Bula do Lamotrigina produzido pelo laboratorio Laboratório Teuto Brasileiro S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
lamotrigina
Comprimido 100mg
MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS
PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕES
Embalagens contendo 20, 30, 60, 90, 200 e 500 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
lamotrigina................................................................................................................100mg
Excipiente q.s.p.............................................................................................1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, dióxido de
silício, estearato de magnésio, talco e corante óxido de ferro amarelo.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Lamotrigina é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia
para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises
tônico-clônicas.
Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas
antiepiléticas (DAEs) concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as
pela monoterapia com lamotrigina.
Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da
lamotrigina em pacientes diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O
primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber
lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando
pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do
tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados
com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram
respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho
semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não
reportou diferenças de eficácia significativas entre lamotrigina e carbamazepina [2]. O
terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos
anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação
ao controle das crises, com 43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo
fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento [3]
[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in
newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group.
Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.
[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between
lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The
UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.
[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated
epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.
Propriedades farmacodinâmicas
Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age
nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as
membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de
glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no
desencadeamento de crises epiléticas.
Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema
nervoso central, usando-se doses de 240mg de lamotrigina administradas a voluntários
adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo
que 1.000mg de fenitoína e 10mg de diazepam comprometeram significativamente a
boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade
corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.
Em outro estudo, doses orais únicas de 600mg de carbamazepina comprometeram
significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao
mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca,
enquanto os resultados com a lamotrigina, em doses de 150mg e 300mg, não diferiram
daqueles com o placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem
metabolismo significativo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática
ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo
necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após
alimentação, porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é
linear até 450mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das
concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo
indivíduo, esta concentração raramente varia.
Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é
muito improvável que seu deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu
volume de distribuição é de 0,92 a 1,22L/kg.
Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas
responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina.
A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose.
Entretanto, não existem evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de
outras drogas antiepiléticas, e os dados sugerem que são pouco prováveis as interações
entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.
Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de
equilíbrio, é de 39 _ 14mL/min. O clearance da lamotrigina é primariamente
metabólico, com eliminação subsequente na urina domaterial conjugado com
glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma
inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes. O
clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média
em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas.
Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio
aparente foi reduzido em 32% quando comparado com os controles normais. Porém, os
valores estão dentro da faixa da população em geral.
A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante.
A meia-vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é
administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina e
fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando
coadministrada com valproato (ver as seções Posologia e modo de usar e Interações
medicamentosas).
Populações de pacientes especiais
Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em
adultos, com valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da
lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um valor médio
de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras
enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é
aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato
(ver Posologia e modo de usar).
Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes
jovens e idosos com epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance
da lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante. Após a administração de
doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35mL/min em
pacientes com 20 anos para 31mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após
48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37mL/min entre grupos jovens e
idosos.
Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos
saudáveis, após dose única de 150mg. O clearance médio nestes idosos
(0,39mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a
0,65mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de dose única
de 30 a 450mg.
Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência
renal crônica e outros seis indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso
de dose única de lamotrigina de 100mg, a média do CL/F foi de 0,42mL/min/kg
(insuficiência renal crônica), 0,33mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e
1,57mL/min/kg (durante a hemodiálise) comparada a 0,58mL/min/kg em voluntários
sadios.
A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h
(entre as sessões de hemodiálise) e 13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em
voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%)
da quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas
de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas
em pacientes em uso de drogas antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem
ser efetivas para pacientes com significativa falha da função renal.
Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única
envolveu 24 pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos
saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24
ou 0,10mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C
(Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34mL/min/kg nos
indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de escalonamento e manutenção
geralmente devem ser reduzidos em 50% em pacientes com insuficiência hepática
moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O
escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta
clínica do paciente.
Este medicamento é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade a
lamotrigina ou a qualquer outro componente da formulação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.
Exantema
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas
primeiras oito semanas após o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos
exantemas rash é leve e autolimitada, entretanto, exantemas de pele graves, que
requerem hospitalização e descontinuação de lamotrigina, foram relatados. Esses casos
são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson
(SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações adversas).
Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência
de exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos.
Aproximadamente metade desses casos foram relatados como SJS (1:1000).
