Bula do Karvil para o Profissional

Bula do Karvil produzido pelo laboratorio Torrent do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Karvil
Torrent do Brasil Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO KARVIL PARA O PROFISSIONAL

KARVIL

carvedilol

Comprimidos – 3,125 mg

Comprimidos – 6,25 mg

Comprimidos – 12,5 mg

Comprimidos – 25 mg

Indrad

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

KARVIL®

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 3,125 mg: embalagem contendo 30 comprimidos.

Comprimidos de 6,25 mg: embalagem contendo 15, 30 e 300 comprimidos.

Comprimidos de 12,5 mg e 25 mg: embalagem contendo 30 e 300 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de KARVIL®

3,125 mg contém:

carvedilol...........................................................................................................................3,125 mg

Excipientes: lactose monoidratada, sacarose, povidona, crospovidona, dióxido de silício (coloidal),

estearato de magnésio e óxido de ferro amarelo.

6,25 mg contém:

carvedilol.............................................................................................................................6,25 mg

Excipientes: lactose monoidratada, sacarose, povidona, crospovidona, dióxido de silício (coloidal) e

estearato de magnésio.

12,5 mg contém:

carvedilol.............................................................................................................................12,5 mg

estearato de magnésio e óxido de ferro vermelho.

25 mg contém:

carvedilol................................................................................................................................25 mg

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Hipertensão arterial: KARVIL®

é indicado para tratamento de hipertensão arterial, isoladamente ou

em associação a outros agentes anti-hipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos.

Angina do peito: carvedilol demonstrou eficácia clínica no controle das crises de angina do peito.

Dados preliminares de estudos indicaram eficácia e segurança do uso de carvedilol em pacientes com

angina instável e isquemia silenciosa do miocárdio.

Insuficiência cardíaca congestiva: KARVIL®

é indicado para tratamento de pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva estável e sintomática leve, moderada e grave, de etiologia isquêmica

e não isquêmica. Em adição à terapia padrão (incluindo inibidores da enzima conversora de

angiotensina e diuréticos, com ou sem digitálicos opcional), carvedilol demonstrou reduzir a

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morbidade (hospitalizações cardiovasculares e melhora do bem estar do paciente) e a mortalidade, bem

como a progressão da doença.

Pode ser usado como adjunto à terapia padrão, em pacientes incapazes de tolerar inibidores da ECA e

também em pacientes que não estejam recebendo tratamento com digitálicos, hidralazina ou nitratos.

De acordo com os resultados de um estudo (Copernicus), carvedilol é eficaz e bem tolerado em

pacientes com insuficiência cardíaca crônica grave.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Eficácia em hipertensão: carvedilol reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos pela

combinação do bloqueio beta à vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se

associa a aumento da resistência periférica total, como é observado com os agentes betabloqueadores

puros.1

A frequência cardíaca é discretamente reduzida. O fluxo sanguíneo renal e a função renal se

mantêm preservados. O carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular periférica

total. O fluxo sanguíneo para diversos órgãos e para os leitos vasculares é preservado. 1,2

Eficácia na angina do peito: em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou

efeitos anti-isquêmicos (melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do

segmento ST e início de angina).3,4

O carvedilol reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo

miocárdio e a hiperatividade simpática. Também reduz a pré-carga (pressão de artéria pulmonar e de

capilar pulmonar) e a pós-carga. 3

Eficácia em insuficiência cardíaca: carvedilol reduz significativamente a mortalidade por todas as

causas e a necessidade de hospitalização por motivo cardiovascular. O carvedilol promove aumento da

fração de ejeção e melhora dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia

isquêmica e não isquêmica. 5-7

Referências bibliográficas

1. Oestergren J, Storstein L, Karlberg BE, Tiblin G Quality of life in hypertensive patients treated

either with carvedilol or enalapril. Blood Pressure 1996; 5: 41-49 (CDS Vs 1.0).

2. Bertolotti G, Angelino E, Zotti E, DeCesaris R A multicenter, double-blind, randomized parallel

study of quality of life and blood pressure control in hypertensive patients treated with carvedilol

or atenolol or enalapril. High Blood Press Cardiovasc Prev 1995; 4: 216-224 (CDS Vs 1.0).

