Bula do Glucobay para o Profissional

Glucobay®

Bayer S.A.

Comprimidos

50 mg e 100 mg

Glucobay

acarbose

APRESENTAÇÕES

Glucobay (acarbose) é apresentado na forma de comprimidos para administração oral, em

doses de 50 mg e 100 mg, em embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de:

- Glucobay (acarbose) 50 contém 50 mg de acarbose.

- Glucobay (acarbose) 100 contém 100 mg de acarbose.

Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio e amido.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Terapia adjuvante da dieta em pacientes com diabetes melito.

Prevenção de diabetes tipo 2 em pacientes com intolerância à glicose* confirmada, em

combinação com dieta e exercício físico.

*Definida como níveis glicêmicos duas horas pós-carga (2HPG) entre 7,8 e 11,1 mmol/L

(140 – 200 mg/dL) e níveis glicêmicos em jejum entre 5,6 e 7,0 mmol/L (100 – 125 mg/dL).

Em um estudo prospectivo, randomizado, placebo-controlado, duplo-cego, (tratamento 3 – 5

anos, média 3,3 anos) com 1.429 pacientes com intolerância* à glicose* confirmada, o risco

relativo de desenvolvimento de diabetes tipo 2 foi reduzido em 25%. (*veja item ”1.

Indicações”). Nestes pacientes a incidência de todos os eventos cardiovasculares diminuiu

significativamente em 49%, enquanto a incidência de infarto do miocárdio (IM) reduziu

significativamente em 91%.

Estes efeitos foram confirmados por uma meta-análise de sete estudos de acarbose placebo-

controlados (total de 2.180 pacientes, 1.248 acarbose, 932 placebo) no tratamento de diabetes

tipo 2. Nestes pacientes o risco de algum evento cardiovascular foi reduzido em 24%,

enquanto que houve uma redução de 64% no risco de infarto do miocárdio (IM) .

Ambas as mudanças foram estatisticamente significativas.

 Propriedades farmacodinâmicas

O princípio ativo de Glucobay comprimidos é a acarbose, um pseudotetrassacarídeo de

origem microbiana. Glucobay (acarbose) comprimidos pode ser usado para o tratamento de

diabéticos dependentes de insulina (DMDI) e não-dependentes de insulina (DMNDI).

A acarbose exerce sua atividade no trato intestinal de todas as espécies testadas. A ação de

acarbose é baseada na inibição das enzimas intestinais (α-glicosidases) envolvidas na

degradação dos dissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos.

Isso leva a um atraso dose-dependente na digestão desses carboidratos.

Consequentemente, a glicose derivada desses carboidratos é liberada e absorvida na corrente

sanguínea mais lentamente. Desta forma, a acarbose retarda e reduz a elevação pós-prandial

da glicose sanguínea. Como resultado desse efeito balanceador da captação de glicose do

intestino, ocorre redução das oscilações glicêmicas no decorrer do dia e os valores médios da

glicose sanguínea diminuem.

A acarbose reduz concentrações elevadasde hemoglobina glicosilada.

 Propriedades farmacocinéticas

- Absorção e Biodisponibilidade

A farmacocinética da acarbose foi avaliada após administração oral da substância (200 mg)

marcada radioativamente em voluntários sadios.

Absorção: com a média de 35% da radioatividade total (somatória da substância inibidora e

de qualquer produto de degradação) excretada pelos rins dentro de 96 horas, pode ser

concluído que o grau de absorção está, pelo menos, nesta faixa.

O decurso da concentração de radioatividade total no plasma foi através de dois picos. O

primeiro pico, com a média da concentração de acarbose-equivalente de 52,2 ± 15,7 μg/L

após 1,1 ± 0,3 horas, está em concordância com os dados do decurso de concentração

correspondente da substância inibidora (49,5 ± 26,9 μg/L após 2,1 ± 1,6 horas). O segundo

pico está na média de 586,3 ± 282,7 μg/L e é atingido após 20,7 ± 5,2 horas. Em contraste

com a radioatividade total, as concentrações plasmáticas máximas da substância inibidora são

menores por um fator de 10 – 20. Acredita-se que o segundo pico mais alto, após

aproximadamente 14 – 24 horas, deve-se à absorção de produtos de degradação bacteriana

pelas partes profundas do intestino.

