Bula do Halaven produzido pelo laboratorio Eisai Laboratórios Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 1
HALAVEN®
EISAI LABORATÓRIOS LTDA.
SOLUÇÃO INJETÁVEL ESTÉRIL
1MG/ 2ML
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I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
mesilato de eribulina
APRESENTAÇÕES
Cartucho contendo 1 frasco de uso único de mesilato de eribulina para injeção, 1 mg/2 ml.
USO ADULTO
USO INTRAVENOSO
COMPOSIÇÃO
HALAVEN é uma solução límpida, incolor, estéril para administração intravenosa. Cada frasco
contém 1 mg de mesilato de eribulina, equivalente a 0,88 mg de eribulina, como uma solução 0,5
mg/ml em etanol: água (5:95).
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
HALAVEN é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado
ou metastático que progrediu após pelo menos dois regimes quimioterápicos para o tratamento de
doença avançada. A terapia prévia deve ter incluído uma antraciclina e um taxano a menos que os
pacientes não sejam aptos para estes tratamentos.
A eficácia de HALAVEN no câncer de mama é sustentada por dois estudos Fase 2 de braço único
(403 pacientes), e dois estudos comparativos randomizados de Fase 3 (1864 pacientes).
Os 762 pacientes no estudo pivotal Fase 3 EMBRACE (estudo 305) tinham câncer de mama
localmente recorrente ou metastático, e tinham recebido previamente pelo menos dois e no
máximo cinco regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano (a menos que
contraindicado). Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses de seu último regime
quimioterápico. Eles foram randomizados 2:1 para receber HALAVEN (1,4 mg/m2
nos Dias 1 e 8
de um ciclo de 21 dias administrado intravenosamente durante 2 a 5 minutos), ou tratamento de
escolha do médico (TEM), definido como uma quimioterapia de agente único, tratamento
hormonal, ou terapia biológica aprovada para o tratamento de câncer; ou tratamento paliativo ou
radioterapia, refletindo a prática local. O braço TEM consistiu de 97% quimioterapia (26%
vinorrelbina, 18% gencitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% outra
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 3
quimioterapia), e 3% terapia hormonal.
No grupo do HALAVEN, 17,7% dos pacientes receberam G-CSF como profilaxia secundária.
O estudo 305 atingiu seu desfecho primário com um resultado de sobrevida global melhor, de
forma estatisticamente significativa, no grupo eribulina comparado com o grupo TEM.
Este resultado foi consistente com aquele obtido por uma análise atualizada, não planejada, de
sobrevida global feita quando 77% dos eventos foram observados (Figura 1).
Estudo 305 - Eficácia de HALAVEN versus Tratamento de Escolha do Médico (TEM)–
Análise Atualizada de Sobrevida na População Intenção de Tratar (ITT)
Parâmetro de Eficácia
Halaven®
(n = 508)
TEM
(n = 254)
Sobrevida Global
Número de eventos 365 203
Mediana (meses) 13,2 10,5
Taxa de Risco (95%)a
0,805
(0,677 - 0,958)
Valor-p Nominal (log-rank) 0,014b
a
(dano proporcional Cox)
b
Estratificado por região geográfica, situação HER2/neu, e terapia anterior com capecitabina.
Figura 1. Estudo 305 - Análise de Kaplan-Meier dos Dados Atualizados de Sobrevida
Global (População Intenção de Tratar)
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 4
A análise de sobrevida livre de progressão por revisão independente é mostrada na tabela
seguinte.
Eficácia de HALAVEN versus Tratamento de Escolha do Médico (TEM) – Sobrevida
Livre de Progressão
HALAVEN
n=508
n=2
54Independente
Número de eventos 357 1
6
4
Mediana 113 dias 68
dias(IC 95%) (101 - 118) (63 – 103)
Taxa de Risco a
(IC 95%) 0,865 (0,714 – 1,048)
Valor-pb
(Log rank) 0,137
Para a taxa de risco, um valor menor que 1,00 favorece a eribulina
Estratificado por região geográfica, situação HER2/neu, e uso prévio de capecitabina.
