Bula do Levitra produzido pelo laboratorio Bayer S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Levitra®
Bayer S.A.
Comprimidos revestidos
5 mg, 10 mg e 20 mg de cloridrato de vardenafila
Comprimidos orodispersíveis
10 mg de cloridrato de vardenafila
LEVITRA®
cloridrato de vardenafila
APRESENTAÇÕES
é apresentado na forma de comprimidos revestidos, nas dosagens de 5 mg, 10 mg
e 20 mg. A dosagem de 5 mg é apresentada em embalagem com 4 comprimidos, a
dosagem de 10 mg é apresentada em embalagem com 1 comprimido e a dosagem de 20 mg
é apresentada em embalagens com 2, 4 ou 8 comprimidos.
é apresentado também na forma de comprimidos orodispersíveis, na dosagem de
10 mg em embalagens com 2 ou 4 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Levitra® 5 mg comprimido revestido: cada comprimido revestido contém 5 mg de
vardenafila (5,926 mg de cloridrato de vardenafila tri-hidratado).
Levitra® 10 mg comprimido revestido: cada comprimido revestido contém 10 mg de
vardenafila (11,852 mg de cloridrato de vardenafila tri-hidratado).
Levitra® 20 mg comprimido revestido: cada comprimido revestido contém 20 mg de
vardenafila (23,705 mg de cloridrato de vardenafila tri-hidratado).
Excipientes dos comprimidos revestidos: crospovidona, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, dióxido de silício, macrogol, hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico
e óxido de ferro amarelo.
Levitra® 10 mg comprimido orodispersível: cada comprimido orodispersível contém 10
mg de vardenafila (11,852 mg de cloridrato de vardenafila tri-hidratado).
Excipientes dos comprimidos orodispersíveis: aspartamo, aroma de menta, estearato de
magnésio e Pharmaburst B2 (crospovidona, manitol, sílica coloidal hidratada, sorbitol).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento da disfunção erétil (incapacidade de alcançar ou manter suficiente ereção do
pênis para um desempenho sexual satisfatório).
Comprimido revestido
A vardenafila demonstrou melhora clinicamente e estatisticamente significativa da função
erétil comparada com placebo em todos os estudos clínicos principais de eficácia incluindo
populações especiais.
Nos estudos clínicos realizados, a vardenafila foi administrada a mais de 17.000 homens
com disfunção erétil (DE), muitos dos quais tinham outras condições médicas múltiplas.
Mais de 2.500 pacientes foram tratados com vardenafila por 6 meses ou mais. Destes 2.500
pacientes, 900 foram tratados por um ano ou mais.
Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, dose fixa, baseado em
Questionário de Avaliação Global (QAG), a vardenafila melhorou a ereção em 65%, 80%
e 85% dos pacientes com 5 mg, 10 mg e 20 mg de vardenafila, respectivamente, em 6
meses, comparado a 28% no placebo.
Em dados agrupados obtidos de estudos clínicos principais, incluindo estudos em
populações especiais, aqueles pacientes que obtiveram sucesso na penetração na primeira
dose do tratamento foram 37% para o grupo placebo, 68% para 10 mg de vardenafila e
70% para 20 mg de vardenafila. Para aqueles pacientes que tiveram sucesso na penetração
na primeira dose, na média, pacientes com 10 mg e 20 mg de vardenafila responderam com
sucesso em 86% e 90% de todas tentativas subsequentes, respectivamente, após um
período de 3 meses de estudo. A vardenafila foi eficaz em pacientes sem considerar a
severidade da linha de base, etiologia (orgânica, psicogênica e ambas) duração da DE,
etnicidade e idade como determinantes para análise de sub-grupos.
Comprimido orodispersível
A eficácia e segurança de Levitra®
10 mg comprimido orodispersível foi demonstrada
separadamente em uma ampla população em dois estudos incluindo 701 pacientes com DE
que foram tratados por até 12 semanas. A distribuição dos pacientes em subgrupos pré-
definidos abrangeu pacientes idosos (51,3%), pacientes com história de diabetes mellitus
(28,7%), dislipidemia (39,2%) e hipertensão (39,7%).
Em dados agrupados de dois estudos com Levitra®
10 mg comprimido orodispersível,
71,3% de todas as tentativas sexuais reportadas obtiveram sucesso na penetração
comparado a 43,9% de todas as tentativas no grupo placebo. Esses resultados foram
também refletidos nos subgrupos, em pacientes idosos (66,9%), em pacientes com história
de diabetes mellitus (63,4%), em pacientes com história de dislipidemia (66,4%) e
hipertensão (69,7%) de todas as tentativas sexuais reportadas obtiveram sucesso na
penetração.
Aproximadamente 62,7% de todas as tentativas sexuais reportadas com Levitra®
10 mg
comprimido orodispersível obtiveram sucesso em termos de manutenção da ereção
comparado a aproximadamente 26,0% de todas as tentativas sexuais do placebo. Nos
subgrupos pré-definidos, 56,7% (pacientes idosos), 56% (pacientes com história de
diabetes mellitus), 59% (pacientes com história de dislipidemia) e 60% (pacientes com
história de hipertensão) de todas as tentativas reportadas com Levitra®
10 mg comprimido
orodispersível obtiveram sucesso em termos de manutenção da ereção.
A eficácia de Levitra®
10 mg comprimido orodispersível foi demonstrada sem considerar a
severidade da linha de base da DE, etiologia (orgânica, psicogênica e ambas) duração da
DE, etnicidade e idade.
