Bula do Genuxal produzido pelo laboratorio Baxter Hospitalar Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
GENUXAL
(ciclofosfamida monoidratada)
Baxter Hospitalar Ltda.
Comprimido revestido de liberação retardada 50 mg: embalagens com 50
comprimidos.
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ciclofosfamida monoidratada
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido de liberação retardada 50 mg: embalagens com 50 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de liberação retardada de GENUXAL contém:
ciclofosfamida monoidratada......................................................................................................................................................................53,5 mg
(equivalente a 50 mg de ciclofosfamida anidra).
Excipientes: carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, dióxido de titânio, estearato de magnésio, sacarose, lactose
monoidratada, amido, dióxido de silício, gelatina, talco, glicerol, macrogol, povidona, carmelose sódica, polissorbato 20 e cera de
montaglicol
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
GENUXAL é indicado para o tratamento de tumores malignos sensíveis a sua ação. GENUXAL também é indicado no tratamento de
doenças do sistema imunológico.
O uso correto da ciclofosfamida requer diagnóstico preciso, avaliação cuidadosa da extensão anatômica da doença, conhecimento do tipo e
efeitos de qualquer terapia anterior e avaliação contínua da situação geral e hematológica do paciente. É essencial que instalações clínicas e
laboratoriais adequadas estejam disponíveis para monitorização dos pacientes durante o tratamento com ciclofosfamida.
O curso clínico da doença deve ser registrado em termos objetivos antes do início do tratamento. O gerenciamento cuidadoso dos pacientes
recebendo ciclofosfamida auxiliará na obtenção de benefício máximo com risco mínimo.
1. Propriedades Antineoplásicas: Pacientes com indicação de cirurgia e/ou irradiação não devem ser tratados apenas com quimioterapia. A
classificação seguinte é um guia para várias doenças que podem se beneficiar da quimioterapia com ciclofosfamida.
A. Desordens mieloproliferativas e linfoproliferativas frequentemente sensíveis:
1. Linfomas malignos (Estágios III e IV, de acordo com o estadiamento de Peter).
2. Mieloma múltiplo.
3. Leucemias.
4. Micose fungóide (estágio avançado).
Estágio I - Doença limitada a uma região anatômica (Estágio 11
) ou duas regiões anatômicas contíguas, do mesmo lado do diafragma
(Estágio 12
).
Estágio II - Doença em mais de duas regiões anatômicas ou em duas regiões contíguas do mesmo lado do diafragma.
Estágio III - Doença em ambos os lados do diafragma, mas não além do envolvimento dos linfonodos, baço e/ou anel de Waldeyer.
Estágio IV - Envolvimento da medula óssea, parênquima pulmonar, pleura, fígado, ossos, pele, rins, trato gastrintestinal; ou em qualquer
tecido ou órgão em adição aos linfonodos, baço ou anel de Waldeyer.
B. Neoplasias malignas sólidas frequentemente sensíveis:
1. Neuroblastoma (em pacientes com disseminação).
2. Adenocarcinoma do ovário.
3. Retinoblastoma.
C. Neoplasias malignas raramente sensíveis:
1. Carcinoma de mama.
2. Neoplasias malignas do pulmão.
Todos os estágios são subclassificados em A ou B para indicar a ausência ou presença, respectivamente, de sintomas sistêmicos.
2. Propriedades imunossupressoras: A ciclofosfamida também tem sido usada no tratamento de doenças autoimunes e imunopatias não
específicas (por exemplo, granulomatose de Wegener), bem como em pacientes que apresentem síndrome nefrótica, quando estas doenças se
mostram resistentes aos tratamentos convencionais de primeira e segunda linha, e para prevenção da rejeição de transplantes. A
ciclofosfamida pode ser recomendada para uso no tratamento de tumores não malignos apenas quando os benefícios ao paciente forem
superiores ao risco do tratamento com a ciclofosfamida.
