Bula do Glucovance para o Profissional

GLUCOVANCE®

cloridrato de metformina / glibenclamida

Merck S/A

Comprimidos revestidos

250 mg / 1,25 mg

500 mg / 2,5 mg

500 mg / 5 mg

1.000 mg / 5mg

Glucovance®

cloridrato de metformina, glibenclamida

APRESENTAÇÕES

250 mg/1,25 mg

500 mg/2,5 mg

500 mg/5 mg

1.000 mg/5 mg

250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg, e 1.000 mg/5 mg: embalagens contendo 30

comprimidos revestidos.

500 mg/5 mg: embalagens contendo 10 e 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

cloridrato de metformina ............................................................................................. 250 mg

glibenclamida .............................................................................................................. 1,25 mg

Excipientes: povidona, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio,

hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e

talco.

cloridrato de metformina ............................................................................................. 500 mg

glibenclamida ............................................................................................................... 2,5 mg

hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo,

óxido férrico e óxido de ferro negro.

cloridrato de metformina .............................................................................................. 500 mg

glibenclamida ............................................................................................................... 5 mg

óxido férrico e laca de amarelo quinolina.

cloridrato de metformina .............................................................................................. 1.000 mg

glibenclamida ................................................................................................................ 5 mg

hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Glucovance®

250mg/1,25mg é indicado como terapia inicial em adultos, juntamente com

dieta e exercícios, para melhorar o controle glicêmico em pacientes portadores de diabetes

mellitus não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes do tipo 2), cuja hiperglicemia não é

satisfatoriamente controlada somente com dieta e exercícios.

500 mg/2,5 mg, Glucovance®

500 mg/5 mg e Glucovance®

1.000 mg/5 mg são

indicados como terapia de segunda linha, em adultos portadores de diabetes mellitus não

insulino-dependente (NIDDM ou diabetes tipo 2), quando não se obtém um controle

glicêmico adequado com dieta, exercícios e tratamento inicial com uma sulfonilureia ou

metformina.

Em substituição ao tratamento anterior com metformina e glibenclamida em adultos cuja

glicemia é estável e bem controlada.

A eficácia, segurança e tolerabilidade da associação fixa de glibenclamida e metformina foi

comparada ao tratamento com glibenclamida ou metformina em monoterapia durante 16

semanas, demonstrando redução dos níveis de HbA1c 1,7% superior no grupo em uso da

associação fixa versus o grupo em uso de glibenclamida em monoterapia e 1,9% superior no

grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de metformina em monoterapia (1)

.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego analisou pacientes com diabetes tipo 2 com controle

glicêmico inadequado (HbA1c>7% e <12%) com apenas dieta e exercício e comparou os

benefícios de uma terapia inicial com associação fixa de glibenclamida e metformina versus

monoterapia de glibenclamida e metformina durante 16 semanas. A associação fixa de

glibenclamida e metformina ocasionou uma redução da HbA1c na linha de base (-2,27%)

versus metformina (-1,53%) e glibenclamida (-1,90%). A associação fixa reduziu

significativamente a glicemia de jejum e pós-prandial de 2 horas comparado com a

monoterapia. (2)

Um estudo retrospectivo que comparou as alterações na HbA1c de pacientes diabéticos tipo 2

novos à associação fixa de metformina e glibenclamida versus glibenclamida coadministrada

com metformina (associação livre), demonstrou que o grupo tratado com associação fixa de

metformina e glibenclamida obteve uma redução média na HbA1c 0,5% superior ao grupo

em uso da metformina e glibenclamida em associação livre. A associação fixa de

glibenclamida e metformina melhora significativamente o controle glicêmico em comparação

à associação livre da glibenclamida e metformina em pacientes diabéticos tipo 2 novos à

terapia combinada. (3)

Um estudo avaliou a eficácia e segurança de duas dosagens da associação fixa de

glibenclamida e metformina, comparada às suas respectivas monoterapias em pacientes com

diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com o tratamento com metformina em

monoterapia. O estudo demonstrou maiores reduções da HbA1c e da glicemia de jejum em

pacientes que fizeram uso da associação fixa em comparação à monoterapia. (4)

Referências:

(1) Blonde L et al - Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in

patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diabetes, Obesity and

Metabolism, 4, 2002, 368-375

(2) Garber et al - Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy

in type 2 diabetes - J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3598-3604

(3) Blonde L et al - Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with

glyburise/metfromin tablets as compared to glyburide/metformin tablets as compared to

glyburide co-administered wit metformin - Diabetes, Obesitu and Metabolism 2003; 5: 424-

431.

