Bula do Karvil produzido pelo laboratorio Torrent do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
KARVIL
carvedilol
Comprimidos – 3,125 mg
Comprimidos – 6,25 mg
Comprimidos – 12,5 mg
Comprimidos – 25 mg
Indrad
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
KARVIL®
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 3,125 mg: embalagem contendo 30 comprimidos.
Comprimidos de 6,25 mg: embalagem contendo 15, 30 e 300 comprimidos.
Comprimidos de 12,5 mg e 25 mg: embalagem contendo 30 e 300 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de KARVIL®
3,125 mg contém:
carvedilol...........................................................................................................................3,125 mg
Excipientes: lactose monoidratada, sacarose, povidona, crospovidona, dióxido de silício (coloidal),
estearato de magnésio e óxido de ferro amarelo.
6,25 mg contém:
carvedilol.............................................................................................................................6,25 mg
Excipientes: lactose monoidratada, sacarose, povidona, crospovidona, dióxido de silício (coloidal) e
estearato de magnésio.
12,5 mg contém:
carvedilol.............................................................................................................................12,5 mg
estearato de magnésio e óxido de ferro vermelho.
25 mg contém:
carvedilol................................................................................................................................25 mg
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hipertensão arterial: KARVIL®
é indicado para tratamento de hipertensão arterial, isoladamente ou
em associação a outros agentes anti-hipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos.
Angina do peito: carvedilol demonstrou eficácia clínica no controle das crises de angina do peito.
Dados preliminares de estudos indicaram eficácia e segurança do uso de carvedilol em pacientes com
angina instável e isquemia silenciosa do miocárdio.
Insuficiência cardíaca congestiva: KARVIL®
é indicado para tratamento de pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva estável e sintomática leve, moderada e grave, de etiologia isquêmica
e não isquêmica. Em adição à terapia padrão (incluindo inibidores da enzima conversora de
angiotensina e diuréticos, com ou sem digitálicos opcional), carvedilol demonstrou reduzir a
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morbidade (hospitalizações cardiovasculares e melhora do bem estar do paciente) e a mortalidade, bem
como a progressão da doença.
Pode ser usado como adjunto à terapia padrão, em pacientes incapazes de tolerar inibidores da ECA e
também em pacientes que não estejam recebendo tratamento com digitálicos, hidralazina ou nitratos.
De acordo com os resultados de um estudo (Copernicus), carvedilol é eficaz e bem tolerado em
pacientes com insuficiência cardíaca crônica grave.
Eficácia em hipertensão: carvedilol reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos pela
combinação do bloqueio beta à vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se
associa a aumento da resistência periférica total, como é observado com os agentes betabloqueadores
puros.1
A frequência cardíaca é discretamente reduzida. O fluxo sanguíneo renal e a função renal se
mantêm preservados. O carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular periférica
total. O fluxo sanguíneo para diversos órgãos e para os leitos vasculares é preservado. 1,2
Eficácia na angina do peito: em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou
efeitos anti-isquêmicos (melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do
segmento ST e início de angina).3,4
O carvedilol reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo
miocárdio e a hiperatividade simpática. Também reduz a pré-carga (pressão de artéria pulmonar e de
capilar pulmonar) e a pós-carga. 3
Eficácia em insuficiência cardíaca: carvedilol reduz significativamente a mortalidade por todas as
causas e a necessidade de hospitalização por motivo cardiovascular. O carvedilol promove aumento da
fração de ejeção e melhora dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia
isquêmica e não isquêmica. 5-7
Referências bibliográficas
1. Oestergren J, Storstein L, Karlberg BE, Tiblin G Quality of life in hypertensive patients treated
either with carvedilol or enalapril. Blood Pressure 1996; 5: 41-49 (CDS Vs 1.0).
2. Bertolotti G, Angelino E, Zotti E, DeCesaris R A multicenter, double-blind, randomized parallel
study of quality of life and blood pressure control in hypertensive patients treated with carvedilol
or atenolol or enalapril. High Blood Press Cardiovasc Prev 1995; 4: 216-224 (CDS Vs 1.0).