Propriedades Farmacodinâmicas
A ereção do pênis é um processo hemodinâmico baseado no relaxamento do músculo liso
do corpo cavernoso e das respectivas arteríolas. Durante o estímulo sexual, as terminações
nervosas do corpo cavernoso liberam óxido nítrico (NO), ativando a enzima guanilato-
ciclase, o que resulta no aumento do nível de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) no
corpo cavernoso. Isso, por sua vez, desencadeia o relaxamento do músculo liso, permitindo
o aumento do influxo de sangue no pênis.
O nível efetivo de GMPc depende por um lado da taxa de síntese via guanilato-ciclase e,
por outro, da taxa de degradação das fosfodiesterases (PDEs) hidrolisadoras de GMPc.
A PDE predominante no corpo cavernoso humano é a fosfodiesterase de tipo 5 (PDE5),
específica para GMPc.
Ao inibir a PDE5, a enzima responsável pela degradação de GMPc no corpo cavernoso, a
vardenafila potencialmente eleva o efeito do NO endógeno liberado localmente no corpo
cavernoso em função da estimulação sexual. A inibição de PDE5 pela vardenafila conduz à
elevação dos níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando em relaxamento da
musculatura lisa e influxo de sangue no corpo cavernoso.
Portanto, a vardenafila potencializa a resposta natural à estimulação sexual.
Estudos em preparados enzimáticos purificados mostraram que vardenafila é um inibidor
altamente seletivo e muito potente da PDE5, com CI50 de 0,7 nM para PDE5 humana.
O efeito inibidor de vardenafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras
fosfodiesterases conhecidas (15 vezes maior do que sobre PDE6, 130 vezes maior do que
sobre PDE1, 300 vezes maior do que sobre PDE11 e 1.000 vezes maior do que sobre
PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 e 10). In vitro, vardenafila causa elevação de GMPc no corpo cavernoso
humano isolado, resultando em relaxamento muscular.
Em coelhos conscientes, vardenafila causa ereção peniana dependente da síntese endógena
de óxido nítrico, sendo potencializado por doadores de óxido nítrico.
Efeitos sobre a resposta erétil
Em um estudo de Rigiscan controlado por placebo, 20 mg de vardenafila produziram em
alguns homens ereções suficientes para a penetração (≥ 60% de rigidez por Rigiscan) já
após 15 minutos. A resposta geral desses indivíduos a vardenafila tornou-se
estatisticamente significativa em comparação com placebo aos 25 minutos após a
administração.
Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em
homens com disfunção erétil, avaliou-se o menor tempo de ação de vardenafila, a partir de
sua administração, para se obter ereção percebida como suficiente para penetração e
relação sexual concluída com sucesso. A porcentagem de homens que concluíram a relação
sexual com sucesso após receber doses de 10 ou 20 mg de vardenafila foi maior em
comparação ao placebo (p<0,025), com início de ação 10 minutos e 11 minutos,
respectivamente.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Comprimido revestido
Após administração oral, vardenafila é absorvida rapidamente. A Cmáx já pode ser atingida
após 15 minutos; em 90% dos casos a Cmáx é atingida em 30 a 120 minutos (média: 60
minutos) após administração oral em jejum.
Devido ao considerável efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade oral absoluta
média é de aproximadamente 15%.
Após administração oral de vardenafila, a AUC e a Cmáx aumentam quase
proporcionalmente à dose em toda a faixa de dosagem recomendada (5-20 mg).
Quando se ingere vardenafila com uma refeição altamente gordurosa (contendo 57% de
gordura) a taxa de absorção é reduzida, com um aumento na mediana de Tmáx de 60
minutos e uma redução média de 20% na Cmáx. A AUC de vardenafila não foi afetada.
Após uma refeição normal (contendo 30% de gordura), nenhum dos parâmetros
farmacocinéticos de vardenafila (Cmáx, Tmáx e AUC) foi afetado.
Tendo em vista estes resultados, vardenafila pode ser ingerida com ou sem alimentos.
Comprimido orodispersível
O tempo médio para atingir o Cmáx em pacientes recebendo Levitra®
10 mg comprimido
orodispersível em jejum variou entre 45 e 90 minutos. Após administração de Levitra®
10
mg comprimido orodispersível aos pacientes, a AUC média da vardenafila aumentou de
21% para 29% enquanto a Cmáx média foi de 8 a 19% menor em comparação ao Levitra®
comprimido revestido. Uma refeição altamente gordurosa não apresentou efeito sobre a
AUC e Tmáx enquanto resultou na redução média da Cmáx de vardenafila em 35%. Baseado
nesses resultados, Levitra®
10 mg comprimido orodispersível pode ser ingerido antes ou
depois da refeição. Se Levitra®
comprimido orodispersível for ingerido com água, a AUC é
reduzida em 29% e o Tmáx médio é diminuido em 60 minutos enquanto a Cmáx não é
afetada. Levitra®
comprimido orodispersível deve ser ingerido sem água.
Estudos de bioequivalência demonstraram que Levitra®
10 mg comprimido orodispersível
não é bioequivalente ao Levitra®
10 mg comprimido revestido; portanto, a formulação
orodispersível não deve ser utilizada como equivalente ao Levitra®
revestido.
Distribuição
O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio (Vss) de vardenafila é de 208 l,
indicando distribuição nos tecidos.
A vardenafila e seu principal metabólito circulante (M1) ligam-se em alto grau às proteínas
plasmáticas (aproximadamente 95% da droga original ou de M1). Essa ligação proteica é
reversível e independe das concentrações medicamentosas totais.
Constatou-se em medições de vardenafila no sêmen de indivíduos sadios 90 minutos após
a administração que não mais de 0,00012% da dose administrada pode aparecer no sêmen
dos pacientes.