(4) Marre M et al - Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined

tablet therapy (Glucovance®) in type 2 diabetic patients inadequately controlled on

metformin – Diabetic Medicine, 2002; 19: 673-680.

Glucovance®

contém em sua formulação glibenclamida e cloridrato de metformina, dois

agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares, usados no controle glicêmico

em pacientes com diabetes do tipo 2.

Mecanismo de ação

A metformina é uma biguanida com efeito anti-hiperglicémico que permite reduzir a glicose

plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz

hipoglicemia.

A metformina pode atuar através de 3 mecanismos:

1. redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogênese e da

glicogenólise;

2. no músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de

glicose periférica;

3. e retardando a absorção de glicose no intestino.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando ao nível da glicogênio-

sintetase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de

transportadores de glicose de membrana (GLUT).

No ser humano, independentemente da sua ação sobre a glicemia, a metformina exerce efeitos

favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado com doses terapêuticas

em ensaios clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol

total, o colesterol LDL e os níveis de triglicerídeos. Até o momento, estes efeitos favoráveis

no metabolismo lipídico ainda não foram demonstrados em ensaios clínicos conduzidos com a

associação da metformina e glibenclamida.

A glibenclamida é uma sulfonilureia de segunda geração com uma meia-vida mediana: causa

uma queda acentuada da glicemia por estimulação da liberação de insulina pelo pâncreas,

sendo este efeito dependente da presença de células beta funcionais nas ilhotas de

Langerhans. A estimulação da secreção de insulina pela glibenclamida, em resposta à ingestão

de uma refeição, tem grande importância.

A administração de glibenclamida em diabéticos induz um aumento da resposta pós-prandial

estimulada pela insulina. Este aumento das respostas pós-prandiais à secreção de insulina e de

peptídeo-C persistem após pelo menos 6 meses de tratamento.

A metformina e a glibenclamida têm mecanismos e locais de atuação diferentes, porém suas

ações são complementares. A glibenclamida estimula o pâncreas a secretar insulina, enquanto

que a metformina reduz a resistência das células à insulina atuando a nível periférico

(músculo esquelético) e na sensibilidade hepática à insulina.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo

multicêntrico randomizado que acompanhou por cerca de 10 anos mais de 7000 pacientes

submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes Tipo 2, a metformina reduziu, de

maneira significativa, as complicações e mortalidade associadas com a doença.

Estudos clínicos duplo-cegos e randomizados com Glucovance®

250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5

mg e 500 mg/5 mg, envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 2 [(a) não

satisfatoriamente controlados somente com dieta e exercícios, (b) não satisfatoriamente

controlados com dieta, exercícios e dose máxima de uma sulfonilureia, e (c) não

satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose próxima da máxima de

metformina], evidenciaram o efeito aditivo sinérgico da glibenclamida e da metformina

quando administradas conjuntamente, numa formulação em dose-fixa como Glucovance®

:

este tratamento proporcionou maiores reduções na HbA1c (hemoglobina glicosilada) FPG

(glicemia de jejum) e PPG (glicemia pós-prandial), quando comparado com a administração

isolada de glibenclamida e metformina .

Farmacocinética

A glibenclamida é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, com concentrações

plasmáticas de pico sendo alcançadas dentro de 2 a 4 horas e observando-se níveis baixos,

porém detectáveis, em 24 horas. Liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas. A absorção

pode ser mais lenta em pacientes hiperglicêmicos. É metabolizada, quase que completamente,

no fígado e seu principal metabólito é muito pouco ativo. Aproximadamente 50% de uma

dose oral são excretados na urina e 50%, por via biliar, nas fezes.

O cloridrato de metformina é lenta e incompletamente absorvido no trato gastrointestinal; a

biodisponibilidade de uma dose única de 500 mg é reportada como sendo de 50 a 60%,

observando-se alguma redução se ingerida com alimentos. Liga-se pouco às proteínas

plasmáticas, sendo excretado na urina, de forma inalterada. Sua meia-vida de eliminação

plasmática é de 2 a 6 horas, após administração oral.

