Bula do Higromil para o Profissional

Higromil®

Multilab Indústria e Comércio de Produtos farmacêuticos Ltda

Comprimidos

25 mg, 50 mg

Clortalidona

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 25 mg – Embalagens contendo 42 comprimidos.

Comprimidos de 50 mg – Embalagens contendo 28 comprimidos.

USO ORALADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 40KG)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 25mg contém:

clortalidona........................................................................................25 mg

excipientes................q.s.p.................................................................1comprimido

(talco, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, amidoglicolato de sódio, lactose

monoidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio)

Cada comprimido de 50mg contém:

clortalidona............................................................................................50mg

excipientes................q.s.p......................................................................1comprimido

(talco, óxido de ferro amarelo, amidoglicolato de sódio, lactose monoidratada, celulose

microcristalina e estearato de magnésio)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. Hipertensão arterial essencial, nefrogênica ou sistólica isolada; como terapia primária ou em

combinação com outros agentes anti-hipertensivos.

2. Insuficiência cardíaca congestiva estável de grau leve a moderado (classe funcional II ou III da

New York Heart Association, NYHA).

3. Edema de origem específica:

- edema decorrente de insuficiência venosa periférica crônica; terapia de curto prazo, se medidas

físicas provarem ser insuficientes;

- ascite decorrente de cirrose hepática em pacientes estáveis sob controle rigoroso;

- edema decorrente de síndrome nefrótica.

4. Tratamento profilático de cálculo de oxalato de cálcio recorrente, em pacientes com

hipercalciúria normocalcêmica idiopática.

A clortalidona é recomendada como primeira linha no tratamento da hipertensão. Em estudo

randomizado, ativamente controlado, envolvendo 33.357 pacientes hipertensos com fatores de risco

para ao menos uma outra doença coronária, doses diárias de 12,5 a 25 mg de clortalidona foram

igualmente ou mais efetivas que anlodipino (2,5 a 10 mg/dia) ou lisinopril (10 a 40 mg/dia) no

controle da pressão arterial e na prevenção de eventos coronarianos maiores, prolongando a

sobrevivência [1]. A média do acompanhamento nesse estudo foi de 4,9 anos. A meta de obtenção

de valores de pressão menor que 140/90 mmHg foi melhor cumprida por clortalidona ao longo dos

5 primeiros anos. No quinto ano, o tratamento foi eficaz nas seguintes proporções: 68%, 66% e 61%

para pacientes tratados com clortalidona, anlodipino e lisinopril, respectivamente. Além disso, a

clortalidona foi mais eficaz que o anlodipino na prevenção de insuficiência cardíaca e mais eficaz

que o lisinopril tanto nesse quesito quanto na prevenção de eventos cardiovasculares agregados,

angina e arritimias. Esse estudo foi muito bem controlado para todas as variáveis e estabeleceu bem

a eficácia da clortalidona no tratamento da hipertensão.

Outros estudos anteriores mostram a eficácia da clortalidona como sendo muito similar a de beta-

bloqueadores [2].

Avaliando-se a dosagem, eficácia semelhante foi relatada para 15 mg de clortalidona (formulação

polimérica biocompatível) uma vez ao dia e 25 mg de clortalidona (formulação regular) uma vez ao

dia no tratamento de hipertensão leve [3]. A redução da pressão arterial foi semelhante entre os

grupos e superior ao placebo duas semanas após o início do tratamento. A hipocalemia foi menos

significante na dose menor de clortalidona.

A clortalidona é efetiva no tratamento de edemas de diversas origens. Os efeitos favoráveis do

medicamento no edema podem ser observados após 2 dias de tratamento, mas a perda de peso pode

demorar até duas semanas para ocorrer [4, 5, 6, 7]. Quando combinada com furosemida, a

clortalidona é eficaz no tratamento inclusive de edemas refratários [8].