3. Hauf-Zachariou K, Blackwood RA, Gunawardena A, O'Donnell JG, Garnham S, Pfarr E
Carvedilol versus verapamil in stable angina: a multicentre trial. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52:
95-100 (CDS Vs 1.0).
4. Van der Does R, Hauf-Zachariou U, Pfarr E, Holtbrügge W, König S, Griffiths M, Lahiri A
Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. Am J
Cardiol 1999; 83, 643-649 (CDS Vs 1.0).
5. Das Gupta P, Broadhurst P, Raftery EB, Lahiri A Value of carvedilol in congestive heart failure
secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1118-1123 (CDS Vs 1.0).
6. Wendt T, van der Does R, Schräder R, Landgraf H, Kober G Acute hemodynamic of the
vasodilating and betablocking agent, carvedilol, in comparison to propranolol. J Cardiovasc
Pharmacol 1987; 10 (Suppl 11): 147-150 (CDS Vs 1.0).
7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH The effect
of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;
334: 1349-1355 (CDS Vs 1.0).
O carvedilol é um antagonista neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras
não seletivas, alfabloqueadora e antioxidante. O carvedilol reduz a resistência vascular periférica por
vasodilatação mediada pelo bloqueio alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido
ao bloqueio beta; retenção hídrica é, portanto, uma ocorrência rara. O carvedilol não apresenta
atividade simpatomimética intrínseca e, como o propranolol, apresenta propriedades estabilizadoras de
membrana.
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O carvedilol é uma mistura racêmica de 2 estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros
apresentam propriedades bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos. As propriedades bloqueadoras
do receptor beta-adrenérgico não são seletivas para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao
enantiômero levógiro do carvedilol.
O carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por
estudos em animais, in vitro e in vivo, e em vários tipos de células humanas, in vitro. Carvedilol exibe
efeito antiproliferativo nas células musculares lisas de vasos sanguíneos de humanos e efeitos
protetores de órgãos.
O carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico. A relação HDL/LDL se mantém normal.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. A concentração sérica máxima é
alcançada em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de
aproximadamente 25%. Alimentos não alteram a extensão da biodisponibilidade, embora aumentem o
tempo para atingir a concentração plasmática máxima.
Distribuição
O carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98% – 99% do carvedilol se liga às proteínas
plasmáticas; o volume de distribuição é de aproximadamente 2 L/Kg.
Metabolismo
O carvedilol é extensamente metabolizado no fígado, principalmente por reações de glucuronidação, a
diversos metabólitos que são eliminados principalmente pela bile. O efeito de primeira passagem após
administração oral é cerca de 60% – 75%. A desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem
três metabólitos com atividade betabloqueadora. Comparados ao carvedilol, os três metabólitos exibem
atividade vasodilatadora fraca. Dois metabólitos do carvedilol são antioxidantes extremamente
potentes (30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).
Eliminação
A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração
plasmática é de 500 – 700 mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via
de excreção. Menor fração é eliminada pelos rins na forma de metabólitos. É improvável que ocorra
acúmulo do carvedilol durante o tratamento prolongado, se usado conforme recomendado.
Teratogenicidade
Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com
carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal e hipertensão, a área sob a curva da concentração
plasmática versus tempo, a meia-vida de eliminação e a concentração plasmática máxima não se
alteram significativamente. A excreção renal do fármaco inalterado diminui em pacientes com
insuficiência renal, embora não ocorram modificações significativas nos parâmetros farmacocinéticos.
Carvedilol não é eliminado durante diálise, pois não atravessa a membrana de diálise, provavelmente
devido à sua elevada ligação às proteínas do plasma. KARVIL®
é eficaz em pacientes com hipertensão
de origem renal, insuficiência renal crônica, sob diálise ou após transplante renal.
Pacientes com insuficiência hepática
Em pacientes com cirrose hepática, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do
efeito de primeira passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática
clinicamente manifestada.
Pacientes diabéticos
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Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 2 não se observou influência do carvedilol na
glicemia de jejum ou pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada ou necessidade de se alterar
a dose dos agentes antidiabéticos. Nos pacientes com resistência à insulina, o carvedilol melhorou a
sensibilidade à insulina.