Após revisão independente, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 3,7 meses (113
dias) para o grupo HALAVEN, comparado com 2,2 meses (68 dias) para o grupo TEM. Para os
pacientes passíveis de avaliação que receberam HALAVEN, a taxa de resposta objetiva pelo
critério RECIST foi 12,2% (IC 95%: 9,4% - 15,5%) por revisão independente para o grupo
HALAVEN, comparado com 4,7% (IC 95%: 2,3% - 8,4%) para o grupo TEM. A duração
mediana da resposta pela revisão independente foi de 4,2 meses (128 dias) (IC 95%: 3,8 – 5,0
meses).
O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes refratários
ao taxano e não-refratários ao taxano. Na atualização de sobrevida global, a taxa de risco para
eribulina versus TEM foi 0,90 (IC 95%: 0,71 - 1,14) em favor da eribulina para pacientes
refratários ao taxano e 0,73 (IC 95%%: 0,56 - 0,96) para pacientes não refratários ao taxano.
O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes: aqueles
não submetidos a tratamento prévio com capecitabina e aqueles pré-tratados com capecitabina. A
análise atualizada de sobrevida global mostrou um benefício de sobrevida para o grupo eribulina
comparado ao grupo TEM em ambos os pacientes pré-tratados com capecitabina com uma taxa
de risco de 0,787 (IC 95%: 0,645 - 0,961), e para os pacientes não submetidos a tratamento
prévio com capecitabina com uma taxa de risco de 0,865 (IC 95%: 0,606 - 1,233).
O resultado da análise de sobrevida livre de progressão, conduzida por revisão independente,
entre a eribulina e a capecitabina foi similar, com medianas de 4,1 meses vs. 4,2 meses (taxa de
risco 1,08; [IC 95%: 0,932 – 1,250]), respectivamente. A taxa de resposta objetiva conduzida por
revisão independente também se mostrou similar entre a eribulina e a capecitabina: 11,0% (IC
95%: 8,5 -13,9) no grupo eribulina, e 11,5% (IC 95%: 8,9 - 14,5) no grupo capecitabina. Terapia
concomitante com anti-HER2 não foi incluída no estudo 305.
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3.1 Mecanismo de Ação
O mesilato de eribulina é o primeiro da classe dos inibidores da dinâmica dos microtúbulos
baseado na halicondrina B. É um análogo sintético estruturalmente simplificado da halichondrina
B, um produto natural isolado da esponja marinha Halicondria okadai.
A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos sem afetar a fase de encurtamento e
sequestra a tubulina em agregados não produtivos. A eribulina exerce seus efeitos via um
mecanismo antimitótico baseado na tubulina levando ao bloqueio do ciclo celular G2/M, ruptura
dos fusos mitóticos, e, por fim, morte celular por apoptose após bloqueio mitótico prolongado e
irreversível.
O mesilato de eribulina também afeta o microambiente do tumor e o fenótipo do tumor por
mecanismos que não estão associados aos seus efeitos antimitóticos. Esses efeitos adicionais da
eribulina incluem: (i) remodelação da vasculatura tumoral em que os núcleos tumorais internos se
tornam melhor perfundidos e menos hipóxicos, e (ii) mudanças de fenótipos mesenquimais mais
agressivos para fenótipos epiteliais menos agressivos via reversão da transição epitelial-
mesenquimal.
3.2 Farmacocinética
Distribuição
A farmacocinética da eribulina é linear com uma meia-vida de eliminação média de
aproximadamente 40 horas, um volume de distribuição médio de 43 L/m2
a 114 L/m2
e um
clearance (depuração) médio de 1,16 L/hr/m2
a 2,42 L/hr/m2
sobre a faixa de dose de 0,25 mg/m2
a 4,0 mg/m2
. A ligação da eribulina às proteínas plasmáticas humana em concentrações de 100
ng/ml a 1.000 ng/ml varia de 49% a 65%. A exposição à eribulina após múltiplas doses é
comparável àquela posterior a uma dose única. Nenhum acúmulo de eribulina foi observado com
a administração semanal.
