Bula do Lfm Metildopa para o Profissional

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LFM-METILDOPA

LABORATÓRIO FARMACÊUTICO DA MARINHA – LFM

COMPRIMIDOS REVESTIDOS

250mg

500mg

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LFM-METILDOPA 250 mg e

LFM-METILDOPA 500 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

LFM-METILDOPA 250mg e 500mg

DCB: METILDOPA

APRESENTAÇÕES

Formas farmacêuticas:

Comprimidos revestidos de 250 mg – caixa com 250 ou 500 comprimidos;

Comprimidos revestidos de 500 mg – caixa com 250 ou 500 comprimidos.

“USO ORAL.”

“USO ADULTO.”

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de LFM-Metildopa 250 mg contém: 250mg de Metildopa sesquiidratada.

Excipientes: celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, metabissulfito de

sódio, edetato dissódico diidratado, estearato de magnésio, corante amarelo alumínio laca FDC 6, opadry gástrico.

Cada comprimido de LFM-Metildopa 500 mg contém: 500mg de Metildopa sesquiidratada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento é destinado ao tratamento de hipertensão (leve, moderada ou grave).

A alfa-metildopa vem sendo largamente utilizada e estudada há mais de 50 anos. Estudos, como os de Gillespie ET al

(Circulation,1961), Baylies ET AL (Lancet 1962), Dollery et al (Lancet,1962),e Onesti et al. (AM .J. Card 1962)

comprovaram ao longo dos anos sua eficácia e segurança nos casos de hipertensão arterial leve - severa. No entanto, nos dias

atuais uma de suas melhores indicações é nas desordens hipertensivas da gravidez e na hipertensão crônica em pacientes no

período gestacional, graças à ampla experiência obtida quanto à segurança, para a mãe e o feto, de sua utilização nesse

período. A hipertensão durante a gravidez é extremamente comum. Os anti-hipertensivos considerados seguros para uso

nesse período são o labetalol, a alfa metildopa e a nifedipina. O tratamento da hipertensão arterial de média a moderada

gravidade durante a gravidez pode não reduzir o risco materno ou fetal. Alguns estudos sugerem uma abordagem

medicamentosa apenas quando a hipertensão é severa, para diminuir os riscos maternos e nesse caso, estudos recentes, como

o de Ghanem FA. et al., de 2008, da East Carolina University, evidenciam que as medicações mais extensivamente usadas

com segurança, são a alfa metildopa e os beta-bloqueadores. Há, no entanto, outros estudos, como o estudo Canadense, de

2007, de Von Dadelszen P et al. que sugerem uma abordagem mais precoce na hipertensão não severa da gravidez, buscando

alcançar uma pressão diastólica entre 80-105 mmHg. Ambos os estudos, no entanto, são unânimes na escolha dos

medicamentos a serem utilizados: a alfa-metildopa, o labetalol e a nifedipina. Em um estudo da Universidade de Londres, de

Khalil A et al., de 2008, com mulheres grávidas, das quais 51 tinham pré-eclâmpsia, 29 hipertensão gestacional e 80, do

grupo controle, eram normotensas, dosaram-se as proteínas anti-angiogênicas e observou-se uma diminuição nos níveis

destas últimas nas pacientes com pré-eclâmpsia sob tratamento para hipertensão, especialmente com alfa-metildopa. Este

estudo, portanto, sugere um possível benefício adicional do uso da alfa-metildopa em pacientes com pré-eclâmpsia, pois

parece que ela seria capaz de diminuir a produção de um marcador que aumenta a angiogênese na placenta, o que, em última

análise, poderia alterar beneficamente a evolução da doença.

Referências:

1.Clivaz Mariotti L, Saudan P, Landau Cahana R, Pechère-Bertschi A. Hypertension in pregnancy. Ver Med Suisse. 2007

Sep 12;3(124):2012, 2015-6, 2018 passim

3

2 Podymow T, August P. Hypertension in pregnancy- Adv Chronic Kidney Dis. 2007 Apr;14(2):178-90;

3 Ghanem FA, Movahed A. Use of antihypertensive drugs during pregnancy and lactation. Cardiovasc Ther. 2008

Spring;26(1):38-49

4 von Dadelszen P, Menzies J, Gilgoff S, Xie F, Douglas MJ, Sawchuck D, Magee LA. Evidence-based management for

preeclampsia. Front Biosci. 2007 May 1;12:2876-89

5 Khalil A, Muttukrishna S, Harrington K, Jauniaux E. Effect of antihypertensive therapy with alpha methyldopa on levels of

angiogenic factors in pregnancies with hypertensive disorders.PLoS ONE. 2008 Jul 23;3(7):e2766

6 Dollery C.T., Harington M. Methyldopa in hyértension clinical and pharmacological studies..The Lancet. 1962

7 Onesti G., Breast A.N., Novack P., Moyer J.H. Pharmacodynamic Effects and Clinical use of Alpha Methyldopa in the

treatment of Essential Hypertension. AM. J. Card 1962 863-867.