Pacientes idosos/pediátricos
A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em
pacientes idosos hipertensos demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos,
comparado com pacientes mais jovens. Outro estudo que incluiu pacientes idosos com doença arterial
coronária demonstrou não haver diferença nos efeitos adversos relatados versus os relatados por
pacientes mais jovens.
Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são limitados.
KARVIL®
é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carvedilol ou a
qualquer um dos componentes do produto; insuficiência cardíaca descompensada/instável, que exija
terapia inotrópica intravenosa; insuficiência hepática clinicamente manifesta. Como com qualquer
outro betabloqueador, KARVIL®
não deve ser usado em pacientes com asma brônquica ou doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico; bloqueio atrioventricular
(AV) de segundo ou terceiro grau (a menos que o paciente tenha um marca-passo permanente);
bradicardia grave (< 50 bpm); síndrome do nó sinusal (incluindo bloqueio sinoatrial); choque
cardiogênico; hipotensão grave (pressão arterial sistólica < 85 mmHg).
Geral
Insuficiência cardíaca congestiva crônica
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou
retenção hídrica durante a titulação do carvedilol. Caso isso ocorra, a dose do diurético deve ser
aumentada e a dose de KARVIL®
deve ser mantida até que a estabilidade clínica seja novamente
atingida. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose do carvedilol ou, em casos raros,
descontinuá-lo temporariamente. Tais episódios não impedem o sucesso de titulação subsequente de
KARVIL®
.
O carvedilol deve ser usado com cautela em combinação com digitálicos, pois ambos os fármacos
lentificam a condução AV (vide item “Interações medicamentosas”).
Diabetes
Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com diabetes mellitus, pois pode estar
relacionado com a piora do controle da glicemia ou os sinais e sintomas precoces de hipoglicemia
podem ser mascarados ou atenuados. Portanto, a monitoração regular da glicemia é necessária nos
diabéticos quando KARVIL®
for iniciado ou titulado e a terapia hipoglicemiante ajustada
adequadamente (vide item “Interações medicamentosas” e “Advertências e precauções – Uso em
populações especiais - Pacientes diabéticos”).
Função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial (PA sistólica < 100 mmHg), cardiopatia
isquêmica, doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente. Nesses pacientes, a função renal
deve ser monitorada durante a titulação do carvedilol. Descontinuar a medicação ou reduzir a dose
caso ocorra piora da função renal.
Doença pulmonar obstrutiva crônica
deve ser usado com cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
com componente broncoespástico e que não estejam recebendo medicação oral ou inalatória, se o
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benefício potencial superar o risco potencial. Em pacientes com tendência a broncoespasmo, pode
ocorrer insuficiência respiratória por possível aumento da resistência das vias aéreas. Os pacientes
devem ser monitorados cuidadosamente durante o início e titulação de KARVIL®
e a dose do
carvedilol reduzida se for observado broncoespasmo durante o tratamento.
Lentes de contato
Usuários de lentes de contato devem lembrar-se da possibilidade de redução do lacrimejamento.
Descontinuação do tratamento
O tratamento com KARVIL®
não deve ser descontinuado abruptamente, principalmente em pacientes
com cardiopatia isquêmica. A retirada do carvedilol, nesses pacientes, deve ser gradual (ao longo de
duas semanas).
Tireotoxicose
, como outros betabloqueadores, pode mascarar os sintomas de tireotoxicose.
Reações de hipersensibilidade
Deve-se ter cuidado ao administrar carvedilol a pacientes com história de reações graves de
hipersensibilidade e naqueles submetidos à terapia de dessensibilização, pois os betabloqueadores
podem aumentar tanto a sensibilidade aos alérgenos quanto a gravidade das reações de
hipersensibilidade.
Reações adversas cutâneas graves
Casos muito raros de reações adversas cutâneas graves, tais como necrólise epidérmica tóxica e
síndrome de Stevens-Johnson, foram relatados durante o tratamento com carvedilol (vide item
“Reações adversas – Experiência pós-comercialização”). KARVIL®
deve ser permanentemente
descontinuado em pacientes que apresentarem reações adversas cutâneas graves possivelmente
relacionadas com o carvedilol.