Metabolismo
A vardenafila é metabolizada predominantemente pelas enzimas hepáticas por meio do
CYP3A4, com alguma contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C9.
A meia-vida de eliminação média (t1/2) é de aproximadamente 4-5 horas.
Em humanos, o principal metabólito circulante (M1) resulta da desetilação da parte
piperazínica de vardenafila e é susceptível de metabolismo subsequente. A meia-vida de
eliminação plasmática do metabólito M1 é de aproximadamente 4 horas, comparável à do
fármaco original.
Partes do M1 aparecem na circulação sistêmica em forma de conjugado glicuronídeo
(ácido glicurônico).
A concentração plasmática de M1 não-glicuronizado é de aproximadamente 26% da do
composto original. O metabólito M1 apresenta um perfil de seletividade de fosfodiesterase
similar à de vardenafila e uma potência inibidora de PDE5 in vitro de aproximadamente
28% em comparação com a vardenafila, resultando numa contribuição de
aproximadamente 7% para a eficácia.
A meia-vida terminal média da vardenafila em pacientes recebendo Levitra®
10 mg
comprimido orodispersível variou entre 4 – 6 horas. A meia-vida de eliminação do
metabólito M1 está entre 3 – 5 horas, similar ao fármaco original.
Excreção
A depuração corporal total de vardenafila é de 56 l/h, resultando numa meia-vida terminal
de aproximadamente 4-5 horas.
Após administração oral, vardenafila é excretada em forma de metabólitos
predominantemente nas fezes (aproximadamente 91-95% da dose administrada por via
oral) e em menor extensão na urina (aproximadamente 2-6% da dose administrada por via
oral).
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes Idosos (acima de 65 anos)
A depuração hepática de vardenafila em voluntários idosos saudáveis (65 anos ou mais) foi
menor que a observada em voluntários mais jovens (45 anos ou menos). Na média, homens
idosos recebendo vardenafila apresentaram uma AUC 52% maior que homens jovens,
valor que se enquadra na variabilidade observada em estudos clínicos.
A AUC e a Cmáx da vardenafila em pacientes idosos (65 anos ou mais) ingerindo Levitra®
10 mg comprimido orodispersível aumentou de 31% para 39% e de 16% para 21%,
respectivamente, em comparação a pacientes com 45 anos ou menos. A vardenafila não foi
encontrada acumulada no plasma em pacientes com 45 anos ou menos ou 65 anos ou mais
após dose única diária do comprimido orodispersível 10 mg após 10 dias.
Não se observaram diferenças totais de eficácia ou segurança entre indivíduos idosos e
jovens nos estudos clínicos controlados por placebo.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr > 50-80 ml/min) a moderada (CLcr > 30-
50 ml/min), a farmacocinética de vardenafila foi similar à do grupo de controle com função
renal normal. Em voluntários com insuficiência renal grave (CLcr < 30 ml/min), a AUC
média aumentou em 21% e a Cmáx média diminuiu em 23% em comparação com
voluntários sem insuficiência renal. Não se observou correlação estatisticamente
significativa entre depuração de creatinina e exposição plasmática a vardenafila (AUC e
Cmáx).
Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com necessidade de diálise.
Pacientes com insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A e B), a depuração
de vardenafila foi reduzida na proporção do grau de insuficiência hepática.
Em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A), a AUC e a Cmáx de
vardenafila elevaram-se pelo fator 1,2 (a AUC em 17%, a Cmáx em 22%) em comparação
com indivíduos de controle sadios.
Em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a AUC de vardenafila
elevou-se pelo fator 2,6 (160%) e a Cmáx pelo fator 2,3 (130%) em comparação com
indivíduos de controle sadios.
Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com insuficiência hepática
grave (Child-Pugh C).
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança,
toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade na
reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula (princípio ativo ou
excipientes).
Os inibidores da PDE5 podem potencializar os efeitos hipotensivos dos nitratos, de
acordo com os efeitos inibidores da PDE na via óxido nítrico/GMPc. Portanto,
Levitra® é contraindicado para pacientes em tratamento concomitante com nitratos
ou doadores de óxido nítrico (ver “Interações Medicamentosas”).
É contraindicado o uso concomitante de Levitra® e inibidores de protease do HIV,
como indinavir ou ritonavir, uma vez que estes são potentes inibidores do citocromo
CYP3A4 (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Interações medicamentosas”).
Levitra® 10 mg comprimido orodispersível é contraindicado para pacientes sob
tratamento com inibidores moderados ou potentes do CYP 3A4 como cetoconazol,
itraconazol, ritonavir, indinavir, eritromicina e claritromicina.
Antes de iniciar qualquer tratamento para disfunção erétil, o médico deve avaliar a
condição cardiovascular de seus pacientes, uma vez que existe um determinado risco
cardíaco associado à atividade sexual. A vardenafila tem propriedades
vasodilatadoras que podem causar reduções leves e transitórias da pressão arterial.
Pacientes com obstrução do fluxo ventricular esquerdo, como estenose aórtica e
estenose subaórtica hipertrófica idiopática, podem ser sensíveis à ação de
vasodilatadores, inclusive os inibidores da fosfodiesterase do tipo 5.
Em geral, os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados
em homens para os quais a atividade sexual não é recomendada por motivo da sua
condição cardiovascular subjacente.