3. Hauf-Zachariou K, Blackwood RA, Gunawardena A, O'Donnell JG, Garnham S, Pfarr E

Carvedilol versus verapamil in stable angina: a multicentre trial. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52:

95-100 (CDS Vs 1.0).

4. Van der Does R, Hauf-Zachariou U, Pfarr E, Holtbrügge W, König S, Griffiths M, Lahiri A

Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. Am J

Cardiol 1999; 83, 643-649 (CDS Vs 1.0).

5. Das Gupta P, Broadhurst P, Raftery EB, Lahiri A Value of carvedilol in congestive heart failure

secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1118-1123 (CDS Vs 1.0).

6. Wendt T, van der Does R, Schräder R, Landgraf H, Kober G Acute hemodynamic of the

vasodilating and betablocking agent, carvedilol, in comparison to propranolol. J Cardiovasc

Pharmacol 1987; 10 (Suppl 11): 147-150 (CDS Vs 1.0).

7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH The effect

of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;

334: 1349-1355 (CDS Vs 1.0).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O carvedilol é um antagonista neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras

não seletivas, alfabloqueadora e antioxidante. O carvedilol reduz a resistência vascular periférica por

vasodilatação mediada pelo bloqueio alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido

ao bloqueio beta; retenção hídrica é, portanto, uma ocorrência rara. O carvedilol não apresenta

atividade simpatomimética intrínseca e, como o propranolol, apresenta propriedades estabilizadoras de

membrana.

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O carvedilol é uma mistura racêmica de 2 estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros

apresentam propriedades bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos. As propriedades bloqueadoras

do receptor beta-adrenérgico não são seletivas para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao

enantiômero levógiro do carvedilol.

O carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por

estudos em animais, in vitro e in vivo, e em vários tipos de células humanas, in vitro. Carvedilol exibe

efeito antiproliferativo nas células musculares lisas de vasos sanguíneos de humanos e efeitos

protetores de órgãos.

O carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico. A relação HDL/LDL se mantém normal.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. A concentração sérica máxima é

alcançada em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de

aproximadamente 25%. Alimentos não alteram a extensão da biodisponibilidade, embora aumentem o

tempo para atingir a concentração plasmática máxima.

Distribuição

O carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98% – 99% do carvedilol se liga às proteínas

plasmáticas; o volume de distribuição é de aproximadamente 2 L/Kg.

Metabolismo

O carvedilol é extensamente metabolizado no fígado, principalmente por reações de glucuronidação, a

diversos metabólitos que são eliminados principalmente pela bile. O efeito de primeira passagem após

administração oral é cerca de 60% – 75%. A desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem

três metabólitos com atividade betabloqueadora. Comparados ao carvedilol, os três metabólitos exibem

atividade vasodilatadora fraca. Dois metabólitos do carvedilol são antioxidantes extremamente

potentes (30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).

Eliminação

A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração

plasmática é de 500 – 700 mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via

de excreção. Menor fração é eliminada pelos rins na forma de metabólitos. É improvável que ocorra

acúmulo do carvedilol durante o tratamento prolongado, se usado conforme recomendado.

Teratogenicidade

Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com

carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal e hipertensão, a área sob a curva da concentração

plasmática versus tempo, a meia-vida de eliminação e a concentração plasmática máxima não se

alteram significativamente. A excreção renal do fármaco inalterado diminui em pacientes com

insuficiência renal, embora não ocorram modificações significativas nos parâmetros farmacocinéticos.

Carvedilol não é eliminado durante diálise, pois não atravessa a membrana de diálise, provavelmente

devido à sua elevada ligação às proteínas do plasma. KARVIL®

é eficaz em pacientes com hipertensão

de origem renal, insuficiência renal crônica, sob diálise ou após transplante renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com cirrose hepática, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do

efeito de primeira passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática

clinicamente manifestada.