Este composto anti-hipertensivo único, metildopa, foi originado de um programa de pesquisa básica voltado à síntese de

antagonistas de transformações bioquímicas de alguns aminoácidos aromáticos em aminas pressoras.

A metildopa é um inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos em animais e seres humanos. O efeito anti-

hipertensivo da metildopa deve-se provavelmente à sua transformação em alfametilnoradrenalina, que reduz a pressão

arterial por estimulação dos receptores inibitórios alfaadrenérgicos centrais, falsa neurotransmissão e/ou redução da atividade

da renina plasmática. A metildopa demonstrou reduzir a concentração tecidual de serotonina, dopamina, noradrenalina e

adrenalina.

Somente a metildopa, o L-isômero da alfametildopa, tem a capacidade de inibir a dopadescarboxilase e de depletar os tecidos

animais de noradrenalina. No homem, a atividade anti-hipertensiva parece ser devida somente ao L-isômero.

O efeito da metildopa no equilíbrio das aminas adrenérgicas é reversível. No laboratório é relativamente difícil, com qualquer

posologia, evocar a paralisia do controle simpático (isto é, membrana nictitante) como pode ser feito pela simpatectomia, por

meio de agentes bloqueadores ganglionares ou por depleção da ação de posologias excessivas de reserpina ou guanetidina.

Embora o significado dessa observação possa ser questionado, a experiência clínica indica que ajustes posturais no paciente

hipertenso não são tão gravemente comprometidos pela metildopa como por simpatectomia ou pela utilização de agentes

bloqueadores ganglionares ou guanetidina.

A demonstração laboratorial da farmacologia e da segurança da metildopa é intrigante em razão da estreita semelhança

estrutural com os aminoácidos precursores das aminas responsáveis pela mediação adrenérgica dos impulsos autonômicos de

ocorrência natural. Por exemplo, a DL50 intravenosa aguda é de 1.900 mg/kg no rato, o que a torna menos tóxica do que a

dopa. Por via oral, a toxicidade aguda é de 5.300 a mais de 15.000 mg/kg, dependendo do veículo.

Farmacocinética

A absorção da metildopa demonstra amplas variações individuais. Em dois estudos, sua biodisponibilidade situou-se na faixa

de 8% a 62%.

A metildopa é extensamente metabolizada. Os metabólitos urinários conhecidos são: mono-O-sulfato de alfametildopa; 3-O-

metil-alfametildopa; 3,4-diidroxifenilacetona; alfametildopamina; 3-O-metilalfametildopamina e seus conjugados.

Aproximadamente 70% da forma oral do fármaco absorvida é excretada na urina como metildopa e seu conjugado mono-O-

sulfato. A depuração renal é de cerca de 130 mL/min em indivíduos normais e é mais baixa na presença de insuficiência

renal. A meia-vida plasmática da metildopa é de 105 minutos. Após doses orais, a excreção é essencialmente finalizada em

36 horas.

A metildopa cruza a barreira placentária, aparece no sangue do cordão umbilical e no leite materno.

Farmacodinâmica

A metildopa reduz a pressão arterial tanto na posição deitada quanto na ereta. Normalmente reduz a pressão arterial na

posição deitada de modo muito eficaz e não é frequente observar hipotensão postural sintomática. Hipotensão com o

exercício e variações diurnas da pressão arterial ocorrem raramente.

A redução máxima da pressão arterial ocorre quatro a seis horas após a administração oral ou intravenosa.

Uma vez atingido um nível de dosagem efetivo, uma resposta uniforme da pressão arterial ocorre em 12 a 24 horas na

maioria dos pacientes. Após a descontinuação do medicamento, a pressão arterial geralmente retorna aos níveis anteriores ao

tratamento em 24 a 48 horas.