Farmacodinâmica
A ciclofosfamida é inativa quando testada in vitro em culturas de linfócitos humanos ou em células neoplásicas humanas. No entanto, a
ciclofosfamida, quando convertida à sua forma ativa pelas enzimas microssomais do fígado, interfere in vivo com o crescimento de
neoplasias suscetíveis e, até certo ponto, com a regeneração tissular normal. A ação citotóxica da ciclofosfamida evidente in vivo é a base
para seu uso terapêutico como agente antineoplásico e para algumas reações adversas associadas ao seu uso.
A ciclofosfamida tem propriedades imunossupressoras
Farmacocinética
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Absorção: A ciclofosfamida é absorvida por via parenteral. Também é absorvida quando aplicada topicamente sobre tecidos neoplásicos
situados na superfície do corpo.
Distribuição: A distribuição tissular da ciclofosfamida foi examinada em pacientes com câncer após administração intravenosa da
ciclofosfamida marcada. A droga inalterada e seus metabólitos cruzam a barreira hematoencefálica. A concentração encontrada no tecido
cerebral foi similar à do sangue.
Biópsias realizadas duas horas após a administração revelaram radioatividade nos linfonodos 30 % superior em relação aos músculos, tecido
adiposo ou pele. Não foram estabelecidas as proporções relativas de droga inalterada e metabólitos.
Metabolismo: A ciclofosfamida é metabolizada no organismo inicialmente pelas enzimas oxidases de função mista dos microssomos
hepáticos; vários metabólitos tóxicos foram identificados.
As concentrações plasmáticas dos metabólitos são quase proporcionais à dose administrada, mas a variabilidade individual é relativamente
ampla. O pico plasmático do metabólito alquilante é alcançado 2 a 3 horas após administração da droga. Os valores máximos alcançados pelo
metabólito alcançam apenas 1/2 a 3/4 daqueles obtidos em ratos com doses comparáveis.
As concentrações médias do metabólito alquilante 8 horas após administração intravenosa da droga foram cerca de 77% da concentração
plasmática máxima quando estudadas em 12 pacientes sem prévia exposição ao fármaco.
A variabilidade na taxa de metabolismo da ciclofosfamida em humanos é muito maior do que a observada em outras espécies. A meia-vida
plasmática da droga inalterada aparentemente independe da idade, raça, sensibilidade ou resistência à droga, diagnóstico ou dose.
Excreção: No homem, uma grande proporção da dose administrada é eliminada pela urina sob a forma de metabólitos. De três metabólitos
alquilantes encontrados na urina apenas um (mostarda não nitrogenada) foi definitivamente identificado. A recuperação da radioatividade
após administração de ciclofosfamida marcada por via intravenosa foi de 37 a 82%, com 20 a 45% desta quantidade relacionada à droga
inalterada. A excreção urinária total da ciclofosfamida variou de 3 a 30% da dose com a maior parte dos casos localizados na faixa superior.
Meia-vida: A ciclofosfamida administrada por via intravenosa tem uma meia-vida de aproximadamente 4 horas; no entanto, a droga e/ou
seus metabólitos podem ser detectados no plasma por até 72 horas.
Ligação às proteínas plasmáticas: A ciclofosfamida não apresenta grande afinidade pelas proteínas plasmáticas. Após uma única
administração de ciclofosfamida marcada a ligação observada é de 14 ± 25% e 12 ± 5% da radioatividade total em concentrações de 10 e 200
micromoles/ml respectivamente. A administração repetida aumenta a ligação. Após 5 doses de 40 mg/kg a ligação é de cerca de 56% da
radioatividade plasmática.
A ciclofosfamida é contraindicada em casos de hipersensibilidade à droga e em pacientes com severa depressão funcional da medula óssea.
O uso de ciclofosfamida é contraindicado durante a gravidez e lactação.