Psoríase
Pacientes com história de psoríase associada a tratamento com betabloqueadores só deverão tomar
carvedilol após se considerar a relação risco versus benefício.
Interações com outros medicamentos
Há um número de importantes interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outras drogas (por
exemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, drogas anestésicas e antiarrítmicas) (vide item
“Interações medicamentosas” para mais detalhes).
Feocromocitoma
Em pacientes com feocromocitoma, deve-se iniciar um agente alfabloqueador antes do uso de qualquer
betabloqueador. Apesar de KARVIL®
exercer atividades alfa e betabloqueadora, não existe experiência
de uso nesses casos. Portanto, deve-se ter cautela ao se administrar carvedilol a pacientes com suspeita
de feocromocitoma.
Angina variante de Prinzmetal
Betabloqueadores não seletivos podem provocar dor torácica em pacientes com angina variante de
Prinzmetal. Não há experiência clínica com carvedilol nesses pacientes, apesar de sua atividade
alfabloqueadora poder prevenir esses sintomas. Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a
pacientes com suspeita de angina variante de Prinzmetal.
Doença vascular periférica e fenômeno de Raynaud
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deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica (por exemplo,
fenômeno de Raynaud), pois os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de
insuficiência arterial.
Bradicardia
pode provocar bradicardia. Se a frequência cardíaca reduzir para menos de 55 batimentos
por minuto, a dose do carvedilol deve ser reduzida.
Uso em populações especiais
Pacientes com menos de 18 anos de idade
O uso de KARVIL®
não é recomendado a pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item
“Posologia e modo de usar - Pacientes com menos de 18 anos de idade”).
Pacientes idosos
Um estudo realizado em pacientes idosos hipertensos mostrou que não há diferença no perfil de
eventos adversos, em comparação com pacientes mais jovens. Outro estudo, que incluiu pacientes
idosos com doença coronariana, não mostrou diferença de eventos adversos relatados, em comparação
com os relatados por pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste da dose inicial é exigido para
pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal
O suprimento de sangue renal autorregulador é preservado e a filtração glomerular mantém-se
inalterada durante o tratamento crônico com carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal
moderada a grave não há necessidade de alterar as recomendações de dosagem de carvedilol (vide item
“Posologia e modo de usar – Pacientes com insuficiência renal”).
Pacientes com insuficiência hepática
é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifesta (vide
item “Contraindicações”). Um estudo de farmacocinética em pacientes cirróticos demonstrou que a
exposição (AUC) a carvedilol aumentou 6,8 vezes em pacientes com insuficiência hepática quando
comparados com indivíduos sadios.
Pacientes diabéticos
Betabloqueadores podem aumentar a resistência à insulina e mascarar os sintomas da hipoglicemia.
Entretanto, vários estudos estabeleceram que os betabloqueadores vasodilatadores, como o carvedilol,
estão relacionados com efeitos mais favoráveis nos perfis de glicose e lipídeos. Tem sido demonstrado
que carvedilol possui propriedades insulino-sensíveis modestas e pode atenuar algumas manifestações
da síndrome metabólica.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item “Segurança pré-clínica”). O risco
potencial para os humanos é desconhecido. Não há experiência clínica adequada com carvedilol em
mulheres grávidas. Betabloqueadores reduzem a perfusão placentária, podendo resultar em morte fetal
intrauterina e parto prematuro. Além disso, efeitos adversos (hipoglicemia e bradicardia) podem
ocorrer no feto e no recém-nascido. Existe risco aumentado de complicações cardíacas e pulmonares
no recém-nascido. Em estudos em animais, não há evidência de que carvedilol tenha qualquer efeito
teratogênico.
não deve ser usado durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais justifiquem o
risco potencial.
