-ago-2014 11

CONFIDENCIAL

Fragmin® não deve ser administrado por via intramuscular.

Técnica de Administração de Injeção Subcutânea (SC)

1. Fragmin® deve ser administrado por injeção SC profunda, com o paciente na posição sentada ou

deitada.

2. Pegue a seringa preenchida da superfície de trabalho plana. Retire a tampa da agulha puxando

firmemente em linha reta (ver ilustração abaixo). Tenha cuidado para não dobrar ou torcer a tampa da

agulha durante a sua retirada, evitando danos à agulha. Quando a tampa de borracha da agulha é

removida, pode haver uma gota da solução no fim da agulha; isso é normal. Não toque na agulha nem

deixe que ela toque em nenhuma superfície. Não toque nem empurre o êmbolo. Isso pode provocar

extravasamento do líquido.

3. Fragmin® deve ser injetado na região abdominal peri-umbilical, na face externa superior da coxa ou no

quadrante superior externo da nádega. Deve-se variar diariamente o local da aplicação. Quando se

utilizar a região abdominal peri-umbilical ou a face externa superior da coxa, deve-se manter uma dobra

cutânea com o auxílio dos dedos indicador e polegar enquanto se aplica a injeção. A agulha deve ser

totalmente inserida, num ângulo que varia de 45 a 90.

Procedimento para o Acionamento do Dispositivo de Proteção para o Descarte da Agulha

O dispositivo de proteção para descarte da agulha é fixado ao rótulo da seringa de Fragmin® e se estende

paralelamente à seringa até a ponta da tampa plástica da agulha.

O administrador deve puxar o dispositivo de proteção para baixo, separando-o da tampa plástica da agulha,

conforme ilustração a seguir:

Em seguida, a tampa plástica da agulha deve ser removida da seringa:

O produto deve ser administrado normalmente:

14-ago-2014 12

Após a aplicação e remoção da agulha do paciente, o administrador deve ativar o dispositivo de proteção para

descarte de todo o material, posicionando a seringa e a agulha sobre uma superfície estável e firme, e

pressionando a seringa contra esta superfície de maneira que a agulha se encaixe no dispositivo de proteção. Um

“click” é percebido quando a agulha estiver devidamente encaixada no dispositivo. A agulha deve então ser

inclinada até que a seringa exceda um ângulo de 45° em relação à superfície plana, o que a torna inutilizável.

Veja ilustrações a seguir:

Após os passos descritos anteriormente, a agulha e a seringa devem ser devidamente descartadas em local

apropriado, conforme instruções abaixo:

Manuseio e Descarte de Materiais Perfuro-Cortantes

No manuseio de seringas e agulhas descartáveis é necessário manter os seguintes cuidados:

 guardar o material, ainda na embalagem original, conforme cuidados de conservação já estabelecidos na

embalagem deste produto;

 lavar as mãos com água e sabão antes do manuseio;

 manusear o material em campo limpo;

 antes de abrir, verificar:

- se a embalagem está íntegra e dentro do prazo de validade; e

- se o material é apropriado ao procedimento, a fim de evitar desperdício;

 abrir cuidadosamente a embalagem, na direção do êmbolo para a agulha, evitando a contaminação;

 usar luvas descartáveis para manuseio e aplicação do material.

Esta seringa e agulha devem ser descartadas no coletor de perfuro-cortantes, segundo recomendação das

regulamentações vigentes, para evitar o risco de punção acidental do dedo ou da mão. Quando não existir o

recipiente apropriado, adaptar latas vazias com tampas, caixas de papelão duplamente reforçadas.

Todo o material a ser descartado deverá ser encaminhado a uma instituição de saúde, de onde será coletado por

empresas especializadas que se encarregam da coleta de resíduos biológicos e destruição por incineração.

A seringa preenchida é para administração única. A seringa e a agulha NUNCA devem ser reutilizadas. NUNCA

reencapar a agulha com a tampa de borracha.

Compatibilidade com Soluções Intravenosas (IVs)

Fragmin® é compatível com solução para infusão de cloreto de sódio isotônica (9 mg/mL) ou de glicose

isotônica (50 mg/mL) em frascos de vidro e recipientes plásticos.

