Bula do Lamotrigina produzido pelo laboratorio Althaia S.a. Indústria Farmacêutica.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
lamotrigina
Althaia S.A. Indústria Farmacêutica
Comprimidos
25mg, 50 mg e 100 mg
“Medicamento genérico Lei no
9.787, de 1999”.
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.
APRESENTAÇÕES:
Comprimidos simples: embalagem com 30 e 60 ou embalagem fracionável com 90 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (acima de 12 anos).
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido da lamotrigina 25 mg contém:
lamotrigina .................................................. 25 mg
excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, lactose, corante laca amarelo, povidona e estearato de magnésio.
q.s.p. ...........................1 comprimido
Cada comprimido de lamotrigina 50 mg contém:
lamotrigina ................................................. 50 mg
Cada comprimido de lamotrigina 100 mg contém:
lamotrigina ................................................ 100 mg
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A lamotrigina é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises convulsivas
parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.
Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs) concomitantes geralmente
podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com a lamotrigina.
Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes diagnosticados com
epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber lamotrigina
ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de crises convulsivas no período de 24
semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados com
carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes
estudos utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes idosos e, a semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de
eficácia significativas entre lamotrigina e carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com
desenho semelhante aos anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das
crises, com 43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de
acompanhamento [3].
[1].BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK
Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.
[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly
patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.
[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with
phenytoin. Epilepsia, 40(5): 601-7, 1999.
Propriedades farmacodinâmicas
Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis a diferença de
potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato,
um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de crises epiléticas.
Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240 mg
da lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo que
1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos
oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.
Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa coordenação motora
visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca, enquanto os
resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não diferiram daqueles com o placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo significativo de primeira
passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo
necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém a extensão da absorção não
é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações
máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.
Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, é muito improvável que seu deslocamento das
proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg.
Metabolismo: UDP-glicuronil transferases tem sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina.
A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem evidências de que a
lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas, e os dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre
a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.
Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 + 14 mL/min. O clearance da
lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina do material conjugado com glicuronídeo. Menos de
10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas a droga são excretados
nas fezes. O clearance e a meia vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a
35 horas. Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32%
quando comparado com os controles normais. Porém, os valores estão dentro da faixa da população em geral.
A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida para
aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina
e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando coadministrada com valproato (ver as seções
Posologia e modo de usar e Interações medicamentosas).
Populações de pacientes especiais
Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em crianças abaixo
de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um valor médio de
aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína.
A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato (ver
Posologia e modo de usar).
Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia envolvidos nos
mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante. Após a administração de
doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min em pacientes com 20 anos para 31 mL/min em
pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e
idosos. Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após dose única de 150
mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65
mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.
Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis indivíduos passando
por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única da lamotrigina de 100 mg, a média do CL/F foi de 0,42 mL/min/kg
(insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e 1,57 mL/min/kg (durante a hemodiálise)
comparada a 0,58 mL/min/kg em voluntários sádios. A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica),
57,4 h (entre as sessões de hemodiálise) e 13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários sadios. Considerando a
média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade da lamotrigina presente no corpo foram eliminadas durante
quatro horas de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais da lamotrigina devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas
antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função renal.
Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes graus de
insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10
mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a
0,34 mL/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de escalonamento e manutenção geralmente devem ser
reduzidos em 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-
Pugh C). O escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.
Este medicamento é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade a lamotrigina ou a qualquer outro componente
da formulação.
“Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.”
Exantema
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente tem ocorrido nas primeiras oito semanas após o início do
tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitada, entretanto, exantemas de pele graves, que
requerem hospitalização e descontinuação da lamotrigina, foram relatados. Esses casos são potencialmente ameaçadores a vida e
incluem a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrolise epidérmica toxica (NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações adversas).
Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência de exantema de pele grave foi de
aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade desses casos foram relatados como SJS (1:1000).
O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.
Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados a hospitalização de crianças é de 1:300 a 1:100.
Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os médicos devem considerar a possibilidade
de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras oito semanas de
tratamento com a lamotrigina.
Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:
- altas doses iniciais de lamotrigina;
- doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;
- uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já que a frequência de
rash não-grave após tratamento com a lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não
apresentavam história de alergia e/ou rash.
Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina,
descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado a droga. É recomendado que a lamotrigina não seja
reiniciada em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no tratamento anterior com a lamotrigina, a
menos que o benefício se sobreponha ao risco.
Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de sintomas
sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas, hepáticas e meningite asséptica (ver
Reações adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar a coagulação intravascular
disseminada (CID) e a insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por
exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem
presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente, e o uso da lamotrigina deve ser descontinuado, a menos que possa ser
estabelecida uma etiologia alternativa.
A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos de reexposição a
lamotrigina. A reexposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A lamotrigina não
deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido a meningite relacionada a tratamento prévio com a lamotrigina.
Risco de suicídio
Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências de que os pacientes
com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.
De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar piora dos sintomas
depressivos e/ou aparecimento de idéias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para o
transtorno bipolar, incluindo a lamotrigina.
Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações, inclusive epilepsia e
transtorno bipolar. Uma meta-análise de estudos randomizados com DAEs (inclusive lamotrigina) controlados com placebo também
demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados
disponíveis não descartam a possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.
Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas.
Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de ideação ou
comportamento suicidas.
Contraceptivos hormonais
Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia da lamotrigina:
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da lamotrigina em
aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis da lamotrigina (ver Interações medicamentosas). Após a titulação,
doses de manutenção mais elevadas da lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta
terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de
contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais
transitórios nos níveis da lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando
o aumento da dose da lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dose,
ver Posologia e Modo de Usar.
Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos hormonais
durante o tratamento com a lamotrigina, uma vez que ajustes na dosagem da lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.
Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados. Entretanto, eles podem, de
forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.
Efeito da lamotrigina na eficácia de contraceptivos hormonais:
Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a lamotrigina e o contraceptivo hormonal
(associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação há um modesto aumento no clearance do
levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações medicamentosas). O impacto dessas alterações na
atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa
diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e a lamotrigina. Assim, as
pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos
entre os períodos.
Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2)
A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações Medicamentosas). Isso pode resultar em
aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por esta via. A coadministração da
lamotrigina com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo a dofetilida não é recomendado.
Diidrofolato redutase
A lamotrigina é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo do folato
durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na
concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em
períodos de tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.
Insuficiência renal
Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as concentrações plasmáticas da lamotrigina não foram
significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabolito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar
pacientes com insuficiência renal.
Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina
A lamotrigina não deve ser administrada a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina sem
recomendação médica.
Epilepsia
Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta da lamotrigina pode provocar crises de rebote. A menos que seja
necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose da lamotrigina deve sofrer redução gradual ao longo
de duas semanas.
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar a rabdomiólise, disfunção
de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando a morte. Casos semelhantes ocorreram em
associação ao uso da lamotrigina.
Testes de laboratório
A lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos
positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais especifico deve ser utilizado para confirmar um
resultado positivo.
Gravidez e lactação
A administração da lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência do efeito da
lamotrigina sobre a fertilidade humana.
Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidez, documentaram resultados de cerca de 2.000
mulheres expostas a lamotrigina usado em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes dados não são
sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas maiores, embora os dados de um número limitado de
registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas orais. Um estudo caso-controle não demonstrou maior risco de fendas
orais em comparação a outros defeitos após a exposição a lamotrigina. Os dados relacionados ao uso da lamotrigina em associação a
outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso
concomitante da lamotrigina.
Como a maioria das drogas, a lamotrigina não deve ser usada na gravidez, a menos que, a critério clínico, o benefício potencial para
a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.