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Estudos em animais demonstraram que carvedilol e/ou seus metabólitos são excretados no leite de
ratas. A excreção do carvedilol no leite humano não foi estabelecida. Entretanto, a maioria dos
betabloqueadores, em particular os compostos lipofílicos, passa para o leite materno, embora seja em
quantidades variáveis. Portanto, a amamentação não é recomendada após a administração de
carvedilol.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Devido a reações individuais variáveis (tonturas, cansaço), a capacidade do paciente para dirigir
veículos ou operar máquinas pode estar comprometida, principalmente no início do tratamento e após
os aumentos de doses, nas modificações de terapias ou em combinação com álcool.
Atenção: Este medicamento contém açúcar (sacarose); portanto, deve ser usado com cautela em
portadores de Diabetes.
Interações Farmacocinéticas
Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas
O carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade
de fármacos transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante
de carvedilol. Além disso, a biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou
inibidores de P-glicoproteína.
Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em
indivíduos sadios e pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi
observado em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto,
é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o tratamento com carvedilol é
iniciado, ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e precauções”). O carvedilol não tem
efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.
Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo
ciclosporina por via oral (VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina
depois da introdução de carvedilol. O carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em
cerca de 10% a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a
redução média de 10% – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecida
mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla
variabilidade interindividual nos níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam
monitoradas cuidadosamente depois da introdução da terapia com carvedilol e que a dose de
ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de ciclosporina,
nenhuma interação com carvedilol é esperada.
Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol
Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo
sistêmico e/ou pré-sistêmico do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou
diminuídas do R e S-carvedilol (vide item “Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos
observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são apresentados a seguir.
Cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista,
como a cimetidina, pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da
cimetidina sobre os níveis de carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é
mínima.
Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca
de 60% durante a administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do
efeito do carvedilol na pressão sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a
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inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o
monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e
rifampicina concomitantemente.
Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e
a desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínima do R e S-
carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca
recebendo, concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo
carvedilol em monoterapia. O efeito do S-carvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito
da amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9. Aconselha-se o monitoramento da atividade
betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e amiodarona, concomitantemente.
Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com
insuficiência cardíaca, a coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em
inibição estéreo-seletiva do metabolismo de carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do
enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC do enantiômero S(-) quando
comparado com o grupo placebo. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos adversos,
pressão arterial ou frequência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina,
um inibidor potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos
sadios após a administração oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol,
nenhum efeito clínico foi observado nesses indivíduos sadios.
Interações Farmacodinâmicas
Insulina ou hipoglicemiantes orais: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o
efeito redutor da glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser
mascarados ou atenuados (especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou
hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de glicemia é, portanto, recomendável (vide item
“Advertências e precauções”).
Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades
betabloqueadoras e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores
de monoamina-oxidase) devem ser observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou
bradicardia grave.
Digoxina: o uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo
de tempo de condução átrio-ventricular (AV).
Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em
combinação com carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de
distúrbios da condução (raramente com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando
carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece com outros betabloqueadores, se o
carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina do tipo
verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG
e da pressão arterial.
Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de
redução de pressão arterial e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com
agentes betabloqueadores e clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia
com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois, reduzindo gradualmente a dose.
Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros
fármacos administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo,
antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.
Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido
aos efeitos inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.
AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e bloqueadores beta-
adrenérgicos pode resultar em aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.
Broncodilatadores beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos
broncodilatadores de fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento
cuidadoso dos pacientes.
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Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode
prolongar o tempo de condução AV.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36
meses (KARVIL®
3,125 mg /6,25 mg / 12,5 mg) a contar da data de sua fabricação ou 24 meses
(KARVIL®
25 mg ) a contar da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico e características organolépticas
KARVIL®
3,125 mg: comprimido de coloração amarelo claro, redondo, sulcado em um dos lados e liso
do outro lado.
6,25 mg: comprimido de coloração branca a quase branca, redondo, sulcado em um dos
lados e liso do outro lado.
12,5 mg: comprimido de coloração marrom claro avermelhado, redondo, sulcado em um
dos lados e liso do outro lado.
25 mg: comprimido de coloração branco a quase branco, redondo, sulcado em um dos lados
e liso do outro lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
KARVIL®
deve ser administrado por via oral.