O efeito de Levitra® no intervalo QT foi estudado em 59 homens sadios. Doses
terapêuticas (10 mg) e doses supraterapêuticas (80 mg) de Levitra® produziram
aumentos no intervalo QTc (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”). Um estudo pós-
comercialização, para avaliar o efeito da combinação de Levitra® com outra
substância de efeito comparável no intervalo QT, mostrou um efeito aditivo, quando
comparado aos efeitos das substâncias isoladas (ver “Propriedades
Farmacodinâmicas”). Estas observações devem ser consideradas na decisão clínica de
prescrever Levitra® a pacientes com histórico de prolongamento QT ou aos que
tomam medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT. Pacientes que
tomam medicamentos antiarrítmicos Classe IA (por exemplo, quinidina e
procainamida) ou Classe III (por exemplo, amiodarona e sotalol) ou aqueles com
prolongamento congênito do intervalo QT devem evitar tomar Levitra®.
Em geral, os agentes para o tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com
cuidado em pacientes com deformações anatômicas do pênis (como angulação, fibrose
cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam
predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).
A segurança e a eficácia da associação de Levitra® com outros tratamentos para a
disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso destas associações não é
recomendado.
A segurança de Levitra® não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes, para
os quais não se recomenda o seu uso: pacientes portadores de insuficiência hepática
grave, doença renal terminal que requeira diálise, hipotensão (pressão arterial
sistólica em repouso 90 mmHg), histórico recente (nos últimos 6 meses) de acidente
vascular cerebral ou infarto do miocárdio, angina do peito instável e doenças
hereditárias degenerativas da retina conhecidas, como por exemplo, retinite
pigmentosa.
A segurança de Levitra® 10 mg comprimido orodispersível não foi estudada em
pacientes com insuficiência hepática moderada, portanto o uso de Levitra® 10 mg
comprimido orodispersível nestes pacientes não é recomendado.
Há relatos de perda temporária da visão e de casos de neuropatia óptica isquêmica não-
arterítica associados à ingestão de Levitra® e de outros inibidores de PDE5. O paciente
deve ser alertado para, em casos de perda súbita de visão, suspender a ingestão de
Levitra® e consultar imediatamente um médico (ver “Reações Adversas”).
O uso concomitante de Levitra® e alfabloqueadores pode causar hipotensão
sintomática em alguns pacientes, o que é coerente com os efeitos vasodilatadores dos
alfabloqueadores e da vardenafila (ver “Reações Adversas”). O uso associado só
deverá ser iniciado se o paciente estiver estável na terapia com o alfabloqueador (ver
“Interações medicamentosas”). Nestes pacientes estáveis sob terapia com
alfabloqueadores, deve-se iniciar o tratamento com Levitra® na dose mais baixa
recomendada, de 5 mg comprimido revestido. Pacientes tratados com
alfabloqueadores não devem utilizar Levitra® 10 mg comprimido orodispersível como
dose inicial. Levitra® pode ser administrado a qualquer momento em conjunto com
tansulosina ou alfuzosina. Quando vardenafila for prescrita concomitantemente com
outros alfabloqueadores, deve-se considerar um intervalo de tempo entre as
administrações (ver “Interações medicamentosas”). Nestes pacientes em tratamento
com dose otimizada de vardenafila, a terapia com alfabloqueadores deverá ser
iniciada com dose mínima. Em pacientes tratados com inibidor de PDE5, inclusive
vardenafila, o aumento escalonado da dose de alfabloqueador poderá associar-se com
redução adicional da pressão arterial.
O uso concomitante de inibidores muito potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4),
como cetoconazol, itraconazol, indinavir ou ritonavir pode produzir aumento
considerável dos níveis plasmáticos da vardenafila. Em associação com eritromicina,
claritromicina, cetoconazol ou itraconazol não se deve exceder uma dose máxima de 5
mg de Levitra® comprimido revestido. Levitra® não deve ser administrado com doses
de cetoconazol e de itraconazol maiores que 200 mg (ver “Posologia e Modo de Usar”
e “Interações Medicamentosas”). É contraindicado o uso concomitante com indinavir
ou ritonavir, os quais são inibidores muito potentes do CYP3A4 (ver “Posologia e
Modo de Usar”, “Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).
Não se administrou Levitra® a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera
péptica ativa significativa; portanto, somente se deve administrá-lo a tais pacientes
após cuidadosa avaliação do risco/benefício.
Estudos em seres humanos revelaram que o Levitra® não altera o tempo de
sangramento quando administrado isoladamente ou em associação com o ácido
acetilsalicílico.
Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a vardenafila isolada não inibe
a agregação plaquetária induzida por uma série de agonistas plaquetários. Observou-
se um pequeno aumento (dependente da concentração) do efeito antiagregante do
nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, com concentrações
supraterapêuticas de vardenafila.
A associação de heparina com vardenafila não afetou o tempo de sangramento em
ratos, porém essa interação não foi estudada em seres humanos.
Aspartamo: Levitra® 10 mg comprimido orodispersível contém 1,8 mg de aspartamo,
fonte de fenilalanina, que pode causar danos a portadores de fenilcetonúria.
Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.
Sorbitol: Levitra® 10 mg comprimido orodispersível contém 7,96 mg de sorbitol.
Pacientes com problema hereditário raro de intolerância à frutose não devem ingerir
Levitra® 10 mg comprimido orodispersível.
Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas
O paciente deve estar ciente de sua resposta ao Levitra® antes de dirigir ou operar
máquinas.
Gravidez e lactação
Inibidores do citocromo P450
A vardenafila é metabolizada principalmente por meio das enzimas hepáticas, pelo
citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, com uma certa contribuição das isoformas
CYP3A5 e CYP2C. Por isso, os inibidores dessas enzimas podem reduzir a depuração
da vardenafila.