Em estudos de biodisponibilidade de Glucovance®

500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, as AUCs

(curvas de concentração plasmática versus tempo) médias da glibenclamida foram 18% e 7%,

respectivamente, maiores que aquela da glibenclamida coadministrada com metformina em

formulações isoladas. Considerando-se o mesmo parâmetro farmacocinético (AUC), a

metformina de Glucovance®

foi bioequivalente à metformina coadministrada com

glibenclamida em formulações isoladas. Após administração de um único comprimido de

500 mg/5 mg com uma solução de glicose a 20%, ou com uma de solução de

glicose a 20% e alimento, não se observou efeito do alimento sobre a Cmáx (nível plasmático

máximo alcançado) mas sim um efeito relativamente pequeno, para maior, do alimento sobre

a AUC da glibenclamida. O Tmáx (tempo para o pico de concentração plasmática) para a

glibenclamida foi reduzido de 7,5 horas para 2,75 horas, com alimento, quando comparado

aquele, do mesmo componente, quando o comprimido de Glucovance®

foi administrado em

jejum com uma solução de glicose a 20%. Não se observou efeito do alimento sobre a

farmacocinética da metformina do Glucovance®

.

Glucovance®

é contraindicado em pacientes hipersensíveis ao cloridrato de metformina, à

glibenclamida ou à outra sulfonilureia e sulfonamidas, ou ainda a qualquer outro componente

de sua formulação; em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (insulino-depentes), ou se

ocorrer perda grave do controle do diabetes chegando à pré-coma ou cetose; em pacientes

com insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 ml/min) ou hepática; em pacientes com

condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre,

infecção grave, choque; em pacientes com doenças agudas ou crônicas susceptíveis de causar

hipóxia tissular, como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto do miocárdio recente e

choque. É contraindicado também na porfiria; em cirurgia eletiva de grande porte (ver

Advertências e precauções); exames radiológicos envolvendo o uso de contrastes iodados

intravasculares (ver Advertências e precauções); em caso de uso de miconazol (inclusive por

via tópica); caso haja ingestão excessiva de álcool (diária ou eventual) e durante a lactação.

Acidose lática

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade

caso não se proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de

metformina. Foram descritos casos de acidose láctica em pacientes submetidos a tratamento

com metformina, principalmente em diabéticos com insuficiência renal significativa. A

incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida, determinando-se outros fatores de

risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo

excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada com hipóxia.

Diagnóstico: o risco de acidose láctica deve ser considerado no caso de aparecimento de

sinais inespecíficos como cãibras musculares com perturbações digestivas, tais como dores

abdominais e astenia grave. A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor

abdominal e hipotermia, seguida de coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam

uma queda no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/l, e um aumento

do gap aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a

administração do metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente hospitalizado.

Hipoglicemia

Por conter uma sulfonilureia, Glucovance®

pode expor o paciente ao risco de hipoglicemia.

Após o início do tratamento, uma titulação progressiva das doses pode prevenir o

aparecimento de hipoglicemia. Este tratamento deve somente ser prescrito se o paciente

cumprir um horário regular das refeições (incluindo desjejum). É importante que a ingestão de

carboidratos seja regular, uma vez que o risco de hipoglicemia é aumentado por atraso nos

horários das refeições e ingestão insuficiente ou desequilibrada de carboidratos. Hipoglicemia

é mais provável de ocorrer em dietas com restrição calórica, após exercícios físicos intensos

ou prolongados, ingestão de álcool ou durante administração de agentes hipoglicêmicos

associados.

Diagnóstico: Glucovance®

é capaz de produzir hipoglicemia ou sintomas hipoglicêmicos

como cefaleia, fome, náuseas, vômitos, cansaço extremo, distúrbios do sono, inquietação,

agressividade, falta de concentração e de reação, depressão, confusão, dificuldade de discurso,

distúrbios visuais, tremores, paralisia e parestesia, tonturas, delírios, convulsões, sonolência,

perda da consciência, respiração superficial e bradicardia. Devido à contrarregulação causada

pela hipoglicemia, podem ocorrer sudorese, medo, taquicardia, hipertensão, palpitações,

angina e arritmia. Esses últimos sintomas podem estar ausentes quando a hipoglicemia se

desenvolver lentamente, em caso de neuropatia autonômica ou quando os pacientes fazem uso

de betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros simpaticomiméticos. O risco

de hipoglicemia apresenta-se aumentado quando a ingestão calórica é deficiente, quando

exercícios intensos não são compensados com adequada suplementação calórica, ou durante

uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes ou álcool. Insuficiência renal ou

hepática podem causar elevação dos níveis dos fármacos, tanto da glibenclamida quanto do

cloridrato de metformina e a insuficiência hepática pode também diminuir a capacidade

gliconeogênica, fatos que aumentam o risco de reações hipoglicêmicas. Pacientes idosos,

debilitados ou mal-nutridos e aqueles com insuficiência suprarrenal ou hipofisária, ou

intoxicação alcoólica, são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. Pode-se ter

dificuldade de reconhecer a hipoglicemia no paciente idoso e naqueles que estejam usando

bloqueadores beta-adrenérgicos. A seleção adequada de pacientes e dosagem e instruções

adequadas ao paciente são importantes para reduzir o risco de episódios hipoglicêmicos. Caso

o paciente vivencie repetidos episódios de hipoglicemia, que sejam severos ou associados à

situação, tratamentos antidiabéticos opcionais diferentes de Glucovance®

devem ser levados

em consideração.