Duração do tratamento: o tratamento com KARVIL®
é normalmente prolongado e não deverá ser
interrompido abruptamente, mas gradualmente reduzido a intervalos semanais, particularmente em
pacientes com doença arterial coronária concomitante.
Hipertensão essencial
Adultos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia, durante os dois primeiros dias. A
seguir, a dose recomendada é 25 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a
intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única
diária ou dividida em duas doses.
Idosos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser
aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em
dose única diária ou dividida em duas doses.
Angina do peito
A dose inicial recomendada é 12,5 mg, duas vezes ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a
dose recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia. Se necessário, poderá ser aumentada a intervalos
mínimos de duas semanas até a dose máxima diária recomendada de 100 mg, administrada em doses
fracionadas (duas vezes ao dia).
A dose diária máxima recomendada para idosos é 50 mg, administrada em doses fracionadas (duas
vezes ao dia).
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
A dose deve ser individualizada e cuidadosamente monitorada pelo médico durante a fase de titulação.
Para pacientes em uso de digitálicos, diuréticos e inibidores da ECA, as doses desses medicamentos
devem ser estabilizadas antes de iniciar o tratamento com KARVIL®
.
A dose inicial recomendada é 3,125 mg, duas vezes ao dia, por duas semanas. Se esta dose for
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tolerada, poderá ser aumentada subsequentemente, a intervalos mínimos de duas semanas, para 6,25
mg, duas vezes ao dia, 12,5 mg, duas vezes ao dia e 25 mg, duas vezes ao dia. As doses devem ser
aumentadas até o nível máximo tolerado pelo paciente.
A dose máxima recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia, para todos os pacientes com ICC leve,
moderada ou grave, com peso inferior a 85 kg. Em pacientes com ICC leve ou moderada, com peso
superior a 85 kg, a dose máxima recomendada é 50 mg, duas vezes ao dia.
Antes de cada aumento de dose, o paciente deve ser avaliado pelo médico quanto a sintomas de
vasodilatação ou piora da insuficiência cardíaca. A piora transitória da insuficiência cardíaca ou a
retenção de líquidos devem ser tratadas com aumento da dose do diurético. Ocasionalmente, pode ser
necessário reduzir a dose ou descontinuar temporariamente o tratamento com KARVIL®
Se o carvedilol for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deverá ser reiniciada com 3,125
mg, duas vezes ao dia, e a titulação realizada conforme as recomendações acima.
Sintomas de vasodilatação podem ser tratados inicialmente pela redução da dose do diurético. Se
persistirem, a dose do inibidor da ECA, se utilizado, deverá ser reduzida, seguida por redução da dose
do carvedilol, se necessário. A dose de KARVIL®
não deverá ser aumentada até que os sintomas de
piora da insuficiência cardíaca ou de vasodilatação estejam estabilizados.
não necessariamente deve ser ingerido junto a alimentos; entretanto, em pacientes com
insuficiência cardíaca, deverá ser administrado com alimentos para reduzir a velocidade de absorção e
diminuir a incidência de efeitos ortostáticos.
Pacientes com insuficiência renal
Dados farmacocinéticos disponíveis (vide item “Farmacocinética em populações especiais”) e estudos
clínicos publicados (vide item “Advertências e precauções – Uso em populações especiais -
Insuficiência renal”) em pacientes com diversos graus de comprometimento de função renal (incluindo
insuficiência renal) sugerem que não são necessárias alterações nas doses recomendadas de carvedilol
em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.
Pacientes com menos de 18 anos de idade
A segurança e eficácia do carvedilol em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram
estabelecidas (vide item “Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções -
Uso em populações especiais”).
3,125mg não deve ser partido, aberto ou mastigado.
6,25mg/12,5mg/25mg podem ser partidos. Estes medicamentos não podem ser
mastigados.