14-ago-2014 13

Não foi estudada a compatibilidade entre Fragmin® e outros produtos; portanto, este produto não deve ser

misturado com outras soluções injetáveis até que estejam disponíveis dados específicos de compatibilidade.

Tratamento de Trombose Venosa Profunda (TVP) e Embolia Pulmonar (EP) Agudas

Administrar Fragmin® por via SC como uma injeção única diariamente ou como duas injeções diariamente. A

anticoagulação simultânea com antagonistas de vitamina K orais pode ser iniciada imediatamente. Continuar

com o tratamento combinado até que os exames do complexo protrombina tenham atingido níveis terapêuticos

(geralmente pelo menos 5 dias). Tratamento ambulatorial é possível utilizando as mesmas doses recomendadas

para tratamento em instituição médica.

Administração uma vez ao dia

200 UI/kg de peso corporal total SC uma vez ao dia, até um máximo de 18.000 UI. O monitoramento do efeito

anticoagulante não é necessário.

Administração duas vezes ao dia

Alternativamente, pode ser administrada uma dose de 100 UI/kg de peso corporal total SC duas vezes ao dia. O

monitoramento do efeito anticoagulante geralmente não é necessário, mas deve ser considerado para populações

específicas de pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções). Amostras devem ser coletadas durante os

níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após uma injeção SC). Os níveis plasmáticos de pico recomendados

estão entre 0,5 e 1,0 UI anti-Xa/mL.

Prevenção de Coagulação no Sistema Extracorpóreo durante Hemodiálise e Hemofiltração

Administrar Fragmin® por via IV, selecionando o regime apropriado a partir das doses descritas abaixo.

Pacientes com insuficiência renal crônica ou pacientes com risco de sangramento desconhecido

Estes pacientes geralmente requerem poucos ajustes de dose e, portanto, a monitorização frequente dos níveis de

anti-Xa não é necessária para a maioria dos pacientes. As doses recomendadas geralmente produzem níveis

plasmáticos de 0,5 a 1,0 UI anti-Xa/mL durante a diálise.

Hemodiálise e hemofiltração até um máximo de 4 horas

Ou injeção em bolus IV de 30 a 40 UI/kg do peso corporal total seguida por infusão IV de 10 a 15 UI/kg/hora,

ou injeção única em bolus IV de 5000 UI.

Hemodiálise e hemofiltração por mais de 4 horas

Administrar injeção em bolus IV de 30 a 40 UI/kg do peso corporal total, seguida por infusão IV de 10 a 15

UI/kg/hora.

Pacientes com insuficiência renal aguda ou pacientes com alto risco de sangramento

Administrar injeção em bolus IV de 5 a 10 UI/kg de peso corporal total, seguida por infusão IV de 4 a 5

UI/kg/hora. Pacientes submetidos a hemodiálise aguda possuem intervalo terapêutico mais estreito que pacientes

em hemodiálise crônica e, portanto, devem ser submetidos a monitorização abrangente dos níveis de anti-Xa. Os

níveis plasmáticos recomendados estão entre 0,2 e 0,4 UI anti-Xa/mL.

Tromboprofilaxia Associada à Cirurgia

Administrar Fragmin® por via SC. A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária. Se

realizada, as amostras devem ser coletadas durante os níveis plasmáticos máximos (de 3 a 4 horas após uma

injeção SC). As doses recomendadas geralmente produzem níveis plasmáticos de pico entre 0,1 UI a 0,4 UI anti-

Xa/mL.

Cirurgia geral com risco de complicações tromboembólicas

14-ago-2014 14

2500 UI SC até 2 horas antes da cirurgia e, nas manhãs após cirurgia, 2500 UI SC até a mobilização do paciente

(em geral, 5 a 7 dias ou mais).

Cirurgia geral com fatores de risco adicionais para tromboembolismo (por exemplo, malignidade)

Administrar Fragmin® até a mobilização do paciente (em geral, 5 a 7 dias ou mais).

 Início no dia anterior à cirurgia: 5000 UI SC na noite anterior e nas noites posteriores à cirurgia.