Controle da hipoglicemia: sintomas moderados de hipoglicemia sem perda de consciência ou

manifestações neurológicas devem ser corrigidos com a ingestão imediata de açúcar. Deve-se

assegurar um ajuste da dose e/ou alterações no padrão das refeições. Reações graves de

hipoglicemia com coma, convulsões ou outros sinais neurológicos são também possíveis e

constituem uma emergência médica que exige tratamento imediato com administração de

glicose intravenosa, quando a causa é diagnosticada ou suspeita, antes da hospitalização do

paciente. A cuidadosa seleção dos pacientes e das doses, bem como instruções adequadas para

o paciente são importantes para reduzir o risco de episódios de hipoglicemia. Se o paciente

apresentar episódios repetidos de hipoglicemia, que podem ser graves ou associados ao

desconhecimento da situação, outras opções de tratamento antidiabético que não o

Glucovance®

devem ser levados em consideração.

Fatores que favorecem a hipoglicemia:

Administração concomitante de álcool, especialmente em jejum;

Recusa ou incapacidade (mais particularmente em idosos) do paciente em cooperar;

Desnutrição, refeições irregulares, falta de refeições, jejum ou alterações da dieta;

Equilíbrio inadequado entre exercício físico e ingestão de carboidratos;

Insuficiência renal, insuficiência hepática grave;

Superdose com Glucovance®

;

Alguns distúrbios endócrinos: insuficiência da tireoide, da hipófise e das glândulas

suprarrenais;

Administração concomitante de certos medicamentos (ver Interações medicamentosas).

Insuficiência renal e hepática:

A farmacocinética e/ou farmacodinâmica da Glucovance®

pode ser modificada em pacientes

com insuficiência hepática ou renal grave. Caso hipoglicemia ocorra nesses pacientes, ela

pode ser prolongada, devendo ser iniciado tratamento adequado.

Função renal

Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os

níveis de creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao tratamento e,

posteriormente, de forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal

normal; pelo menos duas a quatro vezes por ano, em pacientes com níveis de creatinina sérica

no limite superior da normalidade e em idosos). Diminuição da função renal em idosos é

frequente e assintomática. Deve-se ter especial cuidado em situações nas quais a função renal

possa ser afetada, tais como início de tratamento com anti-hipertensivos, diuréticos ou anti-

inflamatórios não-esteroidais.

Desequilíbrio da glicemia

Em caso de cirurgia ou qualquer outra causa de descompensação do diabetes, deve ser

instaurada terapia temporária com insulina em substituição ao tratamento com Glucovance®

.

Os sintomas de hiperglicemia são aumento da frequência urinária, sede excessiva e pele seca.

Administração de contrastes iodados

A administração intravascular de meios de contraste iodados pode conduzir à insuficiência

renal, induzindo acúmulo de metformina e risco de acidose lática. Desta forma, dependendo

da função renal, o uso de Glucovance®

tem que ser interrompido 48 horas antes do exame, ou

na sua ocasião, não devendo ser reiniciado senão 48 horas após a realização do mesmo, e

apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e considerada normal.

Cirurgia

O uso de Glucovance®

terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores,

podendo ser reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função renal

ter sido reavaliada como normal.

Ingestão de álcool

Álcool é conhecido por potencializar o efeito da metformina sobre o metabolismo dos

lactatos. Os pacientes, portanto, devem ser prevenidos contra o consumo de álcool, agudo ou

crônico, enquanto tratados com Glucovance®

. O álcool pode também aumentar o risco de

hipoglicemia, devido a seu efeito sobre a atividade gliconeogênica do fígado.

Testes laboratoriais

Determinações periódicas da glicemia em jejum e da hemoglobina glicada (HbA1c) devem ser

realizadas para monitorar a resposta terapêutica. Deve-se realizar o monitoramento inicial e

periódico (pelo menos uma vez ao ano) dos parâmetros hematológicos

(hemoglobina/hematócrito e contagem de células) e da função renal (creatinina sérica). Ainda

que anemia megaloblástica seja observada raramente nos pacientes tratados com metformina,

em caso de ser suspeitada deve-se excluir deficiência de vit. B12.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas

Os pacientes devem ser alertados para os sintomas de hipoglicemia e aconselhados a ter

cuidado ao dirigir ou utilizar máquinas.