Pacientes diabéticos

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Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 2 não se observou influência do carvedilol na

glicemia de jejum ou pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada ou necessidade de se alterar

a dose dos agentes antidiabéticos. Nos pacientes com resistência à insulina, o carvedilol melhorou a

sensibilidade à insulina.

Pacientes idosos/pediátricos

A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em

pacientes idosos hipertensos demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos,

comparado com pacientes mais jovens. Outro estudo que incluiu pacientes idosos com doença arterial

coronária demonstrou não haver diferença nos efeitos adversos relatados versus os relatados por

pacientes mais jovens.

Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são limitados.

4. CONTRAINDICAÇÕES

KARVIL®

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carvedilol ou a

qualquer um dos componentes do produto; insuficiência cardíaca descompensada/instável, que exija

terapia inotrópica intravenosa; insuficiência hepática clinicamente manifesta. Como com qualquer

outro betabloqueador, KARVIL®

não deve ser usado em pacientes com asma brônquica ou doença

pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico; bloqueio atrioventricular

(AV) de segundo ou terceiro grau (a menos que o paciente tenha um marca-passo permanente);

bradicardia grave (< 50 bpm); síndrome do nó sinusal (incluindo bloqueio sinoatrial); choque

cardiogênico; hipotensão grave (pressão arterial sistólica < 85 mmHg).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou

retenção hídrica durante a titulação do carvedilol. Caso isso ocorra, a dose do diurético deve ser

aumentada e a dose de KARVIL®

deve ser mantida até que a estabilidade clínica seja novamente

atingida. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose do carvedilol ou, em casos raros,

descontinuá-lo temporariamente. Tais episódios não impedem o sucesso de titulação subsequente de

KARVIL®

.

O carvedilol deve ser usado com cautela em combinação com digitálicos, pois ambos os fármacos

lentificam a condução AV (vide item “Interações medicamentosas”).

Diabetes

Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com diabetes mellitus, pois pode estar

relacionado com a piora do controle da glicemia ou os sinais e sintomas precoces de hipoglicemia

podem ser mascarados ou atenuados. Portanto, a monitoração regular da glicemia é necessária nos

diabéticos quando KARVIL®

for iniciado ou titulado e a terapia hipoglicemiante ajustada

adequadamente (vide item “Interações medicamentosas” e “Advertências e precauções – Uso em

populações especiais - Pacientes diabéticos”).

Função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial (PA sistólica < 100 mmHg), cardiopatia

isquêmica, doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente. Nesses pacientes, a função renal

deve ser monitorada durante a titulação do carvedilol. Descontinuar a medicação ou reduzir a dose

caso ocorra piora da função renal.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

deve ser usado com cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

com componente broncoespástico e que não estejam recebendo medicação oral ou inalatória, se o

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benefício potencial superar o risco potencial. Em pacientes com tendência a broncoespasmo, pode

ocorrer insuficiência respiratória por possível aumento da resistência das vias aéreas. Os pacientes

devem ser monitorados cuidadosamente durante o início e titulação de KARVIL®

e a dose do

carvedilol reduzida se for observado broncoespasmo durante o tratamento.

Lentes de contato

Usuários de lentes de contato devem lembrar-se da possibilidade de redução do lacrimejamento.

Descontinuação do tratamento

O tratamento com KARVIL®

não deve ser descontinuado abruptamente, principalmente em pacientes

com cardiopatia isquêmica. A retirada do carvedilol, nesses pacientes, deve ser gradual (ao longo de

duas semanas).

Tireotoxicose

, como outros betabloqueadores, pode mascarar os sintomas de tireotoxicose.

Reações de hipersensibilidade

Deve-se ter cuidado ao administrar carvedilol a pacientes com história de reações graves de

hipersensibilidade e naqueles submetidos à terapia de dessensibilização, pois os betabloqueadores

podem aumentar tanto a sensibilidade aos alérgenos quanto a gravidade das reações de

hipersensibilidade.