 Início no dia da cirurgia: 2500 UI SC até 2 horas antes da cirurgia e 2500 UI SC após 8 a 12 horas, mas

não antes de 4 horas após o fim da cirurgia. Nos dias seguintes, 5000 UI SC no período da manhã.

Cirurgia ortopédica (tais como cirurgia de colocação de prótese do quadril)

Administrar Fragmin® por até 5 semanas após a cirurgia, selecionando um dos regimes posológicos listados

abaixo:

 Início na noite anterior à cirurgia: 5000 UI SC na noite anterior e nas noites posteriores à cirurgia.

 Início no pós-operatório: 2500 UI SC de 4 a 8 horas após a cirurgia, mas não antes de 4 horas após o

fim da cirurgia. Nos dias seguintes, 5000 UI SC por dia.

Tromboprofilaxia em Pacientes com Mobilidade Restrita

Administrar 5000 UI SC de Fragmin® uma vez ao dia, geralmente por 12 a 14 dias ou mais em pacientes com

mobilidade restrita continuada. A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária.

Doença Arterial Coronariana Instável (Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem elevação ST)

Administrar 120 UI/kg de peso corporal total SC de Fragmin® a cada 12 horas até uma dose máxima de 10.000

UI/12 horas. A menos que contraindicado especificamente, os pacientes também devem receber terapia

concomitante com ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg/dia). Continuar o tratamento até que o paciente esteja

clinicamente estável (geralmente pelo menos 6 dias) ou mais, se considerado benéfico pelo médico. Depois

disso, é recomendado tratamento prolongado com uma dose fixa de Fragmin® até que o procedimento de

revascularização seja realizado (tais como intervenções percutâneas ou ponte de safena). O período de

tratamento total não deve exceder 45 dias. A dose de Fragmin® é selecionada de acordo com o sexo e peso do

paciente:

 Para mulheres com menos de 80 kg e homens com menos de 70 kg, administrar 5000 UI SC a cada 12

horas.

 Para mulheres com pelo menos 80 kg e homens com pelo menos 70 kg, administrar 7500 UI SC a cada

12 horas.

A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária, mas deve ser considerada para

populações específicas de pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções). As amostras devem ser coletadas

durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após uma injeção SC). Os níveis plasmáticos de pico

recomendados estão entre 0,5 e 1,0 UI anti-Xa/mL.

Tratamento Prolongado de Tromboembolismo Venoso (TEV) Sintomático para Reduzir a Recorrência de

TEV em Pacientes com Câncer

Mês 1

Administrar 200 UI/kg de peso corporal total SC de Fragmin® uma vez ao dia pelos primeiros 30 dias de

tratamento. A dose diária total não deve exceder 18.000 UI por dia.

Meses 2-6

14-ago-2014 15

Fragmin® deve ser administrado na dose de aproximadamente 150 UI/kg SC uma vez ao dia, utilizando seringas

de dose fixa e a Tabela 6 abaixo.

Tabela 6: Determinação da dose para os meses 2-6

Peso Corporal (kg) Dose de Fragmin® (UI)

 56 7500

57 to 68 10.000

69 to 82 12.500

83 to 98 15.000

 99 18.000

Reduções de dose para trombocitopenia induzida por quimioterapia

Trombocitopenia

No caso de trombocitopenia induzida por quimioterapia com contagens de plaquetas < 50.000/mm3

, Fragmin®

deve ser interrompido até que a contagem de plaquetas seja restabelecida acima de 50.000/mm3

.

Para contagens de plaquetas entre 50.000 e 100.000/mm3

, Fragmin® deve ser reduzido em 17% a 33% da dose

inicial dependendo do peso do paciente (Tabela 7). Quando a contagem de plaquetas for restabelecida para ≥

100.000/mm3

, Fragmin® deve ser restabelecido na dose total.