Na profilaxia do desenvolvimento de cálculos de oxalato de cálcio, a clortalidona mostrou-se

efetiva. Em estudo duplocego,randômico, foram administradas doses diárias de 25 ou 50 mg de

clortalidona. Observou-se 90% de decréscimo nas proporções preditivas de cálculos de oxalato de

cálcio para ambas as dosagens de clortalidona [9].

Num estudo envolvendo 4.736 idosos com pressão sistólica entre 160 e 219 mmHg e diastólica

abaixo de 90 mmHg foram administradas, numa primeira etapa, 12,5 ou 25 mg de clortalidona aos

pacientes. Um acompanhamento de 4 anos e meio demonstrou que a insuficiência cardíaca fatal e

não-fatal ocorreu em 55 de 2.365 pacientes sob o efeito da terapia e em 105 de 2.371 pacientes

tratados com placebo. Observou-se proteção efetiva da clortalidona contra a insuficiência cardíaca e

uma redução de risco de 80% em pacientes com infarto do miocárdio prévio ao tratamento [10].

A terapêutica com as tiazidas, em geral, têm sido identificada como efetiva no tratamento da

insuficiência cardíaca congestiva leve, tanto aguda quanto crônica, oferecendo remoção de fluidos

extracelulares e, consequentemente, de seus sintomas [8, 11, 12].

Referências Bibliográficas

1. Anon: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting

enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid-lowering

treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997.

2. Appel LJ: The verdict from ALLHAT - thiazide diuretics are the preferred initial therapy for

hypertension (editorial). JAMA 2002; 288:3039-3042.

3. Vardan S, Mehrotra KG, Mookherjee S et al: Efficacy and reduced metabolic side effects of a 15

mg chlorthalidone formulation in the treatment of mild hypertension: a multicenter study. JAMA

1987; 258:484-488.

4. Mattsson B & von Schoultz B: A comparison between lithium, placebo and a diuretic in

premenstrual tension. Acta Psychiatr Scand Suppl 1974; 255:75-84.

5. Schirmbock J: Clinical and experimental studies on the treatment of traumatic edema. Med Klin

1971; 66:1299-1303.

6. Sanders JG, Gillis S III, Marketo DL Jr et al: Chlorthalidone in edema of pregnancy. N Y State J

Med 1965;65(6):762-764.

7. Muller W: Vergleichende untersuchungen uber den einfluss verschiedener antiphlogistica und

eines diureticums auf das postraumatische oedem bei operierten unterschenkelfrakturen.

Arzneimittelforschung 1965; 15:1323.

8. Paul S. Balancing diuretic therapy in heart failure: loop diuretics, thiazides, and aldosterone

antagonists. Congest Heart Fail. 2002, 8(6): 307-12.

9. Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate

calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988, 138 (4): 679-84.

10. Kostis JB, Davis BR, Cutler J et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug

treatment in older personswith isolated systolic hypertensions. SHEP Cooperative Research. JAMA

1997. 278 (3): 212-6.

11. Erdmann E. The management of heart failure: an overview. Basic Res Cardiol, 2000. Supl 1: 3-

7.

12. Follath F. Do diuretics differ in terms of clinical outcomes in congestive heart failure? Eur Heart

J, 1998, Suppl P:5-8.

Grupo farmacoterapêutico: Diurético tiazídico

Código ATC: C03BA04

Mecanismo de ação

A clortalidona, substância ativa de Higromil®

, é quimicamente relacionada às sulfonamidas, no

entanto, é um diurético do grupo das tiazidas com ação prolongada.

A tiazida e os diuréticos semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal do túbulo

contornado distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co-transporte de Na+ e Cl-) e

promovendo a reabsorção de Ca++ (mecanismo desconhecido). O aumento de liberação de Na+ e

água para o túbulo coletor cortical e, ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da

secreção e excreção de K+ e H+.

Farmacodinâmica

Em indivíduos com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de 12,5 mg de

Higromil®

. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos

pronunciado de potássio urinário são dose dependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e

edemaciados. O efeito diurético inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e

pode persistir por 2 a 3 dias.