A cimetidina (400 mg, duas vezes por dia), um inibidor inespecífico do citocromo
P450, não teve efeito sobre a biodisponibilidade (AUC) nem sobre a concentração
máxima (Cmáx) da vardenafila, quando administrada concomitantemente com
Levitra® 20 mg comprimido revestido em voluntários sadios.
A eritromicina (500 mg, três vezes por dia), um inibidor do CYP3A4, provocou um
aumento de 4 vezes (300%) na AUC e de 3 vezes (200%) na Cmax da vardenafila
quando administrada simultaneamente com Levitra® 5 mg comprimido revestido em
voluntários sadios.
O cetoconazol (200 mg), um potente inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de
10 vezes (900%) na AUC e de 4 vezes (300%) na Cmáx da vardenafila quando
administrado simultaneamente com Levitra® 5 mg comprimido revestido em
A coadministração de Levitra® 10 mg comprimido revestido e de um inibidor da
protease do HIV, o indinavir (800 mg, três vezes por dia), resultou em aumento de 16
vezes (1.500%) no valor da AUC da vardenafila e de 7 vezes (600%) no valor da Cmax
da vardenafila. Após 24 horas da coadministração, os níveis plasmáticos de
vardenafila foram de aproximadamente 4% do nível plasmático máximo de
vardenafila (Cmáx).
O ritonavir (600 mg, duas vezes por dia) ocasionou aumento de 13 vezes na Cmáx e
aumento de 49 vezes na AUC0-24 de vardenafila na administração concomitante com
Levitra® 5 mg comprimido revestido. A interação é consequência do bloqueio do
metabolismo hepático de Levitra® pelo ritonavir, um inibidor muito potente do
CYP3A4, que inibe também o CYP2C9. O ritonavir prolongou significativamente a
meia-vida da vardenafila para 25,7 horas.
Levitra® 10 mg comprimido orodispersível é contraindicado para pacientes sob
tratamento com inibidores moderados ou potentes do CYP 3A4 (ver
“Contraindicação”). O nicorandil é um híbrido de abridor dos canais de cálcio e
nitrato. Devido ao seu teor de nitrato, o produto tem potencial para interação séria
com vardenafila.
O uso concomitante de inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como
cetoconazol, itraconazol, indinavir ou ritonavir, pode provocar um aumento
considerável dos níveis plasmáticos de vardenafila. Não se deve exceder uma dose
máxima de 5 mg de Levitra® comprimido revestido quando usada em combinação
com eritromicina ou claritromicina (ver “Advertências e Precauções”).
Não se deve ultrapassar uma dose máxima de 5 mg de Levitra® comprimido revestido
quando usada em associação com cetoconazol e itraconazol. Levitra® não deve ser
administrado com doses de cetoconazol e itraconazol maiores que 200 mg (ver
“Advertências e Precauções” e “Posologia e Modo de Usar”). É contraindicado o uso
concomitante com indinavir ou ritonavir, inibidores muito potentes do CYP3A4 (ver
“Posologia e Modo de Usar”, “Advertências e Precauções” e “ContraIndicações”).
Nitratos e doadores de óxido nítrico
Em um estudo com 18 homens sadios não se observou potencialização do efeito
hipotensor da nitroglicerina sublingual (0,4 mg) quando se administrou Levitra® 10
mg comprimido revestido em intervalos de tempos variáveis (de 24 h até 1 h) antes da
dose de nitroglicerina.
Em indivíduos sadios de meia-idade, o efeito hipotensor dos nitratos sublinguais (0,4
mg), administrados 1 e 4 horas após 20 mg de vardenafila, foi potencializado. Esses
efeitos não foram observados com a ingestão de 20 mg de vardenafila 24 horas antes
da nitroglicerina.
Entretanto, não há informações sobre os possíveis efeitos hipotensores da vardenafila
quando administrada a pacientes em associação com nitratos. Logo, seu uso
concomitante é contraindicado (ver “Contraindicações”).
Outros
A administração concomitante de Levitra® 20 mg comprimido revestido e
glibenclamida não afetou a biodisponibilidade relativa da glibenclamida (não houve
efeito sobre a AUC e sobre a Cmáx da glibenclamida). Não houve evidência de
alteração da farmacocinética de vardenafila pela coadministração da glibenclamida.
Não se observou nenhuma interação farmacocinética e farmacodinâmica (tempo de
protrombina e fatores de coagulação II, VII e X) na coadministração de varfarina (25
mg) e Levitra® 20 mg comprimido revestido. A farmacocinética da vardenafila não
foi afetada pela coadministração da varfarina.
Não se demonstrou nenhuma interação farmacocinética relevante na coadministração
de Levitra® 20 mg comprimido revestido e nifedipino (30 ou 60 mg). O tratamento
associado de Levitra® comprimido revestido e nifedipino não causou interações
farmacodinâmicas (em comparação com placebo, Levitra® comprimido revestido
produziu reduções adicionais médias na pressão arterial sistólica e diastólica supina
de 5,9 mmHg e 5,2 mmHg, respectivamente).
Alfabloqueadores
Tendo em vista que a monoterapia com alfabloqueadores pode causar expressiva
redução da pressão arterial, especialmente hipotensão postural e síncope, foram
realizados estudos de interação com a Levitra® comprimido revestido em pacientes
com hiperplasia prostática benigna (HPB) sob terapia estável com tansulosina ou
terazosina, assim como em voluntários normotensos após um curto período de uso de
alfabloqueadores.