Outras precauções

contém lactose; portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com

problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má

absorção de glicose-galactose. Em pacientes com deficiência da G6PD (Glicose-6-Fosfato-

Desidrogenase) o tratamento com sulfonilureias pode levar a ocorrência de anemia

hemolítica. Por conter glibenclamida, que pertence à classe das sulfonilureias, Glucovance®

deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e uma alternativa sem sulfonilureia deve ser

considerada.

Gravidez e lactação

Gravidez

Categoria de risco B. Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não

há estudos controlados em mulheres grávidas. Uma vez que estudos de reprodução em

animais não são sempre preditivos da resposta humana, Glucovance®

não deve ser utilizado

durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista

Efeitos teratogênicos

Informações recentes sugerem fortemente que níveis de glicemia anormais durante a gravidez

estão associados com uma alta incidência de anormalidades congênitas. Os especialistas

recomendam que, durante a gravidez, deve ser usada a insulina para manter a glicemia tão

próxima do normal quanto possível. Não existem estudos adequados e bem controlados em

mulheres grávidas com Glucovance®

ou com seus constituintes (metformina e glibenclamida),

considerados isoladamente. Igualmente, não foram realizados estudos em animais com

. Os dados referidos em seguida são baseados em estudos realizados com a

metformina e a glibenclamida isoladamente.

Glibenclamida: Foram realizados estudos sobre a reprodução em ratos e coelhos com doses

até quinhentas vezes a dose humana diária máxima recomendada de 20 mg de glibenclamida,

com base em comparações das áreas das superfícies corporais, que não revelaram evidências

de prejuízos à fertilidade ou danos ao feto devidos à glibenclamida.

Cloridrato de metformina: a metformina não foi teratogênica em ratos ou coelhos em doses

até 600 mg/kg/dia. Esta dose corresponde a uma exposição de cerca de seis e duas vezes a

dose humana diária máxima recomendada de 2.550 mg de metformina, respectivamente, com

base em comparações das áreas das superfícies corporais. A determinação das concentrações

fetais demonstrou que a placenta se constituiu numa barreira parcial à metformina.

Efeitos não-teratogênicos

Têm sido observados casos de hipoglicemia severa prolongada (4 a 10 dias) em recém-

nascidos de mães em tratamento com sulfonilureias. Este fato tem ocorrido mais

frequentemente com o uso de agentes com meias-vidas prolongadas. Conforme dito

anteriormente, não se recomenda o uso de Glucovance®

durante a gravidez. Entretanto, se

usado, deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do parto.

Lactação

Embora não se conheça se a glibenclamida é excretada no leite humano, algumas

sulfonilureias são conhecidas por serem excretadas por esta via. Estudos em ratas lactantes

mostraram que a metformina é excretada no leite e alcança níveis comparados àqueles do

plasma. Estudos similares não foram conduzidos em mulheres lactantes. Glucovance®

é

contraindicado durante a lactação. Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia no

lactente, uma decisão deve ser tomada, de descontinuação da amamentação ou da

administração de Glucovance®

, levando em consideração a importância do medicamento para

a mãe. Caso Glucovance®

seja descontinuado e somente dieta seja insuficiente para controlar

a glicose sanguínea, deve ser considerada a terapia insulínica.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso pediátrico

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Glucovance®

em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Nos estudos clínicos realizados não se observaram diferenças, considerando-se eficácia e

segurança, entre pacientes idosos e jovens, mas não se deve descartar uma possível maior

sensibilidade de alguns pacientes idosos. O cloridrato de metformina é conhecido por ser

substancialmente excretado pelo rim e como o risco de reações adversas sérias ao fármaco é

maior em pacientes com insuficiência da função renal, Glucovance®

somente deve ser usado

em pacientes com função renal normal (ver Advertências e precauções). Uma vez que o

envelhecimento associa-se à redução da função renal, Glucovance®

deve ser usado com

cautela em pacientes idosos. Deve-se ter cuidado na determinação da dose, o que deve ser

feito com base em monitoramento cuidadoso e regular da função renal. De uma maneira geral,

Associações contraindicadas

Relacionadas com a glibenclamida

 Miconazol (via sistêmica ou tópica): aumento do efeito hipoglicemiante com possível

aparecimento de manifestações hipoglicêmicas, ou mesmo coma (ver Contraindicações).