Também não deve ser utilizado em casos de varicela e Herpes zoster.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e/ou lactantes.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de severa depressão funcional da medula óssea, varicela ou
Herpes zoster.
A ciclofosfamida deve ser administrada com cuidado a pacientes com qualquer uma das seguintes condições:
- Leucopenia;
- Trombocitopenia;
- Infiltração de células tumorais na medula óssea;
- Radioterapia prévia;
- Terapia prévia com outros agentes citotóxicos;
- Insuficiência hepática;
- Insuficiência renal.
Ação sobre o tegumento: É aconselhável informar os pacientes antecipadamente da possível ocorrência de alopecia, uma complicação
frequente na terapia com ciclofosfamida. O crescimento de novo cabelo pode ser esperado, embora ocasionalmente este possa ser de cor ou
textura diferente. A pele e unhas podem ficar mais escuras durante a terapia. Foi relatada a ocorrência de dermatite não-específica com o uso
da ciclofosfamida.
Monitorização: Exames clínicos e hematológicos semanais devem ser realizados. Contagens de células sanguíneas totais e diferenciais e a
estimativa dos níveis de hemoglobina são essenciais. Muitos pacientes desenvolvem leucopenia e neutropenia durante o tratamento. As
contagens de linfócitos e neutrófilos normalmente voltam ao nível normal ao término da terapia.
Potencial mutagênico: Pacientes, homens ou mulheres, em idade fértil devem ser alertados sobre o potencial mutagênico da ciclofosfamida.
Métodos adequados de contracepção devem ser utilizados por estes pacientes, durante o tratamento e até três meses após seu término.
Potencial oncogênico e neoplasias secundárias: A ciclofosfamida tem atividade oncogênica em ratos e camundongos. A possibilidade de
esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia imunossupressora por longo tempo deve ser considerada.
Desenvolveram-se neoplasias malignas secundárias em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida isoladamente ou em associação com
outras drogas e/ou modalidades antineoplásicas. Estas neoplasias malignas atingem com mais frequência a bexiga urinária, sendo do tipo
mieloproliferativas e linfoproliferativas. Neoplasias secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com
ciclofosfamida portadores de doença mieloproliferativa primária nos quais os processos imunes estão patologicamente envolvidos. Em
alguns casos, a neoplasia secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com ciclofosfamida. As neoplasias secundárias da
bexiga geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido cistite hemorrágica previamente.
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Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a ciclofosfamida e o desenvolvimento de neoplasias malignas em
humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados disponíveis, na avaliação risco-benefício para o uso da
droga.
Pacientes adrenalectomisados: A ciclofosfamida é mais tóxica em cães adrenalectomisados. Assim, pode ser necessário o ajuste da dose
dos esteroides de substituição e ciclofosfamida, para o paciente adrenalectomisado.
Cistite hemorrágica: Pode ocorrer cistite hemorrágica estéril com a administração de ciclofosfamida; esta pode ser severa e até mesmo
fatal; é causada provavelmente pelos metabólitos presentes na urina. Também foi relatada cistite não hemorrágica e/ou fibrosa da bexiga
resultantes da administração de ciclofosfamida. Células epiteliais atípicas podem ser encontradas no sedimento urinário. Ingerir grandes
quantidades de líquido e urinar frequentemente ajuda a prevenir o aparecimento de cistite, mas, se esta ocorrer, é necessário interromper o
tratamento com ciclofosfamida. A hematúria normalmente regride espontaneamente dentro de poucos dias após a interrupção da terapia com
ciclofosfamida, mas pode persistir por vários meses. Em casos severos é necessário repor o sangue perdido. A aplicação de
eletrocauterização às áreas telangiectásicas da bexiga e desvio do fluxo urinário têm sido métodos usados com sucesso no tratamento de
casos persistentes. Criocirurgia também tem sido usada. (Ver também o item “Neoplasias secundárias“). Nefrotoxicidade, incluindo
hemorragia e formação de coágulo na pelve renal, também foi relatada.