Metabolismo
A eribulina inalterada foi a principal espécie circulante no plasma seguindo a administração de
14
C-eribulina a pacientes. As concentrações de metabólito representaram <0,6% do composto
parental, confirmando que não há metabólitos importantes da eribulina em humanos.
A metabolização da eribulina in vitro pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) é insignificante. A
eribulina inibe a atividade do CYP3A4 nos microssomos hepáticos humanos, mas é improvável
que a eribulina aumentará substancialmente os níveis plasmáticos dos substratos do CYP3A4. A
eribulina não mostra potencial de indução para CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A nos
hepatócitos humanos primários. Não foi detectada inibição significante do CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, ou CYP2E1 com concentrações de eribulina até 5 μM em microssomos
hepáticos combinados humanos. Estudos de interação medicamentosa in vitro indicam que a
eribulina não inibe drogas que são substratos destas enzimas e é improvável que a eribulina
afetará os níveis plasmáticos das drogas que são substratos das enzimas CYP. A eribulina é um
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 6
substrato e um inibidor fraco in vitro do transportador P-gp do efluxo da droga.
Eliminação
A eribulina é eliminada inalterada, principalmente nas fezes. Após administração de 14
C-eribulina
a pacientes, aproximadamente 82% da dose foi eliminada nas fezes e 9% na urina. A eribulina
inalterada correspondeu a aproximadamente 88% e 91% da dose nas fezes e urina,
respectivamente.
Insuficiência Hepática
A farmacocinética da eribulina foi avaliada em um estudo Fase 1 em pacientes com insuficiência
hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B). Comparada a pacientes com função
hepática normal, a exposição à eribulina aumentou 1,75 vezes e 2,79 vezes em pacientes com
insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente.
Insuficiência Renal
A farmacocinética da eribulina foi avaliada no estudo de Fase 1 em pacientes com a função renal
normal (CrCl: > 80 ml/min), com insuficiência renal moderada (CrCl: 30 - 50 ml/min) ou grave
(CrCl: 15 - < 30 ml/min). O aumento da dose normalizada no Cmax foi de 1,31 vezes (IC 90%:
0,84 – 2,05) para insuficiência renal moderada e 2,02 vezes (IC 90%: 1,27 – 3,21) para
insuficiência renal grave comparada a função renal normal. A insuficiência renal moderada e
grave aumentou a média da dose normalizada pela AUC (0 – inf) 1,49 vezes (IC 90%: 0,9 – 2,45)
comparada à função renal normal. A gravidade da insuficiência renal não teve efeito incremental
na exposição da eribulina.
Efeitos de Idade, Sexo e Raça
Baseado na análise de farmacocinética da população com dados coletados de 340 pacientes, sexo,
raça e idade não têm efeito clinicamente significante na farmacocinética de eribulina.
3.3 Eletrofisiologia Cardíaca
O efeito do HALAVEN no intervalo QTc foi avaliado em um estudo dedicado ao QT, aberto, não
controlado, multicêntrico, de braço único. Um total de 26 pacientes com tumores sólidos
receberam 1,4 mg/m2
de HALAVEN nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Um prolongamento
atrasado do QTc foi observado no Dia 8, sem prolongamento observado no Dia 1. A alteração
média máxima da linha de base para QTcF (95% do intervalo de confiança superior) foi 11,4
(19,5) ms.
Nenhuma.
5.1 Neutropenia
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A mielossupressão é dose-dependente e manifestada principalmente como neutropenia (seção 9).
O monitoramento de hemogramas completos deve ser realizado em todos os pacientes antes de
cada dose de eribulina. O tratamento com eribulina deve ser iniciado somente em pacientes com
valores de contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109
/L e plaquetas > 100 x 109
/L.
Ocorreu neutropenia febril em < 5% dos pacientes com câncer de mama tratados com eribulina.
Os pacientes experimentando neutropenia febril, neutropenia grave ou trombocitopenia, devem
ser tratados de acordo com as recomendações da seção 8.2.
Os pacientes com alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >3 x
LSN (limite superior ao normal) experimentaram uma incidência mais alta de neutropenia de
Grau 4 e neutropenia febril. Embora os dados sejam limitados, pacientes com bilirrubina >1,5 x
LSN também tiveram uma incidência maior de neutropenia de Grau 4 e neutropenia febril.