Reações adversas cutâneas graves

Casos muito raros de reações adversas cutâneas graves, tais como necrólise epidérmica tóxica e

síndrome de Stevens-Johnson, foram relatados durante o tratamento com carvedilol (vide item

“Reações adversas – Experiência pós-comercialização”). KARVIL®

deve ser permanentemente

descontinuado em pacientes que apresentarem reações adversas cutâneas graves possivelmente

relacionadas com o carvedilol.

Psoríase

Pacientes com história de psoríase associada a tratamento com betabloqueadores só deverão tomar

carvedilol após se considerar a relação risco versus benefício.

Interações com outros medicamentos

Há um número de importantes interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outras drogas (por

exemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, drogas anestésicas e antiarrítmicas) (vide item

“Interações medicamentosas” para mais detalhes).

Feocromocitoma

Em pacientes com feocromocitoma, deve-se iniciar um agente alfabloqueador antes do uso de qualquer

betabloqueador. Apesar de KARVIL®

exercer atividades alfa e betabloqueadora, não existe experiência

de uso nesses casos. Portanto, deve-se ter cautela ao se administrar carvedilol a pacientes com suspeita

de feocromocitoma.

Angina variante de Prinzmetal

Betabloqueadores não seletivos podem provocar dor torácica em pacientes com angina variante de

Prinzmetal. Não há experiência clínica com carvedilol nesses pacientes, apesar de sua atividade

alfabloqueadora poder prevenir esses sintomas. Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a

pacientes com suspeita de angina variante de Prinzmetal.

Doença vascular periférica e fenômeno de Raynaud

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deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica (por exemplo,

fenômeno de Raynaud), pois os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de

insuficiência arterial.

Bradicardia

pode provocar bradicardia. Se a frequência cardíaca reduzir para menos de 55 batimentos

por minuto, a dose do carvedilol deve ser reduzida.

Uso em populações especiais

Pacientes com menos de 18 anos de idade

O uso de KARVIL®

não é recomendado a pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item

“Posologia e modo de usar - Pacientes com menos de 18 anos de idade”).

Pacientes idosos

Um estudo realizado em pacientes idosos hipertensos mostrou que não há diferença no perfil de

eventos adversos, em comparação com pacientes mais jovens. Outro estudo, que incluiu pacientes

idosos com doença coronariana, não mostrou diferença de eventos adversos relatados, em comparação

com os relatados por pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste da dose inicial é exigido para

pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

O suprimento de sangue renal autorregulador é preservado e a filtração glomerular mantém-se

inalterada durante o tratamento crônico com carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal

moderada a grave não há necessidade de alterar as recomendações de dosagem de carvedilol (vide item

“Posologia e modo de usar – Pacientes com insuficiência renal”).

Pacientes com insuficiência hepática

é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifesta (vide

item “Contraindicações”). Um estudo de farmacocinética em pacientes cirróticos demonstrou que a

exposição (AUC) a carvedilol aumentou 6,8 vezes em pacientes com insuficiência hepática quando

comparados com indivíduos sadios.

Pacientes diabéticos

Betabloqueadores podem aumentar a resistência à insulina e mascarar os sintomas da hipoglicemia.

Entretanto, vários estudos estabeleceram que os betabloqueadores vasodilatadores, como o carvedilol,

estão relacionados com efeitos mais favoráveis nos perfis de glicose e lipídeos. Tem sido demonstrado

que carvedilol possui propriedades insulino-sensíveis modestas e pode atenuar algumas manifestações

da síndrome metabólica.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item “Segurança pré-clínica”). O risco

potencial para os humanos é desconhecido. Não há experiência clínica adequada com carvedilol em

mulheres grávidas. Betabloqueadores reduzem a perfusão placentária, podendo resultar em morte fetal

intrauterina e parto prematuro. Além disso, efeitos adversos (hipoglicemia e bradicardia) podem

ocorrer no feto e no recém-nascido. Existe risco aumentado de complicações cardíacas e pulmonares

no recém-nascido. Em estudos em animais, não há evidência de que carvedilol tenha qualquer efeito

teratogênico.

não deve ser usado durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais justifiquem o

risco potencial.