Toxicidade cardíaca: Embora uns poucos casos de disfunção cardíaca tenham sido relatados com o uso de ciclofosfamida, nenhuma relação
causal foi estabelecida. A cardiotoxicidade foi observada em alguns pacientes recebendo altas doses de ciclofosfamida de 120 a 270mg/kg
administradas por um período de poucos dias, normalmente como parte de um regime antineoplásico multi-droga intensivo ou em conjunto
com transplantes. Em poucos casos, com altas doses de ciclofosfamida, ocorreu insuficiência cardíaca congestiva severa e algumas vezes
fatal poucos dias após a primeira dose da droga. O exame histopatológico revelou, primariamente, miocardite hemorrágica.
Nenhuma anormalidade cardíaca residual revelada pelo eletrocardiograma ou ecocardiograma estava presente em pacientes que passaram por
episódios de toxicidade cardíaca aparente associada com altas doses de ciclofosfamida.
Há relatos de que a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina pode ser potencializada com a ciclofosfamida.
Fibrose pulmonar e Pneumonia intersticial: Fibrose pulmonar intersticial foi relatada em pacientes recebendo altas doses de
ciclofosfamida por um período prolongado. Pode ocorrer pneumonia intersticial.
Infecções secundárias: Como a ciclofosfamida pode exercer uma ação supressora em mecanismos imunes, a interrupção ou modificação da
dosagem deve ser considerada para pacientes que desenvolvem infecções por bactérias, fungos ou vírus. Isto é necessário especialmente para
pacientes que recebem terapia esteroidal concomitante, uma vez que as infecções são particularmente perigosas sob estas circunstâncias.
Uso Geriátrico
Dados insuficientes a partir de estudos clínicos de ciclofosfamida de linfoma maligno, mieloma múltiplo, leucemia, micose fungóide,
neuroblastoma, retinoblastoma, carcinoma da mama estão disponíveis para pacientes com 65 anos de idade para determinar se eles
respondem de forma diferente do que os pacientes mais jovens. Em dois ensaios clínicos em que a ciclofosfamida foi comparada com
paclitaxel, ambos em combinação com a cisplatina, para o tratamento de carcinoma ovariano avançado, 154 (28%) dos 552 pacientes que
receberam ciclofosfamida mais cisplatina tinham 65 anos ou mais. Análises dos subconjuntos (<65 versus > 65 anos) a partir desses estudos,
publicado relatórios de ensaios clínicos de regimes contendo ciclofosfamida no câncer de mama e linfoma não-Hodgkin’s, e experiência pós-
comercialização sugerem que pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos ciclofosfamida. Em geral, a seleção da dose
para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na parte de baixo da escala de dose e ajustar conforme necessário com
base na resposta do paciente.
Uso na gravidez
A ciclofosfamida pode ser teratogênica ou causar reabsorção fetal. Não deve ser usada, portanto, durante a gravidez, a não ser em casos
extremos durante a segunda metade de gestação se os benefícios potenciais superarem os possíveis riscos.
Uso na lactação
A ciclofosfamida é excretada no leite materno. A amamentação deve ser suspensa antes de iniciar o tratamento com ciclofosfamida.
Categoria “D” de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso
Barbituratos: A velocidade do metabolismo e a atividade leucopênica da ciclofosfamida são comprovadamente aumentadas pela
administração crônica de altas doses de fenobarbital.
Alopurinol: Ocorre aumento da incidência de depressão da medula óssea.
Agentes antidiabéticos: Na administração conjunta de agentes antidiabéticos e ciclofosfamida ocorre potencialização do efeito
hipoglicêmico.
Suxametônio: Pode ocorrer prolongamento da apneia.
Anticoagulantes: Pode intensificar a atividade da ciclofosfamida.
Lovastatina: Pode aumentar o risco de rabdomiólise e insuficiência renal aguda em pacientes que sofreram transplante cardíaco.