A metildopa não exerce efeito direto na função cardíaca e geralmente não reduz a taxa de filtração glomerular, o fluxo

sanguíneo renal ou a fração de filtração. O débito cardíaco geralmente se mantém sem aceleração cardíaca. Em alguns

pacientes ocorre redução da frequência cardíaca.

A atividade da renina plasmática normal ou elevada pode diminuir durante o tratamento com a metildopa.

LFM-Metildopa é contraindicado para pacientes:

• Com hepatopatia ativa, tal como, hepatite aguda e cirrose ativa.

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• Com hipersensibilidade a qualquer componente do produto (incluindo distúrbios hepáticos associados a terapia anterior

com metildopa) (veja PRECAUÇÕES);

• Em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (MAO).

“Este medicamento é contraindicado para o uso em crianças.”

Anemia hemolítica adquirida ocorreu raramente em associação com a terapia com a metildopa. Se os sintomas clínicos

indicarem possibilidade de anemia, devem ser feitas determinações da hemoglobina e/ou do hematócrito. Se houver anemia,

deve-se realizar exames laboratoriais adequados para determinar ocorrência de hemólise. A evidência de anemia hemolítica é

indicação para descontinuar o uso do medicamento. A descontinuação da metildopa isoladamente ou a introdução de

corticosteróides

geralmente suscita pronta remissão da anemia. Porém, raramente, essa afecção foi fatal.

Alguns pacientes em tratamento contínuo com a metildopa desenvolvem teste de Coombs direto positivo.

Conforme relatos de diferentes pesquisadores, a incidência de teste de Coombs positivo oscilou entre 10% e 20%. Raramente

ocorre teste de Coombs positivo nos primeiros seis meses de tratamento com a metildopa e, se não for observado em 12

meses, é improvável que se desenvolva com a administração contínua. Esse fenômeno também é dependente da dose e sua

incidência é mais baixa em pacientes que recebem 1g de metildopa ou menos por dia. A reversão da positividade do teste de

Coombs ocorre em semanas a meses após a interrupção do medicamento. Se houver necessidade de transfusão, o prévio

conhecimento da reação de Coombs positiva ajudará na avaliação da reação cruzada. Pacientes com teste de Coombs

positivo, por ocasião da reação cruzada, podem apresentar incompatibilidade na reação cruzada secundária. Quando isto

ocorre, deve-se realizar teste de Coombs indireto. Se este for negativo, pode-se realizar a transfusão com esse sangue,

bastando que ele seja compatível na reação cruzada principal. Contudo, se o teste for positivo, a conveniência da transfusão

deve ser determinada por hematologista ou especialista em problemas transfusionais. Raramente verificou-se leucopenia

reversível, com efeito principal nos granulócitos. Ao se suspender o medicamento, o número de granulócitos retornou

prontamente ao normal. Raramente ocorreu trombocitopenia reversível. Ocorreu ocasionalmente febre nas 3 primeiras

semanas de administração da metildopa. Em alguns casos, essa febre foi associada à eosinofilia ou anormalidades de uma ou

mais provas funcionais hepáticas. Também pode ocorrer icterícia, com ou sem febre, que geralmente se inicia nos primeiros

dois ou três meses de tratamento. Em alguns pacientes, esses achados são compatíveis com os de colestase. Foram relatados

raros casos de necrose hepática fatal. A biópsia do fígado, realizada em vários pacientes com disfunção hepática, mostrou

necrose focal microscópica, compatível com hipersensibilidade a medicamentos. Durante as primeiras 6 a

12 semanas de tratamento, ou sempre que venha a ocorrer febre inexplicada, devem ser feitas provas de função hepática,

leucometria e contagem diferencial dos glóbulos sanguíneos. Se ocorrer febre, anormalidades nas provas funcionais hepáticas

ou icterícia, deve-se interromper o tratamento com a metildopa. Quando relacionadas ao uso da metildopa, a temperatura e as

anormalidades da função hepática caracteristicamente retornaram ao normal quando o uso da metildopa foi interrompido. A

metildopa não deve ser reiniciada em tais pacientes. A metildopa deve ser utilizada com cautela em pacientes com histórico

de doenças ou disfunção hepática. Pacientes que estiverem utilizando LFM-Metildopa podem requerer doses reduzidas de

anestésicos. Se ocorrer hipotensão durante a anestesia, esta, em geral, poderá ser controlada por vasopressores. Durante o

tratamento com a metildopa, os receptores adrenérgicos continuam sensíveis. A metildopa é removida por diálise, mas,

consequentemente, a hipertensão pode retornar após esse procedimento. Interferências em exames laboratoriais: a metildopa

pode interferir na dosagem de ácido úrico urinário pelo método do fosfotungstato, de creatinina sérica pelo método do picrato

alcalino e de TGO pelo método colorimétrico.