Inicialmente, a diurese induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do

débito cardíaco e da pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser

ativado.

Em indivíduos hipertensos, a clortalidona reduz levemente a pressão arterial. Na administração

contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência

periférica; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece

um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.

Na administração crônica, o efeito anti-hipertensivo de Higromil®

é dose-dependente entre 12,5 e

50 mg/dia. Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente

apresentam benefícios terapêuticos.

Como ocorre com outros diuréticos, quando Higromil®

é administrado em monoterapia, o controle

da pressão arterial é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão de leve a

moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos administrados como terapia

primária. Estudos clínicos randomizados realizados em pacientes idosos demonstram que o

tratamento da hipertensão ou predominantemente da hipertensão sistólica, em pacientes em idade

mais avançada, com baixas doses de diuréticos tiazídicos, inclusive clortalidona, reduz os acidentes

cerebrovasculares (derrames), a morbidade e a mortalidade cardiovascular coronariana e total.

O tratamento combinado com outros anti-hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão

arterial. Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia,

consegue-se uma diminuição adicional da pressão arterial.

Em virtude de diuréticos tiazídicos, inclusive Higromil®

, reduzirem a excreção de Ca++

, estes tem

sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo renal de oxalato de cálcio.

Os diuréticos tiazídicos têm demonstrado serem benéficos na diabetes insípidus nefrogênica. O

mecanismo de ação não está elucidado.

Farmacocinética

- Absorção

A biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de Higromil®

é de aproximadamente 64% e picos

de concentração sanguínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores

médios de Cmáx são 1,5 mcg/mL (4,4 mcmol /L) e 3,2 mcg/mL (9,4 mcmol/L), respectivamente.

Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC. Com doses diárias repetidas de 50

mg, concentrações sanguíneas de steady-state (estado de equilíbrio) de 7,2 mcg/mL (21,2

mcmol/L), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.

- Distribuição

No sangue, somente uma pequena fração de clortalidona está livre, em função de extensivo acúmulo

nos eritrócitos e ligação às proteínas plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade

à anidrase carbônica dos eritrócitos, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da

quantidade total de clortalidona no sangue total foi encontrada no plasma no steady-state (estado de

equilíbrio). In vitro, a ligação da clortalidona às proteínas plasmáticas é de cerca de 76%, e a

principal proteína de ligação é a albumina.

A clortalidona atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com

doses diárias de 50 mg de clortalidona antes e depois do parto, os níveis de clortalidona no sangue

fetal total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue materno. As concentrações de

clortalidona no líquido amniótico e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível

sanguíneo materno.

- Biotransformação / Metabolismo

O metabolismo e a excreção na bile constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120

horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina e nas fezes, principalmente na forma

inalterada.

- Eliminação

A clortalidona é eliminada do sangue total e do plasma com uma meia-vida de eliminação média de

50 horas. A meia vida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da

clortalidona absorvida é excretada pelos rins, com um clearance (depuração) plasmático renal

médio de 60 mL/min.

- Populações especiais

A disfunção renal não altera a farmacocinética da clortalidona, sendo mais provável que a afinidade

do fármaco pela anidrase carbônica dos eritrócitos seja o fator limitante na taxa de eliminação do

fármaco do sangue ou do plasma. Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos

jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica-se controle médico rigoroso

quando pacientes de idade avançada são tratados com Higromil®

.

Experiência pré-clínica

Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células de mamíferos cultivadas foram

negativos. Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicas foram induzidas em cultura de

células de ovário de hamster chinês.

Nenhuma indução de reparo no DNA foi encontrado em hepatócitos de rato. Teste em micronúcleos

em medula óssea e fígado de ratos não revelaram evidências de lesão cromossômica. Portanto, os

resultados dos ensaios em células de ovário de hamster, demonstraram que tais danos são

considerados originar-se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a

clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com a clortalidona. Estudos de

toxicidade genética têm mostrado que a clortalidona não é genotóxica..