Tabela 7: Redução da dose de Fragmin® para trombocitopenia de 50.000 – 100.000/mm3

Peso Corporal

(kg)

Dose Planejada de

Fragmin® (UI)

Dose Reduzida de

Redução Média da

Dose (%)

 56 7500 5000 33

57 to 68 10.000 7500 25

69 to 82 12.500 10.000 20

83 to 98 15.000 12.500 17

 99 18.000 15.000 17

Insuficiência renal

No caso de insuficiência renal significante, definida como um nível de creatinina > 3 x o valor superior da

normalidade (UNL), a dose de Fragmin® deve ser ajustada para manter um nível terapêutico de anti-Xa de 1

UI/mL (intervalo de 0,5 – 1,5 UI/mL) medido 4 – 6 horas após a injeção de Fragmin®. Se o nível de anti-Xa está

abaixo ou acima do intervalo terapêutico, a dose de Fragmin® deve ser aumentada ou reduzida, respectivamente,

e a medição de anti-Xa deve ser repetida após 3 – 4 novas doses. Este ajuste de dose deve ser repetido até que o

nível terapêutico de anti-Xa seja alcançado.

Uso em Idosos

Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia da dalteparina sódica em crianças não foram estabelecidas. Os dados disponíveis

atualmente estão descritos no item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas e

Propriedades Farmacocinéticas, mas não é possível fazer recomendações sobre a posologia.

Monitoração dos níveis de anti-Xa em crianças

A medição dos níveis de pico de anti-Xa 4 horas após administração da dose deve ser considerada em

populações específicas que recebem dalteparina sódica, tais como crianças. No uso terapêutico com doses

administradas uma vez ao dia, os níveis de pico de anti-Xa medidos 4 horas após a administração da medicação

devem, geralmente, ser mantidos entre 0,5 e 1,0 UI/ml. No caso de função renal baixa ou fisiologicamente

alterada, tal como em neonatos, é necessária monitoração cuidadosa dos níveis de anti-Xa. No tratamento

profilático, os níveis de anti-Xa devem, geralmente, ser mantidos entre 0,2 e 0,4 UI/ml.

14-ago-2014 16

Como ocorre com todos os agentes antitrombóticos, há risco de hemorragia sistêmica com a administração da

dalteparina sódica. É preciso ter cuidado com o uso de doses elevadas de dalteparina sódica no tratamento de

pacientes recém-operados. Depois de iniciado o tratamento, os pacientes devem ser monitorizados

cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas. Isso pode ser feito durante o exame físico periódico dos

pacientes, observação cuidadosa do dreno cirúrgico e medições periódicas dos níveis de hemoglobina e anti-Xa.

Aproximadamente 3% dos pacientes recebendo tratamento profilático relataram efeitos colaterais.

As reações adversas relatadas, que podem estar associadas à dalteparina sódica, estão listadas na tabela abaixo

por classe de sistemas de órgãos e grupo de frequência: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10),

incomum (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10,000 a <1/1000), muito rara (<1/10,000).

Classe de sistemas de

órgãos

Frequência Reações adversas

Distúrbios do sistema

linfático e sanguíneo

Comum

Trombocitopenia leve (tipo I) normalmente reversível

durante tratamento

Desconhecida*

Trombocitopenia imunologicamente mediada induzida por

heparina (tipo II com ou sem complicações trombóticas

associadas)

imunológico

Incomum Hipersensibilidade

Desconhecida* Reações anafiláticas

nervoso

Desconhecida* Foram relatados sangramentos intracranianos, alguns fatais

Distúrbios vasculares Comum Hemorragia

Distúrbios

gastrointestinais

Desconhecida* Foram relatados sangramentos retroperitoneais, alguns fatais

Distúrbios hepatobiliares Comum Elevação transitória de transaminases

Lesões da pele e do tecido

subcutâneo

Raro Necrose de pele, alopecia temporária

Desconhecida* Rash

Distúrbios gerais e

condições no local da

administração

Hematoma subcutâneo no local da injeção,

dor no local da injeção

Lesão, envenenamento e

complicações de

procedimento

Desconhecido*

Hematoma espinhal ou epidural (vide item 4.

Contraindicações e item 5. Advertências e Precauções)

*(impossível estabelecer a partir dos dados disponíveis)

População pediátrica

É esperado que a frequência, o tipo e a gravidade das reações alérgicas em crianças sejam os mesmos que em

adultos. A segurança da administração prolongada da dalteparina ainda não foi estabelecida.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova via de

administração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que

indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse

caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.