As alterações fisiológicas relacionadas a gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de
diminuição dos níveis da lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico a mulher grávida
que esteja em tratamento com a lamotrigina.
Houve relatos de que a lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente variáveis, resultando em níveis totais da
lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as
concentrações séricas da lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.
O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos bebês.
Categoria C de risco na gravidez
“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da lamotrigina sobre a coordenação motora visual, movimentos dos olhos,
movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com a lamotrigina, eventos adversos de
características neurológicas, como vertigem e diplopia, tem sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão
afetados pela terapia com a lamotrigina antes de dirigir e operar máquinas.
Como existe uma variação individual em resposta a todas as terapias com drogas antiepilépticas, o paciente deve consultar seu
A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da lamotrigina. Não há
evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas de metabolização oxidava de
drogas, e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina
pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas
significativas.
Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia e modo de usar)
Drogas que inibem significativamente a
glicunoridação da lamotrigina
Drogas que induzem significativamente a
glicuronidação da lamotrigina
Drogas que não inibem nem induzem
significativamente a glicuronidação da
lamotrigina
valproato carbamazepina
fenitoína
primidona
fenobarbitona
rifampicina
lopinavir/ritonavir
atazanavir/ritonavir*
Associação de
etinilestradiol/levonorgestrel**
lítio
bupropiona
olanzapina
oxcarbazepina
felbamato
gapabentina
levetiracetam
pregabalina
topiramato
zonisamida
aripripazol
*Para orientações de dosagem, ver Posologia e Modo de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais.
**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os parâmetros
farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e modo de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais -
Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos hormonais.
Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e Modo de Usar)
O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da lamotrigina em cerca
de duas vezes.
Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas hepáticas de
metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu metabolismo.
Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas - em
pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de
carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos
saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se
que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.
Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e lamotrigina (100 mg, duas vezes
ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina.
Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam lamotrigina isolado ou juntamente com
gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.
Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as concentrações séricas de ambos agentes
durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam,
e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.
O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração concomitante com
pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não existem interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.
O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado aumento de 15% nas concentrações
de topiramato.
Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com lamotrigina (150 a 500 mg/dia)
durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina.
Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos controlados não
demonstraram evidências de que a lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas
concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas
às proteínas.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e Modo de Usar)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis dias, a 20
indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina.
Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose única de
lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva (AUC) do metabólito glicuronídeo de
lamotrigina.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima
(Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito dessa magnitude não seja
clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a farmacocinética da olanzapina.
Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de uma única dose de
2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14
voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1(um) de 20, quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando a
lamotrigina foi administrada isoladamente.
Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de lamotrigina (> / =
100 mg / dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg / dia para uma dose alvo de 30 mg / dia ao longo de um período de 7
dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de 10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi
observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha alguma consequência clínica.
Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi
minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados
sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das
drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o
clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.
Interações com contraceptivos hormonais
Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:
Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de
levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa
redução média de 52% e 39% na área sob a curva (AUC) e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina
aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo),
com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que
durante a coterapia (ver Posologia e Modo de Usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres
tomando contraceptivos hormonais; e Advertências e Precauções– Contraceptivos hormonais).
Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:
Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente
etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado,
resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (AUC) e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das
concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana
em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em
nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações
séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Advertências e Precauções). O efeito de doses diferentes de 300
mg/dia de lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.
Interações envolvendo outras medicações:
Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida
da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante
com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação
competitivos (ver Posologia e Modo de Usar).
Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as concentrações plasmáticas de
lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o
regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e Modo de
Usar).
Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a área sob a curva (AUC) e a Cmáx de
lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver Posologia e Modo de Usar – Recomendações
gerais para populações de pacientes especiais).
Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que lamotrigina, mas não o metabótito N (2)-
glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a
lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina, com valores IC50 de 53,8 μM e 186 μM , respectivamente (ver
Advertências e Precauções).