A neutropenia grave deve ser gerenciada pelo uso de G-CSF ou equivalente a critério médico de
acordo com as guias relevantes.
5.2 Neuropatia Periférica
Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais de neuropatia motora periférica e
neuropatia sensorial. O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer um atraso ou
ajuste da dose (ver seção 8.2).
Em estudos clínicos, os pacientes com neuropatia pré-existente maior que Grau 2 foram
excluídos. Entretanto, pacientes com neuropatia pré-existente de Grau 1 ou 2 não foram mais
prováveis de desenvolver novos sintomas ou sintomas agravados que aqueles que entraram no
estudo sem a condição.
5.3 Prolongamento QT
Em um estudo de ECG aberto, não-controlado, em 26 pacientes, foi observado prolongamento
QT no Dia 8, independente da concentração de eribulina, sem observação de prolongamento QT
no Dia 1. O monitoramento de ECG é recomendado se a terapia é iniciada em pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, medicamentos que conhecidamente prolongam
o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos de Classe Ia e III, e anormalidades eletrolíticas.
Hipocalemia ou hipomagnesemia deve ser corrigida antes de iniciar HALAVEN e estes
eletrólitos devem ser monitorados periodicamente durante a terapia. A eribulina deve ser evitada
em pacientes com síndrome congênita do QT longo.
5.4 Carcinogênese, mutagênese, dano à fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com mesilato de eribulina.
O mesilato de eribulina não foi mutagênico em ensaios de mutação reversa em bactérias in vitro
(teste de Ames).
O mesilato de eribulina foi positivo em ensaios de mutagênese de linfoma de camundongo, e foi
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 8
clastogênico em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato.
Os efeitos do HALAVEN na fertilidade humana são desconhecidos. Não foram conduzidos
estudos de fertilidade com mesilato de eribulina em humanos ou animais. Entretanto, achados
não clínicos em estudos de toxicologia de dose repetida em cães e ratos sugerem que a fertilidade
em machos pode ser comprometida pelo tratamento com mesilato de eribulina. Ratos exibiram
toxicidade testicular (hipocelularidade de epitélio seminífero com hipospermia/aspermia) após
dose com mesilato de eribulina em ou acima de 0,43 vezes a dose humana recomendada (mg/m2
)
dada uma vez por semana por 3 semanas, ou em ou acima de 0,21 vezes a dose humana
recomendada (mg/m2
) dada uma vez por semana por 3 de 5 semanas, repetida por 6 ciclos.
Toxicidade testicular foi observada também em cães que receberam 0,64 vezes a dose humana
) semanalmente por 3 de 5 semanas, repetida por 6 ciclos.
5.5 Gravidez
Categoria D
Não existem estudos adequados e bem controlados com HALAVEN em mulheres grávidas.
HALAVEN é um inibidor do microtúbulo, portanto, é esperado causar dano fetal quando
administrado a uma mulher grávida. Toxicidade embrio-fetal e teratogenicidade ocorreram em
ratos que receberam mesilato de eribulina a aproximadamente metade da dose humana
recomendada baseada na área de superfície corporal. Se esta droga for usada durante a gravidez,
ou se a paciente ficar grávida enquanto tomar esta droga, a paciente deve ser alertada sobre o
dano potencial ao feto.
Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade, ratas grávidas receberam infusão intravenosa
de mesilato de eribulina durante a organogênese (dias gestacionais 8, 10, e 12) em doses
aproximadamente 0,04, 0,13, 0,43 e 0,64 vezes a dose humana recomendada, baseada na área de
superfície corporal (mg/m2
). Aumento na taxa de aborto e de malformações graves externas e do
tecido mole foram observados na prole em doses 0,64 vezes a dose humana recomendada
baseadas na área de superfície corporal (mg/m2
), incluindo a ausência de um maxilar inferior,
língua, estômago e baço. Morte/reabsorção embrio-fetal aumentada, pesos fetais diminuídos, e
anomalias esqueléticas menores consistentes com o atraso no desenvolvimento foram relatados
em doses de ou acima de 0,43 vezes a dose humana recomendada.