Em dois estudos de interação realizados em voluntários sadios normotensos após
titulação forçada dos alfabloqueadores tansulosina ou terazosina até doses elevadas
por 14 dias ou menos, constatou-se hipotensão (em alguns casos sintomática) após
coadministração de Levitra® comprimido revestido em um número significativo de
indivíduos. Entre os indivíduos tratados com terazosina, observou-se a hipotensão
(pressão arterial sistólica inferior a 85 mmHg em posição ereta) com maior
frequência quando se administravam Levitra® comprimido revestido e terazosina de
modo a atingir Cmax simultaneamente do que quando a administração era feita de
modo a separar as Cmax por 6 horas. Como esses estudos foram realizados em
voluntários sadios após titulação forçada do alfabloqueador até doses elevadas (os
indivíduos não estavam estáveis à terapia com alfabloqueadores), podem ter
relevância clínica limitada.
Realizaram-se estudos de interação com Levitra® comprimido revestido em pacientes
com hiperplasia prostática benigna (HPB) sob terapia estável com tansulosina,
terazosina ou alfuzosina. Quando se administrou Levitra® comprimido revestido em
doses de 5, 10 ou 20 mg sobre uma base de terapia estável com tansulosina, não
ocorreu redução adicional máxima média relevante de pressão arterial. Quando se
administrou Levitra® 5 mg comprimido revestido simultaneamente com tansulosina
0,4 mg, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial sistólica em posição ereta
inferior a 85 mmHg. Quando se administraram Levitra® 5 mg comprimido revestido
e tansulosina com intervalo de 6 horas entre ambos, 2 entre 21 pacientes
apresentaram pressão arterial sistólica em posição ereta inferior a 85 mmHg. Em um
estudo subsequente em pacientes com HPB, não ocorreram casos de pressão arterial
sistólica inferior a 85 mmHg em posição ereta na administração de Levitra®
comprimido revestido 10 mg e 20 mg simultaneamente com tansulosina 0,4 ou 0,8 mg.
Quando se administrou Levitra® 5 mg comprimido revestido simultaneamente com
terazosina 5 ou 10 mg, um dentre 21 pacientes apresentou hipotensão postural
sintomática. Não se observou hipotensão quando se administraram Levitra® 5 mg
comprimido revestido e terazosina com intervalo de 6 horas entre ambos. Isto deve
ser levado em conta na decisão sobre o estabelecimento de um intervalo entre as
administrações.
Quando 5 mg ou 10 mg de vardenafila foram administradas 4 horas após a
alfuzosina, com pressão arterial e pulso avaliados ao longo do intervalo de 10 horas
após a administração da vardenafila, em comparação ao placebo, não houve redução
média máxima adicional clinicamente relevante da pressão arterial. Um paciente
sofreu uma diminuição da linha de base na pressão arterial sistólica em posição ereta
maior que 30 mmHg após 5 mg de vardenafila e um paciente apresentou uma
diminuição da linha de base na pressão arterial sistólica em posição ereta maior que
30 mmHg após 10 mg de vardenafila. Não houve casos de pressão arterial sistólica em
posição ereta abaixo de 85 mmHg neste estudo. Dois pacientes relataram tontura após
5 mg de vardenafila, um paciente relatou tontura após 10 mg de vardenafila e um
paciente relatou tontura após placebo. Uma vez que foi escolhido um intervalo de
tempo de quatro horas utilizado neste estudo para obter uma interação potencial
máxima, não é necessário um intervalo de tempo quando administrar Levitra® com
alfuzosina. Não houve casos de síncope neste estudo ou nos estudos anteriores com
tansulosina ou terazosina.
A administração combinada de Levitra® e alfabloqueadores deve sempre ocorrer
após o paciente estar estável na mesma dose do alfabloqueador. O tratamento com
Levitra® deve ser iniciado com a dose mínima recomendada. Além disso, um intervalo
de tempo de seis horas entre as administrações deve ser considerado quando
administrar Levitra® e terazosina; com tansulosina ou alfuzosina não é necessário
intervalo de tempo entre as administrações.
Um tratamento concomitante só deve ser iniciado se o paciente estiver estável em sua
terapia com alfabloqueador. Nestes pacientes estáveis sob terapia de alfabloqueador,
Levitra® deve ser iniciado com a mínima dose inicial recomendada, de 5 mg
comprimido revestido. Pacientes sob tratamento com alfabloqueadores não devem
uilizar Levitra® 10 mg comprimido orodispersível como dose inicial. Levitra® pode
ser administrado com tansulosina ou alfuzosina a qualquer momento. Com outros
alfabloqueadores deve-se considerar um intervalo de tempo em caso de prescrição
concomitante de Levitra® (ver “Advertências e precauções”).
Quando se coadministrou digoxina (0,375 mg) no estado de equilíbrio com Levitra®
20 mg comprimido revestido durante 14 dias, em dias alternados, não se evidenciou
nenhuma interação farmacocinética. Não houve evidência de que a farmacocinética
da vardenafila seja alterada pela coadministração de digoxina.
Doses únicas de um antiácido; hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio, não
tiveram influência sobre a biodisponibilidade (AUC) ou a concentração máxima
(Cmáx) da vardenafila.
A biodisponibilidade da Levitra® 20 mg comprimido revestido não foi afetada pela
coadministração do antagonista H2, ranitidina (150 mg, duas vezes por dia).
Levitra® comprimido revestido 10 mg e 20 mg não influenciou o tempo de
sangramento quando administrado isoladamente ou em associação com doses baixas
de ácido acetilsalicílico (82 mg, duas vezes por dia).
Levitra® 20 mg comprimido revestido não potencializou o efeito hipotensor do álcool
(0,5 g/kg de peso corporal). A farmacocinética da vardenafila não foi alterada.