Digoxina: Diminui os níveis plasmáticos da ciclofosfamida.
Citarabina: Em doses elevadas acarreta aumento de cardiomiopatia com morte subsequente.
Cloranfenicol: Pode diminuir a biotransformação hepática a metabólitos ativos.
Imunossupressores: Podem aumentar o risco de infecção e o desenvolvimento de neoplasia.
Conservar o produto em temperatura inferior a 25°C. Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o
medicamento apresenta uma validade de 36 meses a contar da data de sua fabricação.
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A solução reconstituída deve ser utilizada o mais rapidamente possível. Caso não seja utilizada, após a reconstituição com solução de cloreto
de sódio 0,9% ou solução de glicose 5%, a solução reconstituída permanece estável por 24 horas, sob refrigeração.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
Após o preparo, válido por 24 horas, sob refrigeração.
GENUXAL é apresentado em pó branco e cristalino. Depois de preparada, a solução resultante deverá apresentar-se absolutamente límpida.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Obtém-se uma solução isotônica de ciclofosfamida dissolvendo o conteúdo dos frascos-ampola de GENUXAL (ciclofosfamida) em água
para injeção na seguinte proporção:
GENUXAL (ciclofosfamida) Água para injeção
200 mg 10 mL
1000 mg 50 mL
Imediatamente após a adição do solvente estéril, o frasco-ampola deverá ser vigorosamente agitado por 30 a 60 segundos. A solução
resultante deverá apresentar-se absolutamente límpida. A solução deve ser administrada imediatamente após o preparo.
Compatibilidade
Fluidos intravenosos: Diluentes estéreis tais como água para injeção, solução de dextrose para injeção (dextrose a 5%) ou solução de
dextrose e cloreto de sódio para injeção (dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,9%).
Posologia
A terapia com ciclofosfamida só deve ser iniciada quatro a oito dias após a cirurgia.
Terapia antineoplásica: A quimioterapia com ciclofosfamida, como com outras drogas usadas na quimioterapia contra o câncer, é
potencialmente perigosa e podem ocorrer complicações fatais. Recomenda-se que seja administrada apenas por médicos cientes dos riscos
associados. A terapia pode ser direcionada à indução ou à manutenção de remissão.
Terapia de indução: A dose de ataque intravenosa recomendada para pacientes sem deficiências hematológicas é 40 - 50 mg/kg. Esta dose
de ataque inicial total é geralmente administrada em doses divididas por um período de dois a cinco dias.
Pacientes com tratamento prévio que possa comprometer a capacidade funcional da medula óssea, como radioterapia ou drogas citotóxicas e
pacientes com infiltração tumoral da medula óssea, podem requerer redução da dose inicial de 1/3 a 1/2.
Uma acentuada leucopenia é comumente associada às doses acima mas a recuperação inicia-se normalmente após 7 a 10 dias. A contagem de
leucócitos deve ser monitorizada cuidadosamente durante a terapia de indução.
Terapia de Manutenção: Com frequência, o tratamento quimioterápico deve ser mantido para suprimir ou retardar o crescimento
neoplásico. Uma variedade de posologias tem sido usada:
10 a 15 mg/kg i.v. a cada 7 a 10 dias
3 a 5 mg/kg i.v. duas vezes por semana
A menos que a neoplasia seja anormalmente sensível à ciclofosfamida, é recomendável administrar a maior dose razoavelmente tolerada pelo
paciente. A contagem total de leucócitos é um bom guia objetivo para regulação da dose de manutenção. Normalmente, uma leucopenia de
3.000 a 4.000 células/mm3
pode ser mantida sem risco de infecções sérias ou outras complicações.
Nota: Soluções de ciclofosfamida injetáveis podem ser aplicadas por via intravenosa, intramuscular, intraperitonial ou intrapleural ou podem
ser infundidas por via intravenosa.