O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.
Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização
de crianças é de 1:300 a 1:100.
Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os
médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que
desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras oito semanas de
tratamento com lamotrigina.
Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente
associado a:
_ altas doses iniciais de lamotrigina;
_ doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;
_ uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras
drogas antiepiléticas, já que a frequência de rash não grave após tratamento com
lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não
apresentavam história de alergia e/ou rash.
Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser
rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina, descontinuado, a menos que o exantema
se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que lamotrigina não seja
reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no
tratamento anterior com lamotrigina, a menos que o benefício se sobreponha ao risco.
Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade
associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre,
linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e hepáticas (ver Reações
adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente,
levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à insuficiência de múltiplos
órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por
exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não ocorra exantema.
Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado
imediatamente, e o uso de lamotrigina deve ser descontinuado, a menos que possa ser
estabelecida uma etiologia alternativa.
A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas
reapareceu em alguns casos de re-exposição à lamotrigina. A re-exposição resultou em
um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A lamotrigina
não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite
relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.
Risco de suicídio
Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com
epilepsia, e existem evidências de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar
apresentam risco elevado para suicidalidade.
De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma
vez e podem apresentar piora dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e
comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para
o transtorno bipolar, incluindo lamotrigina.
Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em
diversas indicações, inclusive epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de
estudos randomizados com DAEs (inclusive lamotrigina) controlados com placebo
também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O
mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a
possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.
Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e
comportamentos suicidas.
Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico
caso apareçam sinais de ideação ou comportamento suicidas.
Contraceptivos hormonais
Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de lamotrigina:
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30mcg/150mcg)
aumenta o clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em
redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações medicamentosas). Após a titulação,
doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas
vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não
estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de
contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo,
uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de lamotrigina
ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores
quando o aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a
semana de medicação inativa. Para instruções de dose, ver Posologia.
Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou
pare de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com lamotrigina, uma vez
que ajustes na dosagem de lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.
Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram
estudados.
Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da
lamotrigina.
Efeito da lamotrigina na eficácia de contraceptivos hormonais:
Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a
lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel)
são administrados em associação há um modesto aumento no clearance do
levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações
medicamentosas). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido.
Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa
diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando
medicações hormonais e lamotrigina. Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar
imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como
sangramentos entre os períodos.
Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2
(OCT2).
A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver
Interações Medicamentosas).
Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são
substancialmente excretadas por esta via. A coadministração de lamotrigina com os
substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo a dofetilida não é
recomendado
Diidrofolato redutase
Lamotrigina é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de
interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto,
em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na
concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de
folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos
não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.
Insuficiência renal
Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as
concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No
entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter
cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.
Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina
Lamotrigina não deve ser administrada a pacientes que estejam sendo tratados com
outras formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica.
Epilepsia
Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de lamotrigina pode
provocar crises de rebote. A menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos
de exantema, por exemplo), a dose de lamotrigina deve sofrer redução gradual ao longo
de duas semanas.
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal
epiléptico, podem levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação
intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes
ocorreram em associação ao uso de lamotrigina.
Testes de laboratório
Lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção
de drogas, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um
método químico alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um
resultado positivo.
Gravidez e lactação
A administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de
reprodução. Não há experiência do efeito do lomotrigina sobre a fertilidade humana.
Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de
gravidezes, documentaram resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas a lamotrigina
usada em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes
dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas
maiores, embora os dados de um número limitado de registros apresentem relatos de
aumento do risco de fendas orais. Um estudo caso-controle não demonstrou maior risco
de fendas orais em comparação a outros defeitos após a exposição à lamotrigina. Os
dados relacionados ao uso de lamotrigina em associação a outros fármacos são
insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é
afetado pelo uso concomitante de lamotrigina.
Como a maioria das drogas, lamotrigina não deve ser usado na gravidez, a menos que, a
critério clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao
desenvolvimento fetal.
As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos
terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante
a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida
que esteja em tratamento com lamotrigina.
Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações
altamente variáveis, resultando em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de
50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as
concentrações séricas de lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem
efeitos farmacológicos.
O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de
efeitos adversos aos bebês.