Cuidados de conservação
Mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”
Aspectos físicos / características organolépticas
O comprimido da lamotrigina é circular amarelo.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
A lamotrigina deve ser engolida inteira, com o auxílio de um copo de água.
Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada da lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças
e pacientes com insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será igual a menor dose
equivalente a um comprimido inteiro.
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”
Reintrodução da terapia
Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com lamotrigina, em pacientes que
descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a
dose recomendada para o escalonamento da lamotrigina (ver Precauções e advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso
prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo
exceder cinco meias-vidas (ver Propriedades farmacocinéticas em características farmacológicas), a lamotrigina deve ser escalonada
à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado.
Recomenda-se que lamotrigina não seja reiniciada em pacientes que tenham descontinuado seu uso por causa de exantema
associado ao tratamento prévio com lamotrigina, a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis riscos.
Epilepsia
Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com lamotrigina ou quando outra droga
antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina, deve-se considerar os efeitos sobre a
farmacocinética da lamotrigina (ver Interações medicamentosas).
Dose em monoterapia
Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:
A dose inicial da lamotrigina em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida por 50 mg, uma vez ao dia,
por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-100 mg, a cada uma a duas semanas, até que
uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia,
administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia da lamotrigina
para alcançar a resposta desejada.
Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos (ver
Precauções e advertências).
Dose em terapia combinada
Adultos e crianças acima de 12 anos:
Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial da lamotrigina deve ser de 25 mg,
em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser
aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual
de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas
tomadas.
Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações medicamentosas) que induzam a glicuronidação
da lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial da lamotrigina é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas
semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas semanas.
A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja
alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400 mg /dia, administrados em duas doses
fracionadas.
Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia da lamotrigina para alcançar a resposta desejada.
Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da lamotrigina (ver Interações
medicamentosas), a dose inicial da lamotrigina é de 25 mg uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 50 mg, uma vez ao dia,
por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que
uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg /dia,
administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.
Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos
Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dose de manutenção
Monoterapia 25 mg (uma vez ao dia) 50 mg (uma vez ao dia) 100-200 mg (uma vez ao
dia ou em duas doses
fracionadas). Para se
atingir a dose de
manutenção, as doses
podem ser aumentadas até
50-100 mg a cada 1-2
semanas
Terapia combinada com valproato
independentemente do uso de qualquer
outra medicação concomitante
12,5 mg (25 mg
administrados em dias
alternados)
25 mg (uma vez ao dia) 100-200mg (uma vez ao
25-50 mg a cada 1-2
semanas.
Terapia
combinada
Sem
valproato
Este regime de doses deve
ser usado com outras
drogas que não induzem
ou inibem
significativamente a
glicuronidação da
lamotrigina (ver
Interações
medicamentosas)
25 mg
(uma vez ao dia)
50 mg
100-200 mg (uma vez ao
Esse regime de doses deve
ser usado com: fenitoína,
carbamazepina,
fenobarbitona, primidona
ou com outros indutores
da glicuronidação da
lamotrigina
50 mg (uma vez ao dia) 100 mg (duas doses
fracionadas)
200-400 mg (duas doses
fracionadas) Para se
atingir a manutenção, as
doses podem ser
aumentadas até 100 mg a
cada 1-2 semanas.
Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja desconhecida, deve ser utilizado o regime
de tratamento recomendado para o uso da associação lamotrigina/valproato.
Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos (ver Precauções
e advertências).
Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais:
Mulheres tomando contraceptivos hormonais
- Iniciando o tratamento com lamotrigina em pacientes que já estejam tomando contraceptivos hormonais:
Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina (ver Precauções e advertências e
Interações medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose da lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso
de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a
lamotrigina ser adicionada a valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da
lamotrigina, ou da lamotrigina ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.
- Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção da lamotrigina e não
estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:
Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção da lamotrigina para valores duas vezes maiores (ver
Precauções e advertências e Interações medicamentosas). É recomendado que, a partir do momento em que seja iniciado o uso de
contraceptivos hormonais, a dose da lamotrigina seja aumentada para até 50 a 100 mg/dia a cada semana, de acordo com a resposta
clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse valor, a menos que a resposta clínica indique a necessidade de
acréscimos maiores.
- Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção da lamotrigina e não
Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção da lamotrigina para valores até 50% menores (ver o item
Precauções e advertências; Interações medicamentosas). É recomendado que seja feita a redução gradual da dose diária da
lamotrigina de até 50 a 100 mg a cada semana (não excedendo 25% da dose diária total semanal) pelo período de três semanas, a
menos que a resposta clínica indique o contrário.
Administração com atazanavir/ritonavir
Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina (ver Interações medicamentosas),
nenhum ajuste no escalonamento de dose de lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O
escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada ao valproato
(um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de lamotrigina ser adicionado
na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina. Em pacientes que já tomam doses de manutenção de
lamotrigina e que não utilizam indutores de glicuronidação, pode ser necessário aumentar a dose de lamotrigina se
atazanavir/ritonavir forem utilizados ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem descontinuados.
Idosos (acima de 65 anos de idade)
Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere significativamente da população
de adultos não idosos.
Insuficiência hepática
As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50% em pacientes com
insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de
escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.
Insuficiência renal
Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em estágio terminal de
insuficiência renal, as doses iniciais da lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes. Doses de manutenção
reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa (ver Advertências e Precauções). Para informações
farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades farmacocinéticas em características farmacológicas.
Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e <1/10), incomuns
(>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e <1/1.000), muito raras (<1/10.000).
Epilepsia
Observadas durante estudos em monoterapia
Reações muito comuns (>1/10): dor de cabeça
Reações comuns (>1/100 e <1/10): sonolência, insônia, tontura, tremor, náusea, vômito, diarreia
Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): ataxia, nistagmo, diplopia, visão turva
Observadas durante outras experiências clínicas
Reações muito comuns (>1/10): sonolência, ataxia, vertigem, dor de cabeça, diplopia, visão turva, náusea, vômito
Reações comuns (>1/100 e <1/10): nistagmo, tremor, insônia, diarreia
Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): meningite asséptica (ver Advertências e Precauções), conjuntivite
Reações muito raras (<1/10.000): agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson***, efeitos
extra-piramidais***, coreoatetose, aumento na frequência das convulsões, pesadelos.
Dados pós-comercialização
Reações muito comuns (>1/10): exantema cutâneo*
Reações comuns (>1/100 e <1/10): agressividade, irritabilidade, fadiga
Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): Síndrome de Stevens-Johnson
Reações muito raras (<1/10.000):
- necrólise epidérmica tóxica
- reações semelhantes ao lúpus
- tiques, alucinações, confusão
- testes de função hepática aumentados, disfunção hepática****, insuficiência hepática
- anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica,
agranulocitose), linfadenopatia associadas ou não à síndrome de hipersensibilidade**
- síndrome de hipersensibilidade (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades sanguíneas e do
fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), insuficiência múltipla de órgãos)**
* Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em até 10% dos pacientes que
tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com
lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-papular, geralmente aparece dentro de oito
semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).
Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
(NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes
experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).
O risco de exantema global parece estar associado com:
− altas doses iniciais de lamotrigina;
− doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar);
− uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).
Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de sintomas
sistêmicos**.
**Além disso, exantema também foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade associado a um padrão variável de
sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A síndrome mostra um amplo
espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de coagulação disseminada (CID) e insuficiência múltipla de
órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade prematuras (por exemplo, febre e linfadenopatia) podem estar
presentes sem que o exantema seja evidente. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado
imediatamente, e a lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.
***Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson pré-existente. Há
relatos isolados de efeitos extra-piramidais e coreoatetose em pacientes sem esta pré-disposição.
****A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram relatados casos isolados sem
sinais claros de hipersensibilidade.
“Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”