Biodisponibilidade: A biodisponibilidade é de somente 1 a 2%. Esta porcentagem de

disponibilidade sistêmica extremamente baixa da substância inibidora é desejável, porque a

acarbose age apenas localmente no intestino. Assim, a baixa biodisponibilidade não tem

relevância para o efeito terapêutico.

- Distribuição

Um volume relativo de distribuição de 0,32 L/kg de peso corpóreo foi calculado pelo decurso

da concentração plasmática em voluntários sadios (dose intravenosa: 0,4 mg/kg de peso

corpóreo).

- Metabolismo e Eliminação

As meias-vidas de eliminação plasmática da substância inibidora são de 3,7 ± 2,7 horas para

a fase de distribuição e de 9,6 ± 4,4 horas para a fase de eliminação.

A proporção da substância inibidora excretada na urina foi de 1,7% da dose administrada. Em

96 horas 51% da atividade foi eliminada nas fezes .

 Dados pré-clínicos de segurança

- Toxicidade aguda

Estudos de toxicidade aguda após administração oral e intravenosa de acarbose foram

realizados em camundongos, ratos e cães. Os resultados dos estudos de toxicidade aguda

estão resumidos na tabela abaixo:

Espécies Sexo Via de

administração

DL50UIS/

Kg(3)

Limite de confiança

para p<0,05

Camundongo M(1)

oral > 1.000.000

i.v. > 500.000

Rato M(1)

i.v. 478.000 (421.000-546.000)

Rato F(2)

i.v. 359.000 (286.000-423.000)

Cão M(1)

e F(2)

oral > 650.000

i.v. > 250.000

(1) Masculino

(2) Feminino

(3) 65.000 UIS corresponde em torno de 1 g do produto

(UIS = unidades inibidoras de sacarase)

Com base nestes resultados, acarbose pode ser descrita como não tóxica após doses orais

únicas; mesmo após doses de 10 g/kg, não poderia ser determinada uma DL50. Além disso,

não se observaram sintomas de intoxicação em qualquer espécie testada no intervalo de dose

avaliado.

A substância também é praticamente não tóxica após administração intravenosa.

- Toxicidade subcrônica

Estudos de tolerabilidade foram conduzidos em ratos e cães por um período de 3 meses. Em

ratos, a acarbose foi investigada em doses de 50 - 450 mg/kg via oral. Todos os parâmetros

hematológicos e químico-clínicos permaneceram inalterados quando comparados ao grupo

controle que não recebeu acarbose. Do mesmo modo, investigações histopatológicas

subsequentes não demonstraram evidências de dano em qualquer dosagem.

Doses de 50 – 450 mg/kg via oral foram avaliadas em cães. Comparado ao grupo controle,

que não recebeu acarbose, demonstraram-se alterações devido à substância teste no

desenvolvimento da massa corpórea dos animais, na atividade da α-amilase no soro e na

concentração de ureia no sangue. Em todos os intervalos de doses avaliados, o

desenvolvimento da massa corpórea foi influenciado naqueles em que foram administradas

quantidades constantes de 350 g de alimento/dia, os valores médios do grupo caíram

nitidamentenas primeiras 4 semanas de estudo. Quando a quantidade de alimento aumentou

para 500 g/dia na quinta semana do estudo, os animais permaneceram com o mesmo nível de

massa corpórea. Essas alterações de massa corpórea induzidas pela acarbose, em quantidades

que excedem a dose terapêutica, devem ser relacionadas a um aumento da atividade

farmacodinâmica da substância teste, decorrente de um desequilíbrio isocalórico da

alimentação (perda de carboidratos); eles não representam um efeito tóxico real. O leve

aumento na concentração de ureia deve também ser considerado como um resultado indireto

do tratamento, isto é, de uma situação metabólica catabólica desenvolvida com a perda do

peso. A atividade diminuída de α-amilase também pode ser interpretada como um sinal do

aumento do efeito farmacodinâmico.