Toxicidade materna do mesilato de eribulina foi relatada em ratos em doses de ou acima de 0,43
vezes a dose humana recomendada (mg/m²), e incluiu baço aumentado, ganho de peso materno
reduzido e consumo alimentar diminuído.
Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez enquanto elas ou seus
parceiros estiverem recebendo HALAVEN e devem usar método contraceptivo efetivo durante e
até 3 meses após o tratamento.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 9
Informe ao seu médico imediatamente em caso de suspeita de gravidez.
5.6 Lactantes
Não se sabe se HALAVEN é excretado no leite humano. Nenhum estudo foi conduzido em
humanos ou animais para determinar se HALAVEN é excretado no leite. Pelo fato de muitas
drogas serem excretadas no leite humano e por causa do potencial para reações adversas graves
em bebês alimentados com leite humano contendo HALAVEN, uma decisão deve ser tomada se
para descontinuar a amamentação ou para descontinuar HALAVEN levando em consideração a
importância da droga para a mãe.
5.7 Uso Pediátrico
A segurança e eficácia de HALAVEN em pacientes pediátricos abaixo da idade de 18 anos não
foram estabelecidas.
5.8 Uso Geriátrico
O Estudo 1 não incluiu números suficientes de indivíduos de idade de 65 anos ou mais para
determinar se eles responderiam diferentemente dos indivíduos mais jovens. Dos 827 indivíduos
que receberam a dose e esquema recomendados de HALAVEN nos estudos clínicos, 15%
(121/827) tinham 65 ou mais, e 2% (17/827) dos pacientes tinham 75 ou mais. Nenhuma
diferença geral na segurança foi observada entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens.
5.9 Insuficiência Hepática
Um estudo avaliou a farmacocinética da eribulina em pacientes com insuficiência hepática leve
(Child-Pugh A; n=7) e moderada (Child-Pugh B; n=5). Comparada a pacientes com função
hepática normal (n=6), a exposição à eribulina aumentou 1,8 vezes e 2,5 vezes em pacientes com
insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. Administração de HALAVEN a uma
dose de 1,1 mg/m2
a pacientes com insuficiência hepática leve e 0,7 mg/m2
a pacientes com
insuficiência hepática moderada resultou em exposição similar à eribulina como uma dose de 1,4
mg/m2
a pacientes com função hepática normal. Uma dose menor inicial de 1,1 mg/m2
é
recomendada para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e de 0,7 mg/m2
recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B). HALAVEN
não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).
5.10 Insuficiência Renal
A farmacocinética da eribulina foi avaliada no estudo de Fase 1 em pacientes com a função renal
normal (CrCl: > 80 ml/min), com insuficiência renal moderada (CrCl: 30 - 50 ml/min) ou grave
(CrCl: 15 - < 30 ml/min). O aumento da dose normalizada no Cmax foi de 1,31 vezes (IC 90%:
0,84 – 2,05) para insuficiência renal moderada e 2,02 vezes (IC 90%: 1,27 – 3,21) para
insuficiência renal grave comparada a função renal normal. A insuficiência renal moderada e
grave aumentou a média da dose normalizada pela AUC (0 – inf) 1,49 vezes (IC 90%: 0,9 – 2,45)
comparada à função renal normal. A gravidade da insuficiência renal não teve efeito incremental
na exposição da eribulina.
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 10
5.11 Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
HALAVEN pode causar efeitos colaterais como cansaço e tontura que podem levar a uma
influência menor ou moderada na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Os pacientes devem
6.1 Interação com outros medicamentos
Não são esperadas interações medicamentosas com inibidores CYP3A4, indutores CYP3A4 ou
inibidores P-glicoproteina (P-gp). Não houve efeito sobre a exposição à eribulina (área sob a
curva [AUC] e concentração máxima [Cmax]) quando eribulina foi administrada com ou sem
cetoconazol, um potente inibidor CYP3A4 ou quando administrada com rifampicina, um potente
indutor CYP3A4.
A eribulina não inibe as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4
nem induz as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 em concentrações
clinicamente relevantes.