Os dados de investigações farmacocinéticas populacionais de fase III não revelaram
efeitos significativos de ácido acetilsalicílico, inibidores da enzima conversora da
angiotensina (ECA), betabloqueadores, inibidores fracos do CYP3A4, diuréticos e
medicamentos para o tratamento do diabetes (sulfonilureias e metformina) sobre a
farmacocinética da vardenafila.
Comprimido revestido
Manter o medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.
Comprimido orodispersível
Manter o medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Manter o
medicamento em sua embalagem original.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.”
Características organolépticas
Levitra®
comprimido revestido é um comprimido redondo de cor laranja, gravado com a
cruz Bayer de uma lado e com “5”, “10” ou “20” do outro lado.
10 mg comprimido orodispersível é um comprimido branco, redondo e
biconvexo, sem gravação.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
Método de administração
Comprimido revestido
Uso oral
Levitra®
comprimido revestido pode ser ingerido junto com alimentos ou não.
Comprimido orodispersível
10 mg comprimido orodispersível deve ser colocado na língua até dissolver. O
uso do comprimido orodispersível deve ser feito sem alimento ou água na boca,
imediatamente após a retirada do comprimido do blíster.
10 mg comprimido orodispersível pode ser usado após as refeições ou em jejum.
Regime de dose
A dose inicial recomendada é de 10 mg, Levitra®
comprimido revestido ou comprimido
orodispersível, administrada conforme necessário, cerca de 25 a 60 minutos antes da
atividade sexual.
A dose pode ser aumentada para 20 mg de vardenafila (1 comprimido revestido de 20 mg)
ou diminuída para 5 mg de vardenafila (1 comprimido revestido de 5 mg), dependendo da
eficácia e da tolerabilidade.
A dose máxima recomendada de Levitra®
comprimido revestido é de 20 mg (1
comprimido revestido de 20 mg), uma vez por dia.
comprimido orodispersível é de 10 mg (1
comprimido orodispersível de 10 mg), uma vez por dia.
A frequência máxima recomendada de administração é de uma vez por dia.
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”
Recomendações gerais
Nos estudos clínicos, Levitra®
mostrou-se eficaz quando administrado até 4 a 5 horas antes
da relação sexual.
O estímulo sexual é necessário para que se obtenha a resposta natural ao tratamento (ver
“Propriedades Farmacodinâmicas”).
(cloridrato de vardenafila) comprimido orodispersível e Levitra®
(cloridrato de
vardenafila) comprimido revestido não são intercambiáveis.
Informação adicional para populações especiais de pacientes
Pacientes idosos (acima de 65 anos)
Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.
Crianças (abaixo de 18 anos)
não é indicado para uso em crianças.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh
A).
A depuração da vardenafila apresenta-se reduzida em pacientes com insuficiência hepática
moderada (Child-Pugh B); portanto, é recomendado utilizar a dose inicial de 5 mg de
(1 comprimido revestido de 5 mg), que pode ser aumentada posteriormente com
base na eficácia e na tolerabilidade, até a dose máxima de 10 mg de Levitra®
comprimido
revestido. Pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) não devem
utilizar Levitra®
10 mg comprimido orodispersível.
A farmacocinética da vardenafila não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática
grave (Child-Pugh C) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve (depuração
de creatinina 50 a 80 ml/min), moderado (depuração de creatinina 30 a 50 ml/min) ou
grave (depuração de creatinina 30 ml/min).
A farmacocinética da vardenafila não foi estudada em pacientes sob diálise (ver
“Propriedades Farmacocinéticas”).
Pacientes sob uso concomitante de alfabloqueadores
Pelo efeito vasodilatador dos alfabloqueadores e da vardenafila, o uso concomitante de
e alfabloqueadores pode levar à hipotensão sintomática em alguns pacientes. O
tratamento concomitante só deverá ser iniciado se o paciente estiver estável na sua terapia
com alfabloqueador (ver “Interações medicamentosas”). Nestes pacientes estáveis sob
terapia com alfabloqueadores, deve-se iniciar Levitra®
com a menor dose recomendada, de
5 mg de Levitra®
comprimido revestido. Pacientes tratados com alfabloqueadores não
devem utilizar Levitra®
10 mg comprimido orodispersível como dose inicial. Levitra®
pode
ser administrado a qualquer momento em conjunto com tansulosina ou alfuzosina. Quando
for prescrito concomitantemente com outros alfabloqueadores, deve-se considerar
um intervalo de tempo entre as administrações (ver “Interações medicamentosas”). Em
pacientes que já estejam em tratamento com dose otimizada de vardenafila, a terapia com
alfabloqueadores deverá ser iniciada com dose mínima. Em pacientes tratados com inibidor
de PDE5, inclusive vardenafila, o aumento escalonado da dose de alfabloqueador poderá
associar-se com redução adicional da pressão arterial.
Pacientes sob uso concomitante de potentes inibidores do CYP3A4
A dose de Levitra®
comprimido revestido pode necessitar de ajuste em pacientes tratados
com certos inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir,
indinavir, eritromicina e claritromicina) (ver “Advertências e Precauções” e “Interações
medicamentosas”).
A dose máxima de 5 mg de Levitra®
comprimido revestido não deve ser ultrapassada
quando usada em associação com eritromicina ou claritromicina, que são inibidores do
citocromo P450 (CYP) 3A4 (ver “Advertências e Precauções” e “Interações
quando empregada em associação com cetoconazol ou itraconazol, potentes inibidores do
citocromo P450 (CYP) 3A4. Levitra®
não deve ser utilizado simultaneamente com doses
de cetoconazol ou itraconazol maiores que 200 mg. É contraindicado o uso concomitante
com inibidores da protease do HIV, tais como indinavir e ritonavir, inibidores muito
potentes do CYP3A4 (ver “Contraindicações”, “Advertências e Precauções”, “Interações
Medicamentosas”).