Categoria C de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da lamotrigina sobre a
coordenação motora visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação
não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com lamotrigna, eventos adversos de
características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta
forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com lamotrigina
A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo
metabolismo da lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou
inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas de metabolização oxidativa de
drogas, e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pelas enzimas do
citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo,
mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas
significativas.
Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia
e modo de usar):
Drogas que inibem
significativamente a
glicuronidação da
lamotrigina
Drogas que induzem
glicuronidação da lamotrigina
Drogas que não inibem
nem induzem
valproato carbamazepina lítio
fenitoína
primidona
fenobarbitona
rifampicina
lopinavir/ritonavir
atazanavir/ritonavir*
Associação de
etinilestradiol/levonorgestrel**
bupropiona
olanzapina
oxcarbazepina
felbamato
gapabentina
levetiracetam
pregabalina
topiramato
zonisamida
aripripazol
*Para orientações de dosagem, ver Posologia – Recomendações gerais para populações
de pacientes especiais.
**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados,
embora possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e
modo de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais -
Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências - Contraceptivos
hormonais.
Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e modo de
usar)
O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta
a meia-vida média da lamotrigina em cerca de duas vezes.
Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e
primidona), que induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a
glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu metabolismo.
Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia,
diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a
introdução de lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de
carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com
oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose
não foi investigada.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200mg de
lamotrigina e 1.200mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o
metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.
Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200mg, duas
vezes ao dia) e lamotrigina (100mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter
efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina.
Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam
Lamotrigina isolada ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não
pareceu ser alterado pela gabapentina.
Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se
as concentrações séricas de ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado.
Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do
levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.
O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado
pela administração concomitante com pregabalina (200mg, três vezes ao dia). Não
existem interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.
O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi
observado aumento de 15% nas concentrações de topiramato.
Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a
400mg/dia) com lamotrigina (150 a 500mg/dia) durante 35 dias não teve efeito
significativo na farmacocinética da lamotrigina.
Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras
drogas antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a
lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando
administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a
lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e modo de usar)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2g de gliconato de lítio anidro, duas
vezes ao dia, durante seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela
administração concomitante de 100mg/dia de lamotrigina.
Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos
na farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um
leve aumento na área sob a curva (ASC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15mg de olanzapina reduziu a área sob a
curva (ASC) e a concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e
20%, respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito dessa magnitude não seja
clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200mg, não afetou a
farmacocinética da olanzapina.
Doses múltiplas orais de lamotrigina (400mg/dia) não tiveram efeito clínico
significativo na farmacocinética de uma única dose de 2mg de risperidona em 14
voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2mg com
lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1(um) de 20,
quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando lamotrigina foi
administrado isoladamente.
Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um
esquema estabelecido de lamotrigina (> / = 100mg / dia), doses de aripiprazol foram
aumentadas de 10mg / dia para uma dose alvo de 30mg / dia ao longo de um período de
7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de
10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa
magnitude tenha alguma consequência clínica.
Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da
lamotrigina, o 2-Nglicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com
amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados
sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram
que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo
CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o
clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina
ou trazodona.
Interações com contraceptivos hormonais
Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:
Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo
30mcg de etinilestradiol e 150mcg de levonorgestrel associados causou aumento no
clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa
redução média de 52% e 39% na área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As
concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma
semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com
concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média,
aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia (ver Posologia e modo
de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres
tomando contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos hormonais).
Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:
Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300mg de lamotrigina não
afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol na medicação associada. Um
modesto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado,
resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do
levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e
estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal
ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado
que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O
impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das
concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver
Precauções e Advertências). O efeito de doses diferentes de 300mg/dia de lamotrigina
não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram
conduzidos.
Interações envolvendo outras medicações:
Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina
aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas
hepáticas responsáveis pela glicuronidação.
Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o
regime de tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação
competitivos (ver Posologia e modo de usar).
Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente
pela metade as concentrações plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução
da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com
lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da
glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e modo de usar).
Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300mg/100mg)
reduziu a área sob a curva (ASC) e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100mg) em
uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver Posologia e modo de usar –
Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).
Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que
lamotrigina, mas não o metabótito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em
concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a
lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina, com valores IC50
de 53,8µM e 186µM , respectivamente (ver Advertências e Precauções).
DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO
CARTUCHO DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE
(15 A 30ºC). PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.
Aspectos físicos/características organolépticas
Aspecto físico: Comprimido circular de cor amarela.
Características Organolépticas: Os comprimidos de lamotrigina não apresentam
características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a
outros comprimidos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Lamotrigina deve ser engolida inteira, com o auxílio de um copo de água.
Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada de
lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças e pacientes com insuficiência hepática)
não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será igual à menor
dose equivalente a um comprimido inteiro.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Reintrodução da terapia
Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a
terapia com lamotrigina, em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão,
uma vez que há sérios riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder
a dose recomendada para o escalonamento de lamotrigina (ver Precauções e
advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o
cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este
intervalo exceder cinco meias-vidas (ver Propriedades farmacocinéticas), lamotrigina
deve ser escalonada à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado.
Recomenda-se que lamotrigina não seja reiniciada em pacientes que tenham
descontinuado seu uso por causa de exantema associado ao tratamento prévio com
lamotrigina, a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis riscos.
Epilepsia
Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com
lamotrigina ou quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de
tratamento contendo lamotrigina, deve-se considerar os efeitos sobre a farmacocinética
da lamotrigina (ver Interações medicamentosas).
Dose em monoterapia
Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:
A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200mg/dia,
administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem
necessitar de até 500mg/dia de lamotrigina para alcançar a resposta desejada.
Por conta do risco de exantema rash, a dose inicial e o escalonamento de doses
subsequentes não devem ser excedidos (ver Precauções e advertências).
Dose em terapia combinada
Adultos e crianças acima de 12 anos:
Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose
usual de lamotrigina para se obter uma resposta ótima é de 100-200mg/dia,
administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas.
Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações
medicamentosas ) que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras
DAEs (exceto valproato), a dose usual de lamotrigina para se obter uma resposta ótima
é de 200-400mg /dia, administrados em duas doses fracionadas.
Alguns pacientes podem necessitar de até 700mg/dia de lamotrigina para alcançar a
resposta desejada.
Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a
glicuronidação da lamotrigina (ver Interações medicamentosas), a dose usual de
manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200mg /dia, administrados uma
vez ao dia ou em duas doses fracionadas.
Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e
maiores de 12 anos
Dose de manutenção
Monoterapia 100-200mg (uma vez ao
dia ou em duas doses
fracionadas).
Terapia combinada com valproato 100-200mg
Terapia
combinada
sem
valproato
Este regime de doses deve ser usado com
outras drogas que não induzem ou inibem
significativamente a glicuronidação da
lamotrigina (ver Interações medicamentosas)
100-200mg (uma vez ao
Esse regime de doses deve ser usado com:
fenitoína
carbamazepina
fenobarbitona
primidona ou com outros indutores da
glicuronidação da lamotrigina
200-400mg (duas doses
fracionadas)
Para se atingir a
manutenção, as doses
podem ser aumentadas até
100mg a cada 1-2 semanas.
Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina
seja desconhecida, deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da
associação lamotrigina/valproato.
Face ao risco de exantema rash, a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes
não devem ser excedidos (ver Precauções e advertências).
Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais
Mulheres tomando contraceptivos hormonais
_ Iniciando o tratamento com lamotrigina em pacientes que já estejam tomando
contraceptivos hormonais:
Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da
lamotrigina (ver Precauções e advertências e Interações medicamentosas), nenhum
ajuste no escalonamento de dose de lamotrigina deve ser necessário com base somente
no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as
diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada a
valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da
glicuronidação da lamotrigina, ou de lamotrigina ser adicionada na ausência de
valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.
_ Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando
doses de manutenção de lamotrigina e não estejam tomando substâncias indutoras da
glicuronidação da lamotrigina:
Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de lamotrigina
para valores duas vezes maiores (ver Precauções e advertências e Interações
medicamentosas). É recomendado que, a partir do momento em que seja iniciado o uso
de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada, de acordo com a
resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse valor, a
menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.
_ Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam
tomando doses de manutenção de lamotrigina e não estejam tomando substâncias
indutoras da glicuronidação da lamotrigina:
Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de lamotrigina para
valores até 50% menores (ver o item Precauções e advertências; Interações
medicamentosas). É recomendado que seja feita a redução gradual da dose diária de
lamotrigina de (não excedendo 25% da dose diária total semanal) pelo período de três
semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.