Pacientes com insuficiência renal: Como a ciclofosfamida é excretada pela urina, um ajuste de dose pode ser necessário em pacientes com
insuficiência renal (ver “Farmacocinética - excreção“).
As reações adversas associadas com o uso de GENUXAL (ciclofosfamida) estão listadas em ordem decrescente de incidência. As reações
mais graves estão descritas no item Advertências.
Genitourinárias: Supressão gonadal, resultando em amenorreia ou azoospermia, relatada em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida,
parece ser relacionada à dose e duração da terapia. Este efeito, possivelmente irreversível, deve ser explicado antecipadamente aos pacientes
tratados com ciclofosfamida. Não se sabe até que extensão a ciclofosfamida pode afetar as gônadas pré-puberais. Fibrose do ovário seguindo
à terapia com ciclofosfamida também foi relatada.
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Gastrointestinais: Anorexia, náuseas e vômitos são comuns e relacionados à dose e à suscetibilidade individual. Há relatos isolados de casos
de colite hemorrágica, ulceração da mucosa oral e icterícia durante a terapia.
Pele e suas estruturas: Alopecia ocorre geralmente em pacientes tratados com ciclofosfamida. O crescimento de novo cabelo pode ser
esperado após o tratamento com a droga ou mesmo durante o tratamento continuado da droga, embora possa ser diferente em textura ou cor.
Ocasionalmente, pacientes que receberam a droga podem apresentar erupção cutânea Pigmentação da pele e alterações nas unhas pode
ocorrer. Relatos muito raros de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram recebidos durante a vigilância pós-
comercialização, devido à natureza dos relatórios de eventos adversos espontâneos, uma relação causal definitiva de ciclofosfamida não foi
estabelecida.
Hematopoiéticas: Leucopenia é um efeito esperado em pacientes tratados com ciclofosfamida e está relacionado com a dose da droga.
Normalmente usado como guia para a terapia. Leucopenia inferior a 2000 células/mm3
desenvolve geralmente em pacientes tratados com
uma dose inicial da droga e menos frequente e pacientes mantidos em doses menores. O grau de neutropenia é particularmente importante
porque está relacionada com uma redução da resistência às infecções. Febre sem infecção documentada tem sido relatada em pacientes
neutropênicos.
Trombocitopenia e/ou anemia podem ocorrer em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida. Esses efeitos hematológicos geralmente
podem ser revertidos através da redução da dose da droga ou por interrupção do tratamento. A recuperação da leucopenia normalmente
começa em 7 a 10 dias após a interrupção da terapia.
Cistite Hemorrágica: Vide Advertências e Precauções. Ureterite hemorrágica e necrose tubular renal foram relatadas em pacientes tratados
com ciclofosfamida.
Tais lesões geralmente desaparecem após a interrupção da terapia.
Infecções secundárias: Vide Advertências e Precauções para obter informações sobre resistência do paciente reduzida a infecções.
Potencial oncogênico e neoplasias secundárias: Vide Advertências e Precauções para informações sobre potencial oncogênico e neoplasias
secundárias.
Sistema Respiratório: A pneumonite intersticial tem sido relatada como parte da experiência pós-comercialização. Fibrose pulmonar
intersticial tem sido relatada em pacientes recebendo altas doses de ciclofosfamida por um período prolongado.
Cicatrização: A ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal.
Outros: Reações anafiláticas têm sido relatadas, a morte também tem sido relatada em associação com este evento. Possível sensibilidade
cruzada com outros agentes alquilantes foi relatada. SIADH (síndrome da secreção inapropriada de ADH) tem sido relatada com o uso de
ciclofosfamida. Mal-estar e astenia foram relatados como parte da experiência pós-comercialização.
Retenção inapropriada de água: Com altas doses de ciclofosfamida há relatos de retenção inapropriada de água, resultando em
hiponatremia, convulsão e morte. O efeito é direto sobre os túbulos renais.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.