6.2 Interação com alimento
Eribulina é uma droga de administração IV, portanto, não existe interação eribulina-alimento.
Armazenar em temperatura ambiente (15° – 30° C). Não congelar.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento
com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, guarde-o em sua embalagem original.
Armazenar HALAVEN não diluído na seringa por até 4 horas em temperatura ambiente ou por
até 24 horas sob refrigeração (2-8°C). Armazenar soluções diluídas de HALAVEN por até 4
horas em temperatura ambiente ou até 24 horas sob refrigeração.
Descartar porções não usadas do frasco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
HALAVEN deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no
uso de drogas citotóxicas.
8.1 Dose Recomendada
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 11
A dose recomendada de HALAVEN como solução pronta para uso é 1,4 mg/m2
, que deve ser
administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.
Pacientes com insuficiência hepática
A dose recomendada de HALAVEN em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh
A) é 1,1 mg/m2
administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo
de 21 dias.
A dose recomendada de HALAVEN em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-
Pugh B) é 0,7 mg/m2
administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um
ciclo de 21 dias.
Pacientes com insuficiência renal
A dose recomendada de HALAVEN em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance
de creatinina de 30-50 ml/min) é 1,1 mg/m2
administrada intravenosamente durante 2 a 5
minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.
Não são recomendados ajustes de dose específicos para pacientes acima de 65 anos.
8.2 Duração do tratamento
Os pacientes que demonstram benefício clínico podem continuar o tratamento enquanto o
benefício clínico for mantido.
8.3 Modificação de Dose Durante o Tratamento
Avaliar para neuropatia periférica e obter hemogramas completos antes de cada dose.
Atrasos de dose Recomendados
• Não administrar HALAVEN no Dia 1 ou Dia 8 nas seguintes condições:
− Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/mm3
− Plaquetas < 75.000/mm3
− Toxicidades não-hematológicas Grau 3 ou 4.
• A dose do Dia 8 pode ser atrasada por um máximo de 1 semana.
− Se as toxicidades não se resolverem ou melhorarem para gravidade de Grau ≤ 2 até o Dia 15,
omitir a dose.
− Se as toxicidades se resolverem ou melhorarem para gravidade de Grau ≤ 2 até o Dia 15,
administrar HALAVEN em dose reduzida e iniciar o próximo ciclo não antes que duas semanas
mais tarde.
Reduções de dose Recomendadas
• Se uma dose foi atrasada por causa da toxicidade e as toxicidades foram recuperadas para
gravidade de Grau 2 ou menos, voltar a administração de HALAVEN a uma dose reduzida como
descrito na Tabela 1.
• Não re-escalonar a dose de HALAVEN após ter sido reduzida.
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 12
Tabela 1 Reduções de Dose Recomendadas
Descrição do Evento Dose
Recomendada de
HALAVEN
Reduzir permanentemente a dose de 1,4 mg/m2 de HALAVEN para qualquer das
seguintes condições:
ANC <500/mm3
por >7 dias 1,1 mg/m2
ANC <1.000 /mm3
com febre ou infecção
Plaquetas <25.000/mm3
Toxicidades não-hematológicas Grau 3 ou 4
Omissão ou atraso da dose de HALAVEN do Dia 8 dose no ciclo anterior por toxicidade
Ocorrência de qualquer evento que necessite de redução de dose
permanente enquanto recebe 1,1 mg/m2
0,7 mg/m2
permanente enquanto recebe 0,7 mg/m2
Descontinuar
ANC = contagem absoluta de neutrófilos.
Toxicidades graduadas de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos
(CTCAE) versão 3.0 do National Cancer Institute (NCI)
8.4 Instruções para Preparação e Administração
HALAVEN é um medicamento oncológico citotóxico e, como com outros compostos tóxicos,
deve- se ter cautela no seu manuseio. É recomendado o uso de luvas, óculos, e vestimenta de
proteção. Se a pele entrar em contato com a solução deve-se lavá-la imediatamente e
abundantemente com água e sabão. Se entrar em contato com membranas mucosas, as
membranas devem ser lavadas abundantemente com água. HALAVEN deve ser preparado e
administrado somente por pessoas treinadas adequadamente no manuseio de agentes citotóxicos.