- Toxicidade crônica

Foram conduzidos estudos crônicos em ratos, cães e hamsters, com duração do tratamento de

24 meses, 12 meses e 80 semanas, respectivamente. Adicionalmente às questões de danos

causados pela administração crônica, os estudos em ratos e hamsters também tinham como

objetivo avaliar possíveis efeitos carcinogênicos.

- Carcinogenicidade

Numerosos estudos sobre carcinogenicidade estão disponíveis.

Ratos Sprague-Dawley receberam até 4.500 ppm de acarbose na alimentação um período de

24 – 26 meses. A administração de acarbose na alimentação causou considerável subnutrição

nos animais. Sob estas condições de estudo foram encontrados tumores do parênquima renal

(adenoma, carcinoma hipernefroide) dose-dependentes comparados aos controles. Por outro

lado, houve redução na taxa total de tumores (em particular na taxa de tumores hormônio-

dependentes).

Para evitar a subnutrição nos estudos subsequentes, os animais receberam glicose em

substituição. Com a dose de 4.500 ppm de acarbose mais glicose em substituição, o peso

corporal foi 10% menor do que no grupo controle. Não se observou aumento na incidência de

tumores renais.

Quando o estudo foi repetido sem a glicose em substituição, durante um período de 26 meses,

observou-se também o crescimento de tumores benignos das células de Leydig dos testículos.

Em todos os grupos que receberam a glicose em substituição, os valores da glicemia foram

(às vezes patologicamente) elevados (aumento da glicemia por administração de grandes

quantidades de glicose).

Com a administração de acarbose através de sonda nasogástrica, os pesos corporais ficaram

dentro da faixa de controle e com este desenho de estudo evitou-se a elevada atividade

farmacodinâmica. A taxa de tumores foi normal.

Ratos Wistar receberam 0 – 4.500 ppm de acarbose por 30 meses na alimentação ou através

de sonda nasogástrica. A administração de acarbose na alimentação não esteve associada a

perda significativa de peso. Houve um aumento do ceco em doses a partir de 500 ppm de

acarbose. A taxa total de tumores diminuiu e não há evidências de um aumento na incidência

de tumores.

Hamsters receberam de 0 – 4.000 ppm de acarbose na alimentação durante 80 semanas, com

e sem glicose em substituição. Foi observado aumento da concentração de glicose no sangue

de animais pertencentes ao grupo das doses mais altas. A incidência de tumores não foi

elevada.

- Toxicidade reprodutiva

Foram conduzidas investigações para avaliação dos efeitos teratogênicos em ratos e coelhos,

usando doses de 0, 30, 120 e 480 mg/kg via oral em ambas as espécies. Em ratos o tratamento

foi administrado do 6° ao 15° dia de gestação e nos coelhos do 6° ao 18° dia de gestação.

Não há evidências de efeitos teratogênicos em decorrência da acarbose em ambas as espécies

na faixa de doses avaliadas.

Nenhum dano à fertilidade foi observado em ratos ou ratas até a dose de 540 mg/kg/dia.

A administração de até 540 mg/kg/dia de acarbose durante o desenvolvimento fetal e lactação

em ratos não foi relacionada a alterações no nascimento ou em animais jovens. Não há dados

disponíveis sobre o uso de Glucobay (acarbose) durante a gestação e lactação em humanos.

- Mutagenicidade

De acordo com os estudos de mutagenicidade, não há evidências de qualquer ação genotóxica

da acarbose.

Hipersensibilidade à acarbose e/ou a excipientes da fórmula.

Distúrbios intestinais crônicos associados a alterações bem definidas de digestão e

absorção.

Estados que podem piorar em decorrência do aumento da formação de gases no

intestino (por exemplo, Síndrome de Roemheld, hérnias importantes, obstruções

intestinais e úlceras intestinais).

Glucobay (acarbose) é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave

(clearance de creatinina < 25 mL/min).

Podem ocorrer elevações assintomáticas das enzimas hepáticas em casos isolados.

Portanto, deve-se considerar o monitoramento das enzimas hepáticas durante os

primeiros 6 a 12 meses de tratamento. Nos casos avaliados, estas alterações foram

reversíveis com a suspensão do tratamento com Glucobay (acarbose).