As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos
definidos pelo MedDRA e CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). As
categorias de frequências são:
Muito comum ≥1/10
Comum ≥1/100 e <1/10
Incomum ≥1/1.000 e <1/100
Rara ≥1/10.000 e <1/1.000
Muito rara <1/10.000
A tabela 1 abaixo resume os efeitos indesejáveis que foram reportados com o uso de carvedilol em
estudos clínicos pivotais:
Tabela 1: Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos
Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência
Distúrbios do sistema linfático e
do sangue
Anemia Comum
Trombocitopenia Rara
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Leucopenia Muito Rara
Distúrbios cardíacos
Insuficiência cardíaca Muito comum
Bradicardia Comum
Hipervolemia Comum
Sobrecarga hídrica Comum
Bloqueio atrioventricular Incomum
Angina pectoris Incomum
Distúrbios nos olhos
Alterações visuais Comum
Redução do lacrimejamento (secura
do olho)
Comum
Irritação ocular Comum
Distúrbios gastrintestinais
Náusea Comum
Diarreia Comum
Vômito Comum
Dispepsia Comum
Dor abdominal Comum
Constipação Incomum
Secura da boca Rara
Distúrbios gerais e das condições
do local de administração
Astenia (fadiga) Muito comum
Edema Comum
Dor Comum
Distúrbioshepatobiliares
Aumento da alanina aminotransferase
(ALT), aspartato aminotransferase
(AST) e gama-glutamiltransferase
(GGT)
Muito Rara
Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Muito Rara
Infecções e infestações
Pneumonia Comum
Bronquite Comum
Infecção do trato respiratório superior Comum
Infecção do trato urinário Comum
Distúrbios do metabolismo e
nutricionais
Aumento do peso Comum
Hipercolesterolemia Comum
Piora do controle da glicemia
(hiperglicemia, hipoglicemia) em
pacientes com diabetes preexistente
Distúrbios muscoesqueléticos e
do tecido conjuntivo
Dor em extremidades Comum
Distúrbios do sistema nervoso
Tontura Muito comum
Cefaleia Muito comum
Síncope, pre-síncope Comum
Parestesia Incomum
Distúrbios psiquiátricos
Depressão, humor deprimido Comum
Distúrbios do sono Incomum
Distúrbios renais e urinários
Insuficiência renal e anormalidades
na função renal em pacientes com
doença vascular difusa e/ou
insuficiência renal subjacente
Distúrbios miccionais Rara
Distúrbios da mama e do
sistema reprodutor
Disfunção erétil Incomum
Distúrbios respiratórios, Dispneia Comum
Edema pulmonar Comum
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torácicos e do mediastino Asma em pacientes predispostos Comum
Congestão nasal Rara
Distúrbios de pele e tecidos
subcutâneos
Reações na pele (por exemplo,
exantema alérgica, dermatite,
urticária, prurido, lesões psoriásicas
e do tipo líquen plano)
Incomum
Distúrbios vasculares
Hipotensão Muito comum
Hipotensão ortostástica Comum
Distúrbios da circulação periférica
(extremidades frias, doença vascular
periférica, exacerbação de
claudicação intermitente e fenômeno
de Raynaud)
Hipertensão Comum
Descrição das reações adversas selecionadas
A frequência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas, alterações
visuais e bradicardia. Tontura, síncope, cefaleia e astenia são, normalmente, leves e ocorrem,
geralmente, no início do tratamento.
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou
retenção hídrica durante a titulação do carvedilol (vide item “Advertências e precauções”).
A insuficiência cardíaca foi um evento adverso reportado muito comumente em ambos os grupos de
tratamento com placebo (14,5%) e carvedilol (15,4%), em pacientes com disfunção ventricular
esquerda após infarto agudo do miocárdio.
Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial, cardiopatia isquêmica, doença vascular
difusa e/ou insuficiência renal subjacente (vide item “Advertências e precauções”).
Experiência pós-comercialização
Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de carvedilol pós-comercialização.
Por esses eventos serem reportados por uma população de tamanho indefinido, não é sempre possível
estimar as suas frequências e/ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.
Distúrbios de metabolismo e nutricionais: devido às propriedades betabloqueadoras, é possível que
diabetes mellitus latente se manifeste, que diabetes manifestado se agrave e que a contra-regulação da
glicose seja inibida.
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: alopecia. Reações adversas cutâneas grave, como necrólise
epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (vide item “Advertências e precauções”).
Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária em
mulheres, os quais foram resolvidos com a descontinuação da medicação.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.