Relacionadas com a metformina

 Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, Glucovance®

tem que ser

interrompido 48 horas antes do exame, ou na ocasião do exame, senão 48 horas após a

realização do mesmo, e apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e considerada

normal.

Associações não recomendadas

Relacionadas com sulfonilureias

 Álcool: Síndrome antabuse (intolerância ao álcool) tem ocorrido muito raramente após o

uso concomitante de álcool e glibenclamida. A ingestão de álcool pode aumentar a ação

hipoglicemiante (via inibição de reações de compensação ou retardando sua inativação

metabólica), o que pode facilitar o aparecimento de coma hipoglicêmico. Evitar o

consumo de álcool e medicamentos contendo álcool.

 Fenilbutazona (via sistêmica): aumento do efeito hipoglicemiante das sulfonilureias

(deslocamento da sulfonilureias dos locais de ligação às proteínas e/ou diminuição da sua

eliminação). Recomenda-se o uso de outro agente anti-inflamatório com menos

interações, ou então advertir o paciente e aumentar o automonitoramento; se necessário, a

dose poderá ser ajustada durante o tratamento com o anti-inflamatório e após sua

interrupção.

 Bosentana: risco aumentado de hepatotoxicidade caso a bosentana seja administrada com

a glibenclamida, recomendando-se que seu uso seja evitado; o efeito hipoglicêmico da

glibenclamida também pode ser reduzido

 Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação alcoólica aguda,

especialmente em situações de jejum (ver Advertências e precauções) ou má nutrição e

falência hepatocelular. Evitar o consumo de bebidas alcoólicas e de medicamentos

contendo álcool.

Associações a serem empregadas com cautela

Relacionadas com todos os agentes antidiabéticos

 Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides,

tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas

doses de 100 mg ao dia, diuréticos: pode ser necessário um controle mais frequente da

glicose sanguínea, notadamente no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de

Glucovance®

durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção.

 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (como captopril e enalapril): inibidores

da ECA podem reduzir os níveis de glicose sanguínea Caso necessário, ajustar a dose de

durante tratamento com inibidor da ECA e após sua interrupção.

 Diuréticos, especialmente os de alça, podem aumentar o risco de: acidose lática devido ao

seu potencial para diminuir a função renal (além do seu efeito hiperglicêmico intrínseco,

conforme descrito acima).

 Betabloqueadores: todos os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas da

hipoglicemia: palpitações e taquicardia. A maioria dos betabloqueadores não

cardiosseletivos aumenta a incidência e gravidade da hipoglicemia. Advertir o paciente e

aumentar o automonitoramento da glicemia, principalmente no início do tratamento.

 Clonidina, reserpina, guanetidina ou agentes simpaticomiméticos: podem mascarar os

sintomas de advertência de uma crise hipoglicêmica. Advertir o paciente e aumentar o

automonitoramento da glicemia, principalmente no início do tratamento

 Fluconazol: aumento do tempo de meia-vida da sulfonilureia com possível início de

manifestações hipoglicêmicas. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da

glicemia, e se necessário ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com

fluconazol e após sua interrupção.

 Desmopressina: redução da atividade antidiurética.

 Colesevelam: quando coadministrado simultaneamente, a concentração plasmática de

glibenclamida é reduzida, o que pode levar a uma diminuição do efeito hipoglicemiante.

Este efeito não foi observado quando a administração da glibenclamida respeitar certo

intervalo de tempo. É recomendado que Glucovance®

seja administrado pelo menos 4

horas antes de colesevelam, a fim de minimizar o risco de absorção reduzida.

Outras interações que devem ser levadas em consideração

 Ciprofloxacino: uma possível interação entre glibenclamida e ciprofloxacino, um

antibiótico do grupo das fluoroquinolonas, tem sido reportada, resultando em uma

potencialização da ação hipoglicêmica da glibenclamida. O mecanismo desta interação

não é conhecido.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Prazo de validade: 36 meses (Glucovance®

250 mg/1,25 mg, Glucovance®

500 mg/2,5 mg e

Glucovance®

500 mg/5 mg) e 24 meses (Glucovance®

1.000 mg/5 mg) a partir da data de

fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use

medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

250 mg/1,25 mg: comprimidos de cor amarela clara, na forma de cápsula,

biconvexos, revestidos, com a inscrição “250” em um lado e“1,25” do outro.

500 mg/2,5 mg: comprimidos de cor alaranjada, na forma de cápsula,

biconvexos, revestidos, com a inscrição “2,5” em um dos lados.

500 mg/5 mg: comprimidos de cor amarela escura, na forma de cápsula,

biconvexos, revestidos, com a inscrição “5” em um dos lados.