Funcionárias grávidas não devem manipular HALAVEN. Não há evidência que o mesilato de
eribulina é um vesicante ou um irritante. No caso de extravasamento, o tratamento deve ser
sintomático.
Retirar assepticamente a quantidade requerida de HALAVEN do frasco de dose única e
administrar não diluído ou diluído em 100 ml de Cloreto de Sódio 0,9% para Injeção, USP.
HALAVEN não deve ser diluído em solução para infusão de glicose 5%.
HALAVEN não deve ser misturado a outros medicamentos, portanto não deve ser administrado
na mesma linha intravenosa concorrente com outros medicamentos.
Estabilidade em uso: do ponto de vista microbiológico HALAVEN deve ser usado
imediatamente. O produto não tem a intenção de ser guardado após sua abertura ou após a
diluição a menos que isto seja feito sob condições assépticas controladas e validadas. Se não for
usado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso são responsabilidade do
usuário.
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 13
Dependendo dos controles microbiológicos apropriados, se não usada imediatamente a solução
não diluída de HALAVEN em uma seringa não deve ser armazenada por mais que 4 horas a
25°C e luz ambiente, ou 24 horas a 2-8°C.
Dependendo dos controles microbiológicos apropriados, soluções diluídas de HALAVEN (0,02
mg/ml a 0,2 mg/ml em solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para injeção não deve ser
armazenada por mais de 4 horas a 25°C e luz ambiente ou 24 horas a 2-8°C.
Descartar porções não usadas do frasco.
As reações adversas muito comuns (ocorrendo em ≥ 10% dos pacientes usando este
medicamento) observadas nos estudos clínicos com HALAVEN para câncer de mama são
fornecidas abaixo:
Distúrbios do sangue e sistema linfático: neutropenia; leucopenia; anemia
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica; dor de cabeça
Distúrbios gerais e condições do local da administração: astenia/fatiga; pirexia; inflamação da
mucosa; edema periférico
Distúrbios gastrointestinais: constipação; diarreia; náusea; vômito
Distúrbios músculos-esqueléticos e tecido conectivo: artralgia/mialgia; dor nas costas; dor
óssea; dor na extremidade
Investigações: redução de peso
Distúrbios do metabolismo e nutrição: redução de apetite
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse; dispneia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: alopecia
Infecções e infestações: infecção do trato urinário
Reações adversas comuns (ocorrendo entre 1% e 10% dos pacientes usando esta droga): As
seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em ≥1% a <10% do grupo tratado com
HALAVEN:
Distúrbios do sangue e sistema linfático: neutropenia febril; linfopenia; trombocitopenia
Distúrbios do olho: lacrimejamento aumentado
Distúrbios gastrointestinais: dispepsia; dor abdominal; estomatite; boca seca
Distúrbios gerais e condições do local da administração: dor
Eventos hepatobiliares: aspartato aminotransferase aumentada; alanina aminotransferase
aumentada; hiperbilirrubinemia
Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior; pneumonia
Distúrbios do metabolismo e nutrição: hipocalemia; hipomagnesemia; desidratação
Distúrbios músculo-esqueléticos e tecido conectivo: espasmo muscular; fraqueza muscular
Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia; tontura
Distúrbios psiquiátricos: insônia; ansiedade; depressão
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: erupção cutânea; prurido
Reações adversas incomuns (ocorrendo entre 0,1% e 1% dos pacientes usando esta droga): As
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V1 Jul14 14
seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em ≥ 0,1% a < 1% do grupo tratado com
Eventos hepatobiliares: gama glutamil transferase aumentada
Infecções e infestações: sepse
Reações Adversas Pós-comercialização
Devido ao fato de que estas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho
incerto, nem sempre é possível estimar com confiança sua frequência ou estabelecer uma relação
causal com a exposição à droga.
Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade à droga
Distúrbios hepatobiliares: hepatite
Distúrbios gastrointestinais: pancreatite
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: doença pulmonar intersticial
Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.