Bula do Liptrat para o Profissional

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LIPTRAT®

(sinvastatina)

União Química Farmacêutica Nacional S.A

Comprimido revestido

10 mg

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sinvastatina

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Comprimido revestido 10 mg: embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

sinvastatina .................................................................................................................................................................................. 10 mg

Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, ácido cítrico, butil-hidroxianisol, estearato de magnésio, hipromelose,

macrogol, talco, dióxido de titânio, ácido ascórbico, óxido de ferro vermelho, dióxido de silício, butil-hidroxitolueno, laurilsulfato de sódio e

etilcelulose.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Pacientes sob alto risco de doença coronariana ou com doença coronariana (DAC)

Em pacientes sob alto risco de doença coronariana (com ou sem hiperlipidemia), isto é, pacientes com diabetes, histórico de acidente

vascular cerebral (AVC) ou de outra doença vascular cerebral, de doença vascular periférica ou com doença coronariana, LIPTRAT é

indicado para:

• reduzir o risco de mortalidade total (por todas as causas) por meio da redução de mortes por doença coronariana;

• reduzir o risco dos eventos vasculares maiores (um composto de infarto do miocárdio não fatal, morte por doença coronariana, AVC ou

procedimentos de revascularização);

• reduzir o risco dos eventos coronarianos maiores (um composto de infarto do miocárdio não fatal ou mortes por doença coronariana);

• reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC);

• reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização do miocárdio (incluindo bypass ou angioplastia coronariana transluminal

percutânea);

• reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização periférica e outros, não coronarianos;

• reduzir o risco de hospitalização por angina.

Em pacientes com diabetes, LIPTRAT reduz o risco de desenvolvimento de complicações periféricas macrovasculares (um composto de

procedimentos de revascularização periférica, de amputações dos membros inferiores ou de úlceras das pernas).

Em pacientes hipercolesterolêmicos com doença coronariana, LIPTRAT retarda a progressão da aterosclerose coronariana, reduzindo

inclusive o desenvolvimento de novas lesões e novas oclusões totais.

Pacientes com hiperlipidemia

• LIPTRAT é indicado como adjuvante à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B (apo B)

e triglicérides e para aumentar os níveis de HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária, incluindo hipercolesterolemia

familiar heterozigótica (tipo IIa de Fredrickson) ou hiperlipidemia combinada (mista) (tipo IIb de Fredrickson), quando a resposta à dieta e

outras medidas não farmacológicas for inadequada. LIPTRAT, portanto, reduz as razões LDL-colesterol/HDL-colesterol e colesterol

total/HDL-colesterol;

• LIPTRAT é indicado para o tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson);

• LIPTRAT é indicado para o tratamento de pacientes com disbetalipoproteinemia primária (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson);

• LIPTRAT também é indicado como adjuvante à dieta e outras medidas não dietéticas para reduzir os níveis elevados de colesterol total,

LDL-colesterol e apolipoproteína B em pacientes com hipercolesterolemia (HoFH) familiar homozigótica.

No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S), o efeito do tratamento com sinvastatina na mortalidade por todas as causas foi

avaliado em 4.444 pacientes com doença coronariana (DAC) e colesterol total no período basal entre 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L)

durante um período mediano de 5,4 anos. Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, a sinvastatina

reduziu em 30% o risco de morte; em 42% o risco de morte por DAC; e em 37% o risco de infarto do miocárdio não fatal comprovado no

hospital. Além disso, a sinvastatina reduziu em 37% o risco de procedimentos para revascularização do miocárdio (bypass da artéria

coronariana ou angioplastia coronariana transluminal percutânea). Em pacientes com diabetes mellitus, o risco de um evento coronariano

importante foi reduzido em 55%. Além disso, a sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos vasculares cerebrais fatais e não

fatais (AVC e ataques isquêmicos transitórios) em 28%.