A segurança e eficácia de Glucobay® (acarbose) em pacientes com idade abaixo de 18

anos não estão estabelecidas.

 Efeitos na capacidade de dirigir ou usar máquinas

Não há dados disponíveis sobre os efeitos da Glucobay (acarbose) na capacidade de

dirigir ou de operar máquinas.

 Gravidez e lactação

- Gravidez

Glucobay® (acarbose) não deve ser administrado durante a gestação, uma vez que não

há informações disponíveis de estudos clínicos controlados sobre seu uso em mulheres

grávidas.

- Lactação

Após a administração de acarbose marcada radioativamente em ratas lactantes, uma

pequena quantidade de radioatividade foi encontrada no leite. Não há, até o momento,

achados correspondentes em seres humanos. Todavia, como os efeitos fármaco-

induzidos de acarbose no leite não foram excluídos em bebês, em princípio é

recomendável não prescrever Glucobay (acarbose) durante o período de

amamentação.

Categoria B - “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

A sacarose (açúcar da cana) e alimentos contendo sacarose muitas vezes causam

desconforto abdominal ou mesmo diarreia durante o tratamento com Glucobay

(acarbose) comprimidos, em consequência do aumento da fermentação de carboidratos

no cólon.

Glucobay® (acarbose) apresenta um efeito anti-hiperglicemiante, mas não induz

hipoglicemia por si só.

Quando Glucobay (acarbose) for administrado simultaneamente com medicamentos

contendo sulfonilureias ou metformina, ou em associação com insulina, pode haver

queda dos valores da glicose sanguínea para níveis hipoglicêmicos, demandando uma

diminuição adequada das doses de sulfonilureia, metformina ou insulina. Em casos

isolados pode ocorrer choque hipoglicêmico.

Na ocorrência de hipoglicemia aguda, deve-se ter em mente que a sacarose (açúcar de

cana) é metabolizada mais lentamente em frutose e glicose durante o tratamento com

Glucobay (acarbose); por essa razão, a sacarose não é adequada para o alívio rápido

da hipoglicemia, devendo-se optar pela glicose.

Em casos isolados, Glucobay (acarbose) pode afetar a biodisponibilidade da digoxina,

o que pode requerer o ajuste de dose da digoxina.

Deve-se evitar a administração simultânea de colestiramina, adsorventes intestinais e

produtos contendo enzimas digestivas, uma vez que podem, eventualmente, influenciar

a ação de Glucobay (acarbose) comprimidos.

A administração concomitante de Glucobay (acarbose) e neomicina oral pode levar a

uma redução acentuada de glicose pós-prandial e a um aumento na frequência e

gravidade de efeitos colaterais gastrintestinais. Se os sintomas forem graves, uma

redução temporária da dose de Glucobay® (acarbose) pode ser considerada.

Não foram observadas interações com dimeticona/simeticona.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO

Os comprimidos devem ser guardados protegidos da umidade, à temperatura ambiente, entre

15ºC e 30ºC. Em temperaturas mais elevadas e/ou alta umidade pode ocorrer descoloração

dos comprimidos que não estão dentro da embalagem. Por isso, os comprimidos sempre

deverão ser retirados do alumínio imediatamente antes do uso.

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.”

 Características organolépticas

Glucobay (acarbose) comprimidos possui coloração branca a amarelada.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

O médico deve ajustar a dose ao paciente, uma vez que a eficácia e a tolerabilidade do

produto variam de indivíduo para indivíduo.

 Terapia adicional em associação com a dieta alimentar em pacientes com

diabetes melito.

Salvo prescrição médica contrária, recomendam-se as seguintes doses:

Dose

inicial:

3x1 comprimido de 50mg Glucobay

(acarbose)/dia

até 3x2 comprimidos de 50mg Glucobay

ou 3x1 comprimido de 100mg Glucobay

Ocasionalmente poderá ser necessário aumentar a dose para 3 x 200 mg de Glucobay

(acarbose)/dia.