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Estudos em animais demonstraram que carvedilol e/ou seus metabólitos são excretados no leite de

ratas. A excreção do carvedilol no leite humano não foi estabelecida. Entretanto, a maioria dos

betabloqueadores, em particular os compostos lipofílicos, passa para o leite materno, embora seja em

quantidades variáveis. Portanto, a amamentação não é recomendada após a administração de

carvedilol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Devido a reações individuais variáveis (tonturas, cansaço), a capacidade do paciente para dirigir

veículos ou operar máquinas pode estar comprometida, principalmente no início do tratamento e após

os aumentos de doses, nas modificações de terapias ou em combinação com álcool.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (sacarose); portanto, deve ser usado com cautela em

portadores de Diabetes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações Farmacocinéticas

Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas

O carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade

de fármacos transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante

de carvedilol. Além disso, a biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou

inibidores de P-glicoproteína.

Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em

indivíduos sadios e pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi

observado em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto,

é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o tratamento com carvedilol é

iniciado, ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e precauções”). O carvedilol não tem

efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.

Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo

ciclosporina por via oral (VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina

depois da introdução de carvedilol. O carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em

cerca de 10% a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a

redução média de 10% – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecida

mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla

variabilidade interindividual nos níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam

monitoradas cuidadosamente depois da introdução da terapia com carvedilol e que a dose de

ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de ciclosporina,

nenhuma interação com carvedilol é esperada.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol

Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo

sistêmico e/ou pré-sistêmico do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou

diminuídas do R e S-carvedilol (vide item “Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos

observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são apresentados a seguir.

Cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista,

como a cimetidina, pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da

cimetidina sobre os níveis de carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é

mínima.

Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca

de 60% durante a administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do

efeito do carvedilol na pressão sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a

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inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o

monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e

rifampicina concomitantemente.

Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e

a desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínima do R e S-

carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca

recebendo, concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo

carvedilol em monoterapia. O efeito do S-carvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito

da amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9. Aconselha-se o monitoramento da atividade

betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e amiodarona, concomitantemente.

Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com

insuficiência cardíaca, a coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em

inibição estéreo-seletiva do metabolismo de carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do

enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC do enantiômero S(-) quando

comparado com o grupo placebo. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos adversos,

pressão arterial ou frequência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina,

um inibidor potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos

sadios após a administração oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol,

nenhum efeito clínico foi observado nesses indivíduos sadios.

Interações Farmacodinâmicas

Insulina ou hipoglicemiantes orais: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o

efeito redutor da glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser

mascarados ou atenuados (especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou

hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de glicemia é, portanto, recomendável (vide item

“Advertências e precauções”).

Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades

betabloqueadoras e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores

de monoamina-oxidase) devem ser observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou

bradicardia grave.

Digoxina: o uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo

de tempo de condução átrio-ventricular (AV).

Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em

combinação com carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de

distúrbios da condução (raramente com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando

carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece com outros betabloqueadores, se o

carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina do tipo

verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG

e da pressão arterial.

Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de

redução de pressão arterial e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com

agentes betabloqueadores e clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia

com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois, reduzindo gradualmente a dose.

Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros

fármacos administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo,

antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.

Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido

aos efeitos inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.

AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e bloqueadores beta-

adrenérgicos pode resultar em aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.

Broncodilatadores beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos

broncodilatadores de fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento

cuidadoso dos pacientes.

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Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode

prolongar o tempo de condução AV.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36

meses (KARVIL®

3,125 mg /6,25 mg / 12,5 mg) a contar da data de sua fabricação ou 24 meses

(KARVIL®

25 mg ) a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas

KARVIL®

3,125 mg: comprimido de coloração amarelo claro, redondo, sulcado em um dos lados e liso

do outro lado.

6,25 mg: comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, sulcado em um dos

lados e liso do outro lado.

12,5 mg: comprimido de coloração marrom claro avermelhado, redondo, sulcado em um

dos lados e liso do outro lado.

25 mg: comprimido de coloração branco a quase branco, redondo, sulcado em um dos lados

e liso do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

KARVIL®

deve ser administrado por via oral.