Estudos de teratogenicidade em camundongos, ratos, hamsters e coelhos não revelaram qualquer

potencial teratogênico em múltiplos da dose clínica (até 500 vezes a dose clínica). Um aumento do

número de reabsorções do embrião foi observado em um estudo em camundongos com uma dose de

50 vezes a dose clínica, no entanto, isso não foi observado em três outros estudos em ratos com a

mesma dose. Um aumento da toxicidade embrio-fetal na presença de toxicidade materna foi

observada em um estudo realizado em ratos a partir de uma dose correspondente a 19 vezes a dose

clínica, no entanto, resultados similares não foram relatados em outros estudos realizados em ratos,

mesmo em doses mais elevadas.

A clortalidona mostrou não ter qualquer efeito na fertilidade em ratos, na dose correspondente a 25

vezes a dose máxima humana.

CONTRAINDICAÇÕES

- Anúria, insuficiência hepática grave e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de

creatinina menor do que 30mL/min).

- Hipersensibilidade à clortalidona, a outros derivados sulfonamídicos ou a qualquer um dos

excipientes.

- Hipocalemia refratária ou condições que envolvam perda aumentada de potássio, hiponatremia e

hipercalcemia.

-Hiperuricemia sintomática (história de gota ou cálculo de ácido úrico).

- Hipertensão durante a gravidez.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste da dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou

moderada (vide Posologia). Quando usado para tratar a ascite cirrótica, assim como outros

diuréticos, clortalidona pode precipitar desequilíbrio eletrolítico, encefalopatia hepática e síndrome

hepatorrenal.

Insuficiência renal

Higromil®

deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de

creatinina < 30mL/min). Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia nos pacientes, com

insuficiência renal grave, e os efeitos de administrações repetidas podem ser cumulativos.

Eletrólitos

O tratamento com diuréticos tiazídicos tem sido associado com distúrbios eletrolíticos como

hipocalemia, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiponatremia. Os diuréticos tiazídicos podem

precipitar o aparecimento de uma nova hipocalemia ou agravar a hipocalemia pré-existentes.

Correção da hipocalemia e qualquer hipomagnesemia coexistente é recomendada antes do início das

tiazidas. As concentrações séricas de potássio e magnésio devem ser verificadas periodicamente.

Todos os pacientes que recebem diuréticos devem ser monitorados para desequilíbrios de eletrólitos

especialmente de potássio.

Hipocalemia pode sensibilizar o coração ou aumentar sua resposta aos efeitos tóxicos dos

digitálicos.

Como ocorre com todos os diuréticos tiazídicos, a perda urinária de potássio induzida por

clortalidona é dose-dependente e sua extensão varia de indivíduo para indivíduo. Com doses de 25 a

50 mg/dia, a concentração sérica de potássio diminui em média 0,5 mmol/L. Para tratamento

crônico, as concentrações séricas de potássio devem ser monitorizadas no início do tratamento e

após 3 a 4 semanas. Depois disso, a menos que o balanço de potássio seja perturbado por fatores

adicionais (por ex., vômito, diarreia, alteração na função renal etc.), devem ser feitos controles

periodicamente.

Se necessário, Higromil®

pode ser combinado com suplementos orais de potássio ou com um

diurético poupador de potássio (por ex., triantereno). A coadministração titulada de um sal de

potássio por via oral (por exemplo, KCl) pode ser considerada em pacientes recebendo digitálicos

(vide “Interações medicamentosas”); em pacientes que apresentam sinais de doença cardíaca

coronária, a menos que eles também estejam recebendo um inibidor da ECA; em pacientes com

altas doses de um agonista beta adrenérgico; e em todos os casos onde a concentração de potássio

no plasma é <3,0mmol/L. Se as soluções orais de potássio não forem toleradas, Higromil®

pode ser

combinado com um diurético poupador de potássio. Mesmo nos casos de tratamento combinado, o

potássio sérico deve ser monitorizado. Se ocorrer hipocalemia acompanhada por sinais clínicos (por

ex., fraqueza muscular, paresia e alteração no ECG), Higromil®

deve ser descontinuado.