Administração com atazanavir/ritonavir
Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de
lamotrigina (ver Interações medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose
de lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O
escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato
de a lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da
lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de lamotrigina ser
adicionada na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.
Em pacientes que já tomam doses de manutenção de lamotrigina e que não utilizam
indutores de glicuronidação, pode ser necessário aumentar a dose de lamotrigina se
atazanavir/ritonavir forem utilizados ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem
descontinuados.
Idosos (acima de 65 anos de idade)
Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária
não difere significativamente da população de adultos não idosos.
Insuficiência hepática
As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em
aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh
grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de
escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.
Insuficiência renal
Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em
pacientes em estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina
devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas
podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa (ver Precauções
e advertências). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades
farmacocinéticas.
Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns
(>1/10), comuns (>1/100 e <1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e
<1/1.000), muito raras (<1/10.000).
Epilepsia
Observadas durante estudos em monoterapia
Reações muito comuns (>1/10): dor de cabeça.
Reações comuns (>1/100 e <1/10): sonolência, insônia, tontura, tremor, náusea,
vômito, diarreia.
Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): ataxia, nistagmo, diplopia, visão turva
Observadas durante outras experiências clínicas
Reações muito comuns (>1/10): sonolência, ataxia, vertigem, dor de cabeça, diplopia,
visão turva, náusea, vômito.
Reações comuns (>1/100 e <1/10): nistagmo, tremor, insônia, diarreia.
Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): meningite asséptica (ver Advertências e
Precauções), conjuntivite.
Reações muito raras (<1/10.000): agitação, inconstância, distúrbios do movimento,
piora da doença de Parkinson***, efeitos extrapiramidais***, coreoatetose, aumento na
frequência das convulsões, pesadelos.
Dados pós-comercialização
Reações muito comuns (>1/10): exantema cutâneo*.
Reações comuns (>1/100 e <1/10): agressividade, irritabilidade, fadiga.
Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): Síndrome de Stevens-Johnson.
Reações muito raras (<1/10.000):
-necrólise epidérmica tóxica;
-reações semelhantes ao lúpus;
-tiques, alucinações, confusão;
-testes de função hepática aumentados, disfunção hepática****, insuficiência hepática;
-anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia,
trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose), linfadenopatia
associadas ou não à síndrome de hipersensibilidade**;
- síndrome de hipersensibilidade (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema
facial, anormalidades sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada
(CID), insuficiência múltipla de órgãos)**.
* Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes
cutâneos) em até 10% dos pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes
que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com
lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-
papular, geralmente aparece dentro de oito semanas após o início do tratamento,
ocorrendo regressão com a suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).
Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na
maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns
pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos,
evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).
O risco de exantema global parece estar associado com:
-altas doses iniciais de lamotrigina;
-doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina
(ver Posologia e Modo de Usar);
-uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).
Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade
associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos**.
**Além disso, exantema também foi relatado como parte da síndrome de
hipersensibilidade associado a um padrão variável de sintomas sistêmicos como febre,
linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A síndrome mostra
um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de
coagulação disseminada (CID) e insuficiência múltipla de órgãos. É importante notar
que manifestações de hipersensibilidade prematuras (por exemplo, febre e
linfadenopatia) podem estar presentes sem que o exantema seja evidente. Se tais sinais e
sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado imediatamente,e a
lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.
***Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes
com doença de Parkinson preexistente. Há relatos isolados de efeitos extrapiramidais e
coreoatetose em pacientes sem esta pré-disposição.
****A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade,
mas foram relatados casos isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.
Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em
Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual
ou Municipal.
Sinais e sintomas: foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose
terapêutica máxima, incluindo casos fatais. A superdose resultou em sintomas que
incluem nistagmo, ataxia, alteração no nível de consciência, epilepsia do tipo grande
mal e coma. Alargamento do QRS (atraso da condução intraventricular) também tem
sido observada em pacientes em overdose.
Tratamento: no caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber
tratamento sintomático e de suporte apropriados, conforme clinicamente indicado ou
conforme recomendado pelo Centro de Controle de Intoxicação, onde estiver
disponível.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.