Duração do tratamento: o tratamento com KARVIL®

é normalmente prolongado e não deverá ser

interrompido abruptamente, mas gradualmente reduzido a intervalos semanais, particularmente em

pacientes com doença arterial coronária concomitante.

Hipertensão essencial

Adultos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia, durante os dois primeiros dias. A

seguir, a dose recomendada é 25 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a

intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única

diária ou dividida em duas doses.

Idosos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser

aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em

dose única diária ou dividida em duas doses.

Angina do peito

A dose inicial recomendada é 12,5 mg, duas vezes ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a

dose recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia. Se necessário, poderá ser aumentada a intervalos

mínimos de duas semanas até a dose máxima diária recomendada de 100 mg, administrada em doses

fracionadas (duas vezes ao dia).

A dose diária máxima recomendada para idosos é 50 mg, administrada em doses fracionadas (duas

vezes ao dia).

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

A dose deve ser individualizada e cuidadosamente monitorada pelo médico durante a fase de titulação.

Para pacientes em uso de digitálicos, diuréticos e inibidores da ECA, as doses desses medicamentos

devem ser estabilizadas antes de iniciar o tratamento com KARVIL®

.

A dose inicial recomendada é 3,125 mg, duas vezes ao dia, por duas semanas. Se esta dose for

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tolerada, poderá ser aumentada subsequentemente, a intervalos mínimos de duas semanas, para 6,25

mg, duas vezes ao dia, 12,5 mg, duas vezes ao dia e 25 mg, duas vezes ao dia. As doses devem ser

aumentadas até o nível máximo tolerado pelo paciente.

A dose máxima recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia, para todos os pacientes com ICC leve,

moderada ou grave, com peso inferior a 85 kg. Em pacientes com ICC leve ou moderada, com peso

superior a 85 kg, a dose máxima recomendada é 50 mg, duas vezes ao dia.

Antes de cada aumento de dose, o paciente deve ser avaliado pelo médico quanto a sintomas de

vasodilatação ou piora da insuficiência cardíaca. A piora transitória da insuficiência cardíaca ou a

retenção de líquidos devem ser tratadas com aumento da dose do diurético. Ocasionalmente, pode ser

necessário reduzir a dose ou descontinuar temporariamente o tratamento com KARVIL®

Se o carvedilol for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deverá ser reiniciada com 3,125

mg, duas vezes ao dia, e a titulação realizada conforme as recomendações acima.

Sintomas de vasodilatação podem ser tratados inicialmente pela redução da dose do diurético. Se

persistirem, a dose do inibidor da ECA, se utilizado, deverá ser reduzida, seguida por redução da dose

do carvedilol, se necessário. A dose de KARVIL®

não deverá ser aumentada até que os sintomas de

piora da insuficiência cardíaca ou de vasodilatação estejam estabilizados.

não necessariamente deve ser ingerido junto a alimentos; entretanto, em pacientes com

insuficiência cardíaca, deverá ser administrado com alimentos para reduzir a velocidade de absorção e

diminuir a incidência de efeitos ortostáticos.

Pacientes com insuficiência renal

Dados farmacocinéticos disponíveis (vide item “Farmacocinética em populações especiais”) e estudos

clínicos publicados (vide item “Advertências e precauções – Uso em populações especiais -

Insuficiência renal”) em pacientes com diversos graus de comprometimento de função renal (incluindo

insuficiência renal) sugerem que não são necessárias alterações nas doses recomendadas de carvedilol

em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.

Pacientes com menos de 18 anos de idade

A segurança e eficácia do carvedilol em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram

estabelecidas (vide item “Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções -

Uso em populações especiais”).

3,125mg não deve ser partido, aberto ou mastigado.