A dose pode ser aumentada após 4 a 8 semanas, e se o paciente não apresentar uma resposta

clínica adequada no decorrer do tratamento. Se ocorrerem reações desagradáveis a despeito

da obediência rigorosa à dieta, a dose não deverá ser aumentada e, se necessário, deverá ser

reduzida. A dose média é de 300 mg de Glucobay (acarbose)/dia (correspondendo a 3 x 2

comprimidos de Glucobay (acarbose) 50 mg/dia, ou 3 x 1 comprimido de Glucobay

(acarbose) 100 mg/dia).

 Posologia e método de administração para a prevenção de diabetes tipo 2 em

pacientes com intolerância à glicose:

A dose recomendada é a seguinte:

1x1 comprimido de 50mg Glucobay

aumento

p/

3x2 comprimidos de 50mg Glucobay

A dose recomendada é 3 x 100 mg de Glucobay (acarbose)/dia. O tratamento deve ser

iniciado com a dose de 50 mg de Glucobay (acarbose)/dia e aumentada progressivamente

até 3 x 100 mg de Glucobay (acarbose)/dia dentro de 3 meses.

 Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

Veja item “5. Advertências e precauções”.

- Pacientes geriátricos

Não se recomendam alterações de dose ou de frequência de administração em razão da idade

dos pacientes.

- Pacientes com insuficiência hepática

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática preexistente.

- Pacientes com Insuficiência renal

Veja item “4. Contraindicações”.

 Modo de usar e duração do tratamento

Os comprimidos de Glucobay (acarbose) são eficazes somente se ingeridos imediatamente

antes das refeições. Podem ser tomados inteiros, com um pouco de líquido, ou mastigados

com os primeiros bocados de comida.

Não se prevê nenhuma limitação de tempo para o uso de Glucobay (acarbose).

As frequências de reações adversas relatadas em estudos clínicos placebo-controlados de

Glucobay (acarbose), classificadas por categoria de frequência de CIOMS III (base de

dados de estudos clínicos placebo-controlados: Glucobay (acarbose) N = 8.595; placebo

N = 7.278; dados de 10/02/2006), estão resumidas na tabela abaixo.

As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade dentro da

frequência de cada grupo. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10),

comum (≥ 1/100 a <1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <1/100) e rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000).

As reações adversas identificadas somente após a comercialização (dados de

31/12/2005), e cujas frequências não podem ser estimadas, estão listadas como

“desconhecida”.

Classificação por

Sistema Corpóreo

(MedRA)

Muito

comum

Comum Incomum Rara Desconhecida

Distúrbios do

sistema sanguíneo

e linfático

Trombocitopenia

sistema

imunológico

Reação alérgica

(erupção, eritema,

exantema,

urticária)

Distúrbios

vasculares

Edema

gastrintestinais

Flatulência Diarreia

Dores

gastrintestinais e

abdominais

Náusea

Vômito

Dispepsia

Subileo/ileo

Pneumatose

cistoide intestinal

hepatobiliares

Aumento

nas

enzimas

hepáticas

Icterícia Hepatite

Os termos MedDRA mais apropriados são usados para descrever determinadas reações

e seus sinônimos e, condições relacionadas. A representação do termo das reações

adversas está baseado na versão 11.1 do MedDRA.

Eventos como distúrbios hepáticos, função hepática anormal, e lesões hepáticas foram

relatados particularmente no Japão.

No Japão houve relatos isolados de hepatite fulminante, com evolução fatal. Não se

determinou uma relação entre esses casos e Glucobay (acarbose).

Se não for seguida a dieta prescrita para o diabético, os efeitos colaterais intestinais

podem ser intensificados. Se surgirem sintomas muito intensos apesar de seguir a dieta

para o diabético, deve-se consultar o médico e reduzir a dose de forma temporária ou

permanente.

Nos pacientes tratados com as doses recomendadas de 150 a 300 mg de Glucobay

(acarbose)/dia, raramente se observaram alterações clinicamente relevantes dos testes

da função hepática (três vezes acima do limite superior da normalidade). Valores

anormais durante o tratamento com Glucobay® (acarbose) podem ser transitórios (veja

item “5. Advertências e precauções”).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”