1.000 mg/5 mg: comprimidos brancos ou quase brancos, na forma de cápsula,

biconvexos, revestidos, com a inscrição “1000” em um lado e“5” do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Glucovance®

deve ser administrado junto às refeições e iniciado com uma dose baixa, que

deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a ocorrência de hipoglicemia

(principalmente devida à glibenclamida), reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais

(principalmente devidos à metformina) e permitir a determinação da dose mínima efetiva para

o controle adequado da glicemia, considerando-se a individualidade de cada paciente. Ao

início do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se monitoramento apropriado da

glicemia com vistas à determinação da resposta terapêutica a Glucovance®

e identificação da

dose mínima eficaz para o paciente. Em seguida, para acessar a efetividade do tratamento, a

HbA1c (hemoglobina glicada) deve ser medida a intervalos de 3 meses, aproximadamente

(este parâmetro é um melhor indicador do controle glicêmico a longo prazo que a glicemia).

O objetivo terapêutico em todos os pacientes com diabetes tipo 2 é reduzir a FPG (glicemia

plasmática de jejum), PPG (glicemia plasmática pós-prandial) e a HbA1c a níveis normais ou

tão próximos do normal quanto possível.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Terapia inicial

Em pacientes com diabetes tipo 2, nos quais a hiperglicemia não foi controlada

satisfatoriamente somente com dieta e exercícios, recomenda-se a dose inicial de um

comprimido ao dia de Glucovance®

250 mg/1,25 mg, junto com uma refeição. Como terapia

inicial em pacientes com valores de HbA1c > 9% ou FPG > 200 mg/dl, pode administrar-se a

dose de um comprimido de Glucovance®

250 mg/1,25 mg duas vezes ao dia, junto ao café da

manhã e ao jantar. Os aumentos de dose devem ser feitos a intervalos de duas semanas,

acrescentando-se um comprimido de Glucovance®

250 mg/ 1,25 mg ao dia, até o alcance da

dose mínima efetiva para um controle adequado da glicemia.

500 mg/5 mg e Glucovance®

1.000 mg/5mg não devem ser usados como terapia

inicial devido a um aumento do risco de hipoglicemia.

Uso em pacientes previamente tratados (terapia de segunda linha)

Em pacientes não adequadamente controlados com glibenclamida (ou outra sulfonilureia) ou

metformina, administradas isoladamente, a dose inicial recomendada é de um comprimido de

500 mg/2,5 mg ou de Glucovance®

500 mg/5 mg uma vez ao dia, junto ao café

da manhã. Para evitar hipoglicemia, deve-se observar que a dose inicial de Glucovance®

não

contenha quantidade superior de glibenclamida (ou dose equivalente de outra sulfonilureia) ou

metformina àquela previamente em uso pelo paciente. Os aumentos da dose diária não devem

exceder ao equivalente a 500 mg de cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia

a cada 2 semanas, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da

glicemia, ou até a dose máxima diária de 2.000 mg de cloridrato de metformina/ 20 mg de

glibenclamida.

Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada de glibenclamida (ou outra

sulfonilureia) e metformina, se trocada para Glucovance®, a dose inicial não deve exceder a

dose diária de glibenclamida (ou a dose equivalente de outra sulfonilureia) e de metformina

previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os pacientes devem ser

monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia e, para os aumentos de

dose com vistas ao alcance do controle adequado da glicemia, deve-se proceder como descrito

imediatamente acima. O aumento da dosagem não deve exceder ao equivalente a 500 mg de

cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2 semanas até o alcance da

dose mínima efetiva para um controle adequado da glicemia. Pacientes devem ser

monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia.

Para pacientes já em tratamento com uma associação de metformina e glibenclamida, dois

comprimidos de Glucovance®

500 mg/2,5 mg podem ser substituídos por um comprimido de

1.000 mg/5 mg.

Dose máxima

A dose máxima é de 2.000 mg de cloridrato de metformina /20mg de glibenclamida por dia.

Idosos

A dosagem inicial é de um comprimido de Glucovance®

250mg/1,25mg por dia. A dosagem

deve ser ajustada dependendo dos parâmetros da função renal (ver Advertências e

precauções).

Administração

Os comprimidos devem ser administrados com uma refeição. O regime de dosagem deve ser

ajustado de acordo com os hábitos alimentares de cada indivíduo. No entanto, qualquer

administração deverá ser seguida por uma refeição com níveis de carboidratos suficientes para

prevenir a hipoglicemia. Pacientes devem evitar álcool quando fizerem uso de Glucovance®

.