6,25mg/12,5mg/25mg podem ser partidos. Estes medicamentos não podem ser

mastigados.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos

definidos pelo MedDRA e CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). As

categorias de frequências são:

Muito comum ≥1/10

Comum ≥1/100 e <1/10

Incomum ≥1/1.000 e <1/100

Rara ≥1/10.000 e <1/1.000

Muito rara <1/10.000

A tabela 1 abaixo resume os efeitos indesejáveis que foram reportados com o uso de carvedilol em

estudos clínicos pivotais:

Tabela 1: Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência

Distúrbios do sistema linfático e

do sangue

Anemia Comum

Trombocitopenia Rara

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Leucopenia Muito Rara

Distúrbios cardíacos

Insuficiência cardíaca Muito comum

Bradicardia Comum

Hipervolemia Comum

Sobrecarga hídrica Comum

Bloqueio atrioventricular Incomum

Angina pectoris Incomum

Distúrbios nos olhos

Alterações visuais Comum

Redução do lacrimejamento (secura

do olho)

Comum

Irritação ocular Comum

Distúrbios gastrintestinais

Náusea Comum

Diarreia Comum

Vômito Comum

Dispepsia Comum

Dor abdominal Comum

Constipação Incomum

Secura da boca Rara

Distúrbios gerais e das condições

do local de administração

Astenia (fadiga) Muito comum

Edema Comum

Dor Comum

Distúrbioshepatobiliares

Aumento da alanina aminotransferase

(ALT), aspartato aminotransferase

(AST) e gama-glutamiltransferase

(GGT)

Muito Rara

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Muito Rara

Infecções e infestações

Pneumonia Comum

Bronquite Comum

Infecção do trato respiratório superior Comum

Infecção do trato urinário Comum

Distúrbios do metabolismo e

nutricionais

Aumento do peso Comum

Hipercolesterolemia Comum

Piora do controle da glicemia

(hiperglicemia, hipoglicemia) em

pacientes com diabetes preexistente

Distúrbios muscoesqueléticos e

do tecido conjuntivo

Dor em extremidades Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura Muito comum

Cefaleia Muito comum

Síncope, pre-síncope Comum

Parestesia Incomum

Distúrbios psiquiátricos

Depressão, humor deprimido Comum

Distúrbios do sono Incomum

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal e anormalidades

na função renal em pacientes com

doença vascular difusa e/ou

insuficiência renal subjacente

Distúrbios miccionais Rara

Distúrbios da mama e do

sistema reprodutor

Disfunção erétil Incomum

Distúrbios respiratórios, Dispneia Comum

Edema pulmonar Comum

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torácicos e do mediastino Asma em pacientes predispostos Comum

Congestão nasal Rara

Distúrbios de pele e tecidos

subcutâneos

Reações na pele (por exemplo,

exantema alérgica, dermatite,

urticária, prurido, lesões psoriásicas

e do tipo líquen plano)

Incomum

Distúrbios vasculares

Hipotensão Muito comum

Hipotensão ortostástica Comum

Distúrbios da circulação periférica

(extremidades frias, doença vascular

periférica, exacerbação de

claudicação intermitente e fenômeno

de Raynaud)

Hipertensão Comum

Descrição das reações adversas selecionadas

A frequência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas, alterações

visuais e bradicardia. Tontura, síncope, cefaleia e astenia são, normalmente, leves e ocorrem,

geralmente, no início do tratamento.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou

retenção hídrica durante a titulação do carvedilol (vide item “Advertências e precauções”).

A insuficiência cardíaca foi um evento adverso reportado muito comumente em ambos os grupos de

tratamento com placebo (14,5%) e carvedilol (15,4%), em pacientes com disfunção ventricular

esquerda após infarto agudo do miocárdio.

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial, cardiopatia isquêmica, doença vascular

difusa e/ou insuficiência renal subjacente (vide item “Advertências e precauções”).

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de carvedilol pós-comercialização.

Por esses eventos serem reportados por uma população de tamanho indefinido, não é sempre possível

estimar as suas frequências e/ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.

Distúrbios de metabolismo e nutricionais: devido às propriedades betabloqueadoras, é possível que

diabetes mellitus latente se manifeste, que diabetes manifestado se agrave e que a contra-regulação da

glicose seja inibida.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: alopecia. Reações adversas cutâneas grave, como necrólise

epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (vide item “Advertências e precauções”).

Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária em

mulheres, os quais foram resolvidos com a descontinuação da medicação.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.