Em pacientes que também recebem inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da

angiotensina, ou inibidores diretos da renina, deve-se evitar o tratamento combinado de Higromil®

com sais de potássio ou com diuréticos poupadores de potássio.

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar o aparecimento da hiponatremia ou exacerbar a

hiponatremia pré-existentes. Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou volume, como

naqueles que recebem altas doses de diuréticos, podem ocorrer casos raros de hipotensão

sintomática após o início do tratamento com clortalidona. Diuréticos tiazídicos devem ser usados

somente após a correção de qualquer depleção de sódio pré-existente e/ou de volume e com o

devido cuidado na população geriátrica. Controle regular da concentração sérica de sódio é

recomendado.

As tiazidas diminuem a excreção urinária de cálcio e podem causar elevação discreta do cálcio

sérico na ausência de problemas conhecidos do metabolismo de cálcio. Uma vez que a clortalidona

pode aumentar as concentrações séricas de cálcio, deve ser usada com precaução em pacientes com

hipercalcemia. Hipercalcemia acentuada não responsiva à retirada da tiazida ou ≥ 12 mg/dL pode

ser evidências de um processo de hipercalcemia independente de tiazídicos. As alterações

patológicas na glândula paratireoide com hipercalcemia e hipofosfatemia têm sido observadas em

alguns pacientes sob terapia prolongada com tiazidas. Se hipercalcemia ocorrer, esclarecimentos

adicionais no diagnóstico são necessários.

A monitorização dos eletrólitos séricos está particularmente indicada em pacientes idosos, em

pacientes com ascite decorrente de cirrose hepática e em pacientes com edema secundário à

síndrome nefrótica, sendo que nesta , Higromil®

deve ser usado somente sob controle rigoroso, em

pacientes normocalêmicos e sem sinais de depleção de volume ou hipoalbuminemia grave.

Efeitos metabólicos

As tiazidas reduzem a depuração do ácido úrico, podendo causar ou agravar a hiperuricemia e,

embora raros, podem desencadear gota em pacientes suscetíveis. Diuréticos tiazídicos, devem ser

usados somente após a correção da hiperuricemia e na menor dose eficaz.

Os diuréticos tiazídicos, inclusive Higromil®

, podem alterar a tolerância à glicose e aumentar os

níveis séricos de colesterol e triglicérides

Miopia aguda e glaucoma de ângulo estreito secundário

tem sido associado com uma reação idiossincrática, resultando em miopia aguda

transitória e glaucoma de ângulo estreito. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da

acuidade visual ou dor ocular e ocorrem normalmente dentro de horas ou semanas após o início do

tratamento. O glaucoma de ângulo estreito quando não tratado pode levar à perda permanente da

visão.

O tratamento primário é descontinuar Higromil®

o mais rapidamente possível. Tratamento médico

ou cirúrgico rápido deve ser considerado se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os

fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma de ângulo estreito podem incluir histórico de

alergia à penicilina ou sulfonamidas.

Outros efeitos

O efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina, e

inibidores diretos da renina são potencializados por agentes que aumentam a atividade da renina

plasmática (diuréticos). Portanto, a dosagem adotada deve ser cautelosa quando um inibidor da

ECA (ou bloqueador dos receptores da angiotensina, ou inibidor direto da renina) for adicionado a

um agente diurético particularmente a pacientes com depleção grave de sódio e/ou de volume (vide

“Posologia”).

O lúpus eritematoso pode eventualmente tornar-se ativo durante o tratamento com tiazidas.

Reações de hipersensibilidade a outros medicamentos na classe dos tiazídicos (por exemplo,

hidroclorotiazida) são mais prováveis em pacientes com alergia e asma.

Mulheres em idade fértil, gravidez, lactação e fertilidade

Mulheres em idade fértil

Mulheres que planejam ficar grávida não devem tomar Higromil®

. Se a gravidez for confirmada em

uma mulher que toma clortalidona , o médico deve avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios de

usar Higromil®

e a terapia somente deverá ser continuada se os benefícios esperados prevalecerem

claramente sobre os risco potenciais (vide “Contraindicações”).