Ingestão de comprimidos:

 uma vez ao dia, pela manhã (café da manhã) se for administrado 1 comprimido por dia;

 duas vezes ao dia, pela manhã (café da manhã) e à noite (jantar) se forem administrados 2

ou 4 comprimidos por dia;

 três vezes ao dia, pela manhã (café da manhã), tarde (almoço) e noite (jantar), se forem

administrados 3 comprimidos ao dia.

Quando Glucovance®

tiver que ser coadministrado com colesevelam, recomenda-se que a

tomada de Glucovance®

seja feita pelo menos 4 horas antes do colesevelam, a fim de

minimizar o risco de redução da absorção (ver Interações medicamentosas).

Doses perdidas:

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar

a próxima dose normalmente.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em

muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras

(> 1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000).

Sistema sanguíneo e linfático (reversíveis com a descontinuação do tratamento)

Raras: leucopenia, trombocitopenia.

Muito raras: agranulocitose, anemia hemolítica, aplasia da medula óssea e pancitopenia.

Metabolismo e nutrição

Hipoglicemia (ver Advertências e precauções).

Incomuns: crises de porfiria hepática e porfiria cutânea.

Muito raras: acidose lática (ver Advertências e precauções). Diminuição da absorção de

vitamina B12, com redução dos níveis séricos durante tratamento a longo prazo com

metformina. Recomenda-se consideração da etiologia se o paciente apresentar anemia

megaloblástica. Reações do tipo dissulfiram com a ingestão de bebidas alcoólicas.

Sistema nervoso central

Comuns: distúrbios do paladar.

Visão

Distúrbios visuais transitórios podem ocorrer no início do tratamento em função da redução

da glicemia.

Distúrbios gastrointestinais

Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e perda do apetite. Estas reações

ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na

maioria das vezes. Para preveni-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3

tomadas diárias. Um lento aumento da dose também pode melhorar a tolerabilidade

gastrointestinal.

Distúrbios hepatobiliares

Muito raras: anormalidades em testes da função hepática ou hepatite requerendo

descontinuação do tratamento.

Pele e tecido subcutâneo

Raras: reações cutâneas como prurido, urticária, erupção máculopapular.

Muito raras: angiíte alérgica cutânea ou visceral, eritema multiforme, dermatite exfoliativa,

fotossensibilização, urticária evoluindo para choque. Pode ocorrer reação cruzada com

sulfonamidas e seus derivados.

Exames laboratoriais

Incomuns: elevações medianas a moderadas nas concentrações séricas de uréia e creatinina.

Muito raras: hiponatremia.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país (1.000

mg/5 mg) e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis,

mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos

imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema

de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Glibenclamida

A superdose com sulfonilureias, incluindo-se a glibenclamida, pode produzir hipoglicemia.

Sintomas hipoglicêmicos leves, sem perda da consciência ou sinais neurológicos, devem ser

tratados agressivamente com glicose oral e ajuste na dose do fármaco e/ou padronização da

alimentação. Deve-se instituir um monitoramento rigoroso, até que o médico se assegure de

que o paciente está fora de perigo. Reações hipoglicêmicas graves, com coma, convulsão ou

outro sinal/sintoma neurológico, ocorrem infrequentemente, mas são emergências médicas

que requerem hospitalização imediata. A depuração plasmática da glibenclamida pode

apresentar-se prolongada em pacientes com insuficiência hepática. A glibenclamida não é

dialisável. Em caso de suspeita ou diagnóstico de coma hipoglicêmico, deve ser administrada

ao paciente uma injeção intravenosa rápida de solução de glicose concentrada (a 50%); este

procedimento deve ser seguido por uma infusão contínua de uma solução de glicose mais

diluída (a 10%), a uma velocidade que mantenha a glicose sangüínea acima de 100 mg/dl. Os

pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante, minimamente, 24 a 48 horas, uma

vez que a hipoglicemia pode reaparecer após aparente recuperação clínica.

Cloridrato de metformina

Superdose elevada ou a existência de fatores de risco concomitantes podem originar acidose

lática devido à presença de metformina. A acidose lática é uma emergência médica que deve

ser tratada no hospital. Não se tem observado hipoglicemia mesmo com a ingestão de altas

doses de metformina, embora seja possível, em tais circunstâncias, a ocorrência de acidose

lática (ver Advertências e precauções). A metformina é dialisável com um clearance de até

170 ml/min, sob boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para

remover a droga acumulada em pacientes nos quais se suspeita de superdose de metformina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.