Não há menção de interferência na análise da TGO pelos métodos espectrofotométricos. Uma vez que a metildopa causa

fluorescência em amostras de urina, nos mesmos comprimentos de onda das catecolaminas, concentrações falsamente

elevadas de catecolaminas urinárias podem ser relatadas, o que interferirá no diagnóstico de feocromocitoma. É importante o

reconhecimento desse fenômeno antes que um paciente com possível feocromocitoma seja submetido à cirurgia. A metildopa

não interfere na dosagem do AVM (ácido vanilmandélico) pelos métodos que convertem o AVM em vanilina. A metildopa

não é recomendada para o tratamento de pacientes com feocromocitoma. Raramente, quando exposta ao ar após a micção, a

urina pode escurecer como resultado da degradação da metildopa ou de seus metabólitos.

Este medicamento contém corantes que podem eventualmente causar reações alérgicas

Gravidez e lactação

Categoria de risco B.

LFM-Metildopa foi usado sob rigorosa supervisão clínica e obstétrica no tratamento de hipertensão durante a gravidez. Não

houve evidência clínica de que LFM-Metildopa causasse anormalidades fetais ou afetasse o recém-nascido. Relatos

publicados sobre o uso da metildopa durante todos os trimestres indicam que, se este medicamento for usado durante a

gravidez, as possibilidades de danos fetais parecem remotas. Em estudos clínicos, o tratamento com LFM-Metildopa foi

associado à melhora na evolução do feto. A maioria das mulheres nesses estudos estava no 3º trimestre quando o tratamento

com a metildopa foi iniciado. A metildopa atravessa a barreira placentária e aparece no sangue do cordão umbilical. Embora

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não tenham sido relatados efeitos teratogênicos evidentes, a possibilidade de dano fetal não pode ser excluída e o uso do

medicamento por mulheres grávidas ou que possam engravidar requer que os benefícios previstos sejam contrapostos aos

possíveis riscos. A metildopa aparece no leite materno; portanto, devem ser tomadas precauções se LFM-Metildopa for

administrado a mães que estejam amamentando.

“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

Uso em idosos

Nos pacientes mais idosos, síncope pode relacionar-se à maior sensibilidade e à vasculopatia aterosclerótica avançada. Esse

tipo de evento pode ser evitado com a administração de doses mais baixas.

Direção de veículos e operação de máquinas

Possíveis efeitos adversos como tontura e aturdimento podem afetar a capacidade de alguns pacientes de dirigir ou operar

▪ Lítio: quando a metildopa e o lítio são administrados concomitantemente, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado

quanto a sintomas de toxicidade por lítio. Outras medicações antihipertensivas: quando a metildopa é usada em combinação

com outros anti-hipertensivos, pode ocorrer potencialização da ação anti-hipertensiva. Os pacientes deverão ser

cuidadosamente acompanhados para detectar reações adversas ou manifestações incomuns de idiossincrasia medicamentosa.

▪ Ferro: vários estudos demonstram redução da biodisponibilidade da metildopa quando esta é ingerida com sulfato ferroso

ou gluconato ferroso, o que pode afetar adversamente o controle da pressão arterial em pacientes tratados com a metildopa.

Foram relatadas interações com haloperidol.

Mantenha a embalagem fechada. Conserve-a em temperatura ambiente (entre 15ºC – 30ºC), protegida da luz e da umidade.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

Os comprimidos de LFM-Metildopa 250 e 500 mg são revestidos, biconvexos e amarelos.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

A metildopa é amplamente excretada pelo rim e os pacientes com insuficiência renal podem responder a doses menores. Nos

pacientes mais idosos, a ocorrência de síncope pode relacionar-se à maior sensibilidade e à vasculopatia aterosclerótica

avançada. Esse tipo de evento pode ser evitado com a administração de doses mais baixas. A descontinuação de LFM-

Metildopa é seguida pelo retorno da hipertensão (geralmente em 48 horas), que não é complicada por efeito rebote da pressão

arterial. O tratamento com LFM-Metildopa pode ser iniciado na maioria dos pacientes já em tratamento com outros agentes

anti-hipertensivos. LFM-Metildopa também pode ser usado concomitantemente com medicamentos à base de diuréticos

tiazídicos/poupadores de potássio ou com betabloqueadores. Muitos pacientes podem obter controle da pressão com um

comprimido à base de hidroclorotiazida/amilorida e 500 mg de LFM-Metildopa administrados uma vez ao dia.