Gravidez

, como outros diuréticos, pode causar hipoperfusão placentária. Os diuréticos tiazídicos

entram na circulação fetal e podem causar distúrbios eletrolíticos. Foi relatada trombocitopenia

neonatal com o uso de tiazídicos e diuréticos correlatos. Portanto, Higromil®

não deve ser usado

para o tratamento da hipertensão durante a gestação (vide“Contraindicações”). Em relação ao uso

de Higromil®

para outras indicações (por exemplo, doenças cardíacas), o médico deverá avaliar

cuidadosamente os riscos e benefícios e a terapia somente deve ser instituída se os benefícios

esperados prevalecerem claramente sobre os riscos potenciais.

Lactação

A clortalidona passa para o leite materno e pode suprimir a lactação. Deve-se evitar o uso de

em lactantes.

Fertilidade

Não há dados de fertilidade humana para a clortalidona.

Clortalidona mostrou não ter efeito na fertilidade em ratos (vide “Experiência pré-clinica”)

Este medicamento pertence à categoria de risco de gravidez B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas.

, especialmente no início do tratamento, pode prejudicar as reações do paciente, como

por exemplo, quando dirigir veículos e/ou operar máquinas.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal.

A menor dose padrão efetiva de Higromil®

é também recomendada a pacientes idosos (vide

“Farmacocinética”). Nos pacientes idosos, a eliminação de clortalidona é mais lenta do que em

jovens adultos sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, recomenda-se rigorosa

observação médica quando pacientes em idade avançada forem tratados com clortalidona.

Em consequência da administração concomitante dos seguintes medicamentos podem ocorrer

interações com Higromil®

:

Medicamentos que afetam o nível sérico de potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela administração concomitante de

corticosteroides, ACTH, agonistas beta2, anfotericina, carbenoxolona e estimulantes laxativos, e

altas doses de penicilina e, salicilatos (vide “Advertências e precauções”).

Lítio

Os diuréticos aumentam o nível de lítio no sangue; portanto, esse nível deve ser monitorizado em

pacientes sob terapia concomitante de Higromil®

com lítio. Onde o tratamento com lítio induziu

poliúria, os diuréticos podem exercer um efeito antidiurético paradoxal.

Glicosídeos digitálicos

Hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazida pode favorecer a ocorrência de arritmias

cardíacas induzidas por digitálicos (vide “Advertências e precauções”).

Outros agentes anti-hipertensivos

Os diuréticos potencializam a ação dos fármacos anti-hipertensivos (por ex., guanetidina,

metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores do canal de cálcio e inibidores da ECA,

bloqueadores dos receptores da angiotensina e inibidores diretos da renina).

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

A hiponatremia provocada pelos diuréticos pode ser intensificada pela administração concomitante

de alguns medicamentos que também produzem a hiponatremia, tais como: antidepressivos,

antipsicóticos, anticonvulsivantes, antineoplásicos, etc. Cautela é recomendada na administração a

longo prazo desses medicamentos (vide “Advertências e precauções”).

Álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos, narcóticos ou

antidepressivos pode potencializar a hipotensão ortostática.

Alopurinol

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de

hipersensibilidade ao alopurinol.

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais

A administração concomitante de certos medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (por ex.,

indometacina), incluindo inibidores da COX-2, pode reduzir a atividade diurética e anti-

hipertensiva dos diuréticos, tendo ocorrido casos isolados de deterioração da função renal em

pacientes predispostos.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos

(atropina, biperideno), aparentemente em função de uma diminuição da motilidade gastrintestinal e

da taxa de esvaziamento gástrico.

Agentes antidiabéticos

Pode ser necessário reajustar a dosagem de insulina e de agentes antidiabéticos orais.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e

complicações do tipo gota.

Agentes antineoplásicos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agentes

citotóxicos (ex., ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seu efeito mielossupressor.