Ensaios clínicos controlados com placebo
Quando Levitra® comprimido revestido ou Levitra® comprimido orodispersível
foram administrados conforme recomendado, as seguintes reações adversas foram
reportadas nos estudos clínicos controlados por placebo:
Reações adversas à droga, relatadas por 1% dos pacientes tratados com Levitra®
comprimido revestido ou Levitra® 10 mg comprimido orodispersível e que foram mais
frequentes com a droga do que com placebo nos estudos controlados com placebo que
utilizaram doses de 5 mg, 10 mg e 20 mg de vardenafila.
Classificação por Sistema
Corpóreo
Reação adversa
observada
vardenafila
(n=9.155)
placebo
(n=5.500)
Distúrbios do sistema
nervoso
Cefaleia
Tontura
11,1%
1,4%
2,7%
0,8%
Distúrbios vasculares Vasodilatação 9,6% 1,1%
Distúrbios respiratórios,
torácicos e do mediastino
Congestão nasal
Congestão
sinusoidal
4,2%
1,1%
0,7%
0,6%
Distúrbios gastrintestinais Dispepsia
Diarreia
Dores abdominais
e gastrintestinais
Náuseas
2,5%
1,3%
0,4%
1,0%
0,5%
Distúrbios
musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo
Dor nas costas
Tônus muscular
aumentado e
cãibras
Aumento da
creatinina
fosfoquinase
(CPK)
1,2%
Todos os ensaios clínicos
As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes tratados com Levitra®
comprimido revestido ou Levitra® comprimido orodispersível em todos os estudos
clínicos:
Reações adversas à droga, reportadas em pacientes em todos estudos clínicos ao redor
do mundo que foram tanto reportadas como relacionados à droga em ≥ 0,1% dos
pacientes ou rara e considerada séria em sua natureza
Classificação por
Sistema
Muito
comum
≥ 10%
Comum
≥ 1% a < 10%
Incomum
≥ 0,1% a < 1%
Rara
≥ 0,01% a < 0,1%
Infecções e
Infestações
Conjuntivite
Distúrbios do
sistema
imunológico
Edema alérgico e
angioedema
Reação alérgica
psiquiátricos
Distúrbio do sono
sistema nervoso
Cefaleia Tontura Parestesia e
disestesia
Sonolência
Síncope
Amnésia
Convulsão
oculares
incl.
investigações
relacionadas
Distúrbio visual
Hiperemia ocular
Distorções visuais
de cor
Desconforto nos
olhos e dor nos
olhos
Fotofobia
pressão intra-
ocular
ouvido e
labirinto
Zumbido
Vertigem
cardíacos
Palpitação
Taquicardia
Angina do peito
Infarto do
miocárdio
Taquiarritmias
ventriculares
vasculares
Vasodilatação Hipotensão
respiratórios,
torácicos e do
mediastino
nasal
Dispneia
gastrintestinais
Dispepsia Náuseas
Dor abdominal e
gastrintestinal
Boca seca
Refluxo
gastroesofágico
Gastrite
Vômito
hepatobiliar
Aumento das
transaminases
Distúrbios Eritema
cutâneos e
subcutâneos
Rash
músculo-
esqueléticos e do
creatina
Mialgia
reprodutivo e
mamas
Ereção
aumentada
Priapismo
Distúrbios gerais
e condições no
local da
administração
Mal-estar Dor no peito
Pós-comercialização
Há relatos de infarto do miocárdio (IM) em associação temporal com o uso de
vardenafila e a atividade sexual, mas não é possível determinar se o IM está
diretamente relacionado à vardenafila, à atividade sexual, à doença cardiovascular
subjacente do paciente ou à associação destes fatores.
Relataram-se raros casos pós-comercialização de neuropatia óptica isquêmica
anterior não arterítica (NAION), uma causa de diminuição da visão incluindo perda
permanente da visão, de relação temporal com o uso de inibidores da fosfodiesterase
do tipo 5, inclusive de Levitra. A maioria desses pacientes, mas não todos,
apresentava fatores de risco subjacentes anatômicos ou vasculares para o
desenvolvimento de NAION, incluindo baixa relação ‘cup/disc’ (‘crowded disc’),
idade acima de 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana,
hiperlipidemia e tabagismo. Não é possível determinar se esses eventos estão
diretamente relacionados ao uso de inibidores da PDE5, a pacientes com fatores de
risco vasculares ou alterações anatômicas subjacentes ou a uma associação desses
fatores, ou ainda a outros fatores.
Há raros relatos pós-comercialização de distúrbios visuais incluindo perda da visão
(temporária ou permanente) com relação temporal com o uso de inibidores da
fosfodiesterase do tipo 5, inclusive de Levitra. Não é possível determinar se esses
eventos estão diretamente relacionados ao uso de inibidores da PDE5, a pacientes
com fatores de risco vasculares subjacentes ou a outros fatores.
Surdez repentina ou perda de audição foram reportadas em um pequeno número de
casos de estudos clínicos e de estudos de pós-comercialização com o uso de todos os
inibidores de PDE5, inclusive Levitra®. Não é possível determinar se esses eventos
reportados estão diretamente relacionados ao uso de Levitra®, a fatores de risco
subjacentes para perda da audição, a uma combinação destes fatores ou a outros
fatores.
“Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no
país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis
ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br,
ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”