Quando se administra a metildopa a pacientes que tomam outros anti-hipertensivos, a dose desses agentes pode requerer

ajuste, a fim de facilitar a transição de tratamento. Se for necessário suspender a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s)

anteriores, deve-se retirá-las gradualmente (ver recomendações do fabricante no caso de descontinuação dessas medicações).

Se for acrescentada a um esquema antihipertensivo, a dose inicial de LFM-Metildopa deve ser limitada a 500 mg/dia, no

máximo, e, quando necessário, aumentada a intervalos não inferiores a 2 dias.

Adultos

A posologia inicial usual de LFM-Metildopa é de 250 mg duas ou três vezes ao dia nas primeiras 48 horas. A seguir, a

posologia diária pode ser aumentada ou diminuída, preferivelmente a intervalos não inferiores a 2 dias, até que seja obtida

resposta adequada. A posologia diária máxima recomendada é de 3 g. Quando 500 mg de LFM-Metildopa são associados a

50 mg de hidroclorotiazida, os dois agentes podem ser administrados juntos uma vez ao dia. Muitos pacientes apresentam

sedação durante dois ou três dias no início do tratamento com LFM-Metildopa ou quando a dose é aumentada. Nesse último

caso, portanto, é conveniente fazer o aumento na dose da noite.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

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Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir, de acordo com as frequências: muito comuns (> 1/10); comuns

(1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (> 1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000); desconhecidas (a

frequência não pode ser estimada a partir dos dados).

LFM-Metildopa geralmente é bem tolerado; reações adversas significativas não foram frequentes.

Foram relatadas as seguintes reações adversas:

Sistema Nervoso Central

▪ Comuns: Sedação (geralmente transitória), cefaleia e tontura.

▪ Incomuns: Astenia ou fraqueza, parestesias, distúrbios psíquicos, incluindo pesadelos, redução da acuidade mental e

psicoses ou depressão leves e reversíveis;

▪ Raros: Parkinsonismo, paralisia de Bell, movimentos coreoatetóticos involuntários e sintomas de insuficiência vascular

cerebral (podem ser consequentes à redução da pressão arterial).

▪ Desconhecido: Aturdimento.

Cardiovasculares

▪ Comuns: Hipotensão ortostática (reduzir posologia diária), edema (e aumento de peso) geralmente aliviado pelo uso de um

diurético, (Suspenda o uso da metildopa se o edema progredir ou se aparecerem sinais de insuficiência cardíaca).

▪ Raros: Bradicardia, hipersensibilidade prolongada do seio carotídeo, agravamento da angina.

Distúrbios gastrintestinais

▪ Comuns: Náuseas, vômito, diarreia, leve secura da boca

▪ Raros: Distensão, prisão de ventre, flatulência, colite, língua dolorida ou "preta", pancreatite, sialoadenite.

Distúrbios hepáticos

▪ Raros: Hepatite, icterícia e testes de função hepática anormais.

Distúrbios hematológicos

▪ Comuns: Teste de Coombs positivo.

▪ Raros: Anemia hemolítica, depressão da medula óssea, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, testes

positivos para anticorpo antinuclear, células LE e fator reumatóide.

▪ Desconhecidas: Eosinofilia.

Alérgicos

▪ Comuns: Febre de origem medicamentosa.

▪ Raros: Síndrome semelhante ao lupo, miocardite e pericardite.

Dermatológicos

▪ Raros: Erupções cutâneas, como eczema ou erupção liquenóide, e necrólise epidérmica tóxica.

Outros

▪ Comuns: Congestão nasal, impotência, diminuição da libido.

▪ Raros: Elevação do nitrogênio uréico no sangue, aumento de volume da mama, ginecomastia, lactação, amenorreia,

artralgia leve com ou sem edema articular e mialgia.

▪ Muito raro: Hiperprolactinemia

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível

em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal e entre em

contato com o setor de Farmacovigilância do Laboratório Farmacêutico da Marinha pelo telefone (21) 3860-2859.”