Amantadina

A administração concomitante pode aumentar o risco de reação adversa causada por amantadina.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos com vitamina D pode potenciar o aumento do cálcio no

soro.

Sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos com vitamina D pode potencializar o aumento do cálcio

sérico.

Relaxantes da musculatura esquelética

Os diuréticos potencializam a ação dos relaxantes musculares, como derivados do curare.

Diazóxido

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar o efeito hipoglicemiante do

diazóxido.

Resinas de troca iônica

A absorção de diuréticos tiazídicos é prejudicada pela presença de resinas de troca aniônica como a

colestiramina ou colestipol, e uma diminuição do efeito farmacológico pode ser esperada.

No entanto, organizando os horários de administração da clortalidona e resina, de forma que a

clortalidona seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração da

resina, pode potencialmente minimizar a interação.

Higromil®

deve ser conservado sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e

umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Aspecto físico

25 mg: comprimidos circulares, biconvexos, de cor salmão e sem gravação.

50 mg: Comprimido circular, biconvexo de cor amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O comprimido deve ser ingerido de preferência pela manhã, com o auxílio de um líquido e junto

com algum alimento.

Quando acontecer do paciente se esquecer de tomar uma dose, ele deve ingeri-la logo que se

lembrar; no entanto se já estiver próximo ao horário da dose seguinte, a dose esquecida não deve ser

tomada e o paciente deve retornar ao esquema de tratamento. A dose não deve ser dobrada.

POSOLOGIA

Como ocorre com todos os diuréticos, a terapia deve ser iniciada com a menor dose possível. Essa

dose deve ser titulada de acordo com a resposta individual do paciente para se obter o benefício

terapêutico máximo, enquanto se mantêm os efeitos colaterais em nível mínimo.

População geral

- Hipertensão

A variação da dose clinicamente eficaz é de 12,5 a 50 mg/dia. As doses iniciais recomendadas são

de 12,5 ou 25 mg/dia, sendo a última suficiente para produzir a redução da pressão sanguínea

máxima na maioria dos pacientes. O efeito total é atingido após 3 a 4 semanas para uma

determinada dose. Se a redução da pressão arterial for inadequada com 25 ou 50 mg/dia,

recomenda-se um tratamento combinado com outros fármacos anti-hipertensivos. Depleção de

sódio e/ou de volume devem ser corrigidas antes do uso de Higromil®

em combinação com um

inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador dos receptores da

angiotensina, ou um inibidor direto da renina ou o tratamento deve iniciar sob supervisão médica

rigorosa (vide “Advertências e precauções”).

Insuficiência cardíaca congestiva estável (classe funcional II ou III)

A dose inicial recomendada é de 25 a 50 mg/dia; em casos graves, pode-se aumentar a dose até 100

a 200 mg/dia. A dose usual de manutenção é a menor dose efetiva, por exemplo, 25 a 50 mg

diariamente ou em dias alternados. Se a resposta for inadequada, pode-se adicionar ao tratamento

um digitálico e/ou um inibidor da ECA (ou um bloqueador dos receptores da angiotensina), (vide

“Advertências e precauções”). Depleção de sódio e/ou de volume devem ser corrigidas antes do uso

de Higromil®

em combinação com um inibidor da ECA ou um bloqueador dos receptores da

angiotensina, ou um inibidor direto da renina ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão

médica rigorosa (vide“Advertências e precauções”).

- Edema de origem específica (vide “Indicações”)

A menor dose eficaz é identificada por titulação e administrada somente durante períodos limitados.

Recomenda-se que as doses não devem exceder a 50 mg/dia.

- Tratamento profilático do cálculo de oxalato de cálcio recorrente em hipercalciúria

normocalcêmica

Na maioria dos casos a dose profilática ótima é 25 mg/dia. A eficácia não aumenta com doses acima

de 50 mg/dia.

Populações especiais

- Crianças e adolescentes

Dados de estudos clínicos sobre o uso de Higromil®

nesta população de pacientes é limitado. Em

crianças e adolescentes com peso superior a 40 Kg, recomenda-se uma dose inicial de 12,5 mg (0,3

mg/Kg), sendo que a dose máxima de manutenção não deve exceder 50 mg/dia.

A menor dose eficaz deve ser usada em crianças e adolescentes. Por exemplo, uma dose inicial de

0,5 a 1 mg/kg/48hs e uma dose máxima de 1,7 mg/kg/48hs tem sido usada.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste da dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada

(vide “Características farmacológicas”).

Higromil®

e os diuréticos tiazídicos perdem seu efeito diurético quando o clearance (depuração) de

creatinina é < 30mL/min.

- Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste da dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a

moderada. Quando usado para tratar a ascite cirrótica, assim como outros diuréticos, os tiazídicos

podem precipitar o desequilíbrio eletrolítico, encefalopatia hepática e síndrome hepatorrenal.

- Pacientes idosos (65 anos e acima)

A menor dose padrão efetiva de Higromil®

é recomendada a pacientes idosos (65 anos e acima).

Nos pacientes idosos, a eliminação de clortalidona é mais lenta do que em jovens adultos sadios,

embora a absorção seja a mesma. Portanto, recomenda-se rigorosa observação médica quando

pacientes em idade avançada forem tratados com clortalidona (vide “Características

farmacológicas”).

Método de Administração

Recomenda-se uma dose única diária ou em dias alternados, administrada oralmente pela manhã,

com alimento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As reações adversas a seguir, são derivadas de diversas fontes, incluindo experiência pós-

comercialização com clortalidona, estão listados por classe de sistemas de órgãos do MedDRA.

Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas estão ordenadas por frequência,

com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas

são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência

correspondente a cada reação adversa ao medicamento segue a seguinte convenção (CIOMS III):

muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a <1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <1/100), raros (≥ 1/10.000

a <1/1.000), muito raros (<1 / 10, 000).

Reações Adversas de fontes múltiplas

- Distúrbios no sangue e sistema linfático

Raras: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose e eosinofilia.

- Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito comuns: principalmente em doses mais elevadas, hipocalemia e hiperuricemia.

Comuns: hiponatremia, hipomagnesemia, hiperglicemia e diminuição do apetite.

Raras: hipercalcemia, controle inadequado da diabetes mellitus e gota.

Muito rara: alcalose hipoclorêmica.

- Distúrbios do sistema nervoso

Comum: vertigem.

Raras: parestesia e cefaleia.

- Distúrbios oculares

Rara: Problemas visuais.

- Distúrbios cardíacos

Rara: arritmias.

- Distúrbios vasculares

Comuns: Hipotensão postural, a qual pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou sedativos.

Muito rara: vasculite

- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Muito raras: edema pulmonar não cardiogênico.

- Distúrbios gastrintestinais

Comuns: desconforto abdominal.

Raras: náuseas, vômitos, dor abdominal, constipação e diarreia.

Muito rara: pancreatite.

- Distúrbios hepatobiliares

Raras: colestase ou icterícia.

- Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Comuns: urticária e rash (erupção).

Rara: reações de fotosensibilidade.

Distúrbios renais e urinários

Muito rara: Nefrite tubulointersticial.

Rara: glicosúria.

- Distúrbios no sistema reprodutivo

Comum: Disfunção erétil.

-Investigações

Muito comum: aumento de lipídeos

Reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência

desconhecida)

As seguintes reações adversas são provenientes da experiência pós-comercialização com Higromil®

através de relatos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações foram relatadas

voluntariamente de uma população do tamanho desconhecido, não é possível estimar com

segurança suas frequências que são, portanto, classificadas como desconhecidas. As reações

adversas são listadas de acordo com classes de sistemas de órgãos em MedDRA. Dentro de cada

classe do sistema do órgão, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de

gravidade:

- Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade.

- Distúrbios oculares: miopia aguda e glaucoma de ângulo agudo.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.