No Estudo de Proteção do Coração (HPS – Heart Protection Study), os efeitos do tratamento com sinvastatina durante um período de

acompanhamento de 5 anos, em média, foram avaliados em 20.536 pacientes com ou sem hiperlipidemia e alto risco de eventos

coronarianos, em decorrência de diabetes, antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC) ou outra doença vascular cerebral, doença

vascular periférica ou doença coronariana. No período basal, 33% apresentavam níveis de LDL inferiores a 116 mg/dL; 25%, entre 116

mg/dL e 135 mg/dL e 42%, superiores a 135 mg/dL.

Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, a sinvastatina 40 mg/dia comparado ao placebo reduziu o

risco de mortalidade por todas as causas em 13%, em consequência da redução de mortes por doença coronariana (18%). A sinvastatina

também diminuiu o risco de eventos coronarianos maiores (um desfecho composto de IM não fatal ou mortes de origem coronariana) em

27%. A sinvastatina reduziu a necessidade de procedimentos de revascularização coronariana (incluindo bypass ou angioplastia coronariana

transluminal percutânea) e procedimentos de revascularização periférica e outros procedimentos de revascularização não coronarianos, em

30% e 16%, respectivamente. A sinvastatina reduziu o risco de AVC em 25%. Além disso, a sinvastatina reduziu o risco de hospitalização

por angina em 17%. Os riscos de eventos coronarianos e vasculares maiores (um desfecho composto que incluiu os eventos coronarianos

relevantes, AVC ou procedimentos de revascularização) foram reduzidos em cerca de 25% em pacientes com ou sem doença coronariana,

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incluindo pacientes com diabetes e pacientes com doença periférica ou vascular cerebral. Além disso, no subgrupo de pacientes com

diabetes, a sinvastatina reduziu o risco do desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo procedimentos de revascularização

periférica (cirurgia ou angioplastia), amputação de membros inferiores ou úlceras nas pernas em 21%. As reduções de risco produzidas pela

sinvastatina nos eventos maiores, vasculares e coronarianos, foram evidentes e consistentes independentemente da idade e do sexo do

paciente, dos níveis de LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteína A-I ou apolipoproteína B no período basal, da presença ou ausência de

hipertensão, dos níveis de creatinina até o limite para inclusão de 2,3 mg/dL, da presença ou ausência de medicações cardiovasculares

[aspirina, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos canais de cálcio] no período basal,

de tabagismo, de ingestão de álcool ou de obesidade. Ao final de 5 anos, 32% dos pacientes no grupo placebo estavam tomando uma estatina

(fora do protocolo do estudo); portanto, as reduções de risco observadas subestimam o real efeito da sinvastatina.

Em estudo clínico multicêntrico, controlado com placebo, que utilizou angiografia coronariana quantitativa e envolveu 404 pacientes, a

sinvastatina retardou a progressão da aterosclerose coronariana e reduziu o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais, ao

passo que as lesões ateroscleróticas coronarianas pioraram de forma constante ao longo de um período de 4 anos em pacientes que receberam

tratamento-padrão.

As análises de subgrupo de dois estudos que incluíram 147 pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson)

demonstraram que 20 a 80 mg/dia de sinvastatina reduziu os níveis de triglicérides em 21% a 39% (placebo: 11% a 13%), de LDL-colesterol

em 23% a 35% (placebo: + 1% a + 3%) e do colesterol não HDL, em 26% a 43% (placebo: + 1% a + 3%) e aumentou o HDL-C em 9% a

14% (placebo: 3%).

Em outra análise de subgrupo de sete pacientes com disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson), a dose de 80 mg/dia de

sinvastatina reduziu os níveis de LDL-C, inclusive das lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) em 51% (placebo: 8%) e de VLDL-

colesterol + IDL em 60% (placebo: 4%).

LIPTRAT é um agente redutor do colesterol derivado sinteticamente de um produto de fermentação do Aspergillus terreus.

Após a ingestão, a sinvastatina, uma lactona inativa, é hidrolisada ao β-hidroxiácido correspondente. Esse é o principal metabólito e é um

inibidor da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima que catalisa um passo precoce e limitante da taxa de

biossíntese do colesterol. Estudos clínicos mostram que a sinvastatina é altamente eficaz para reduzir as concentrações plasmáticas do

colesterol total, do LDL-colesterol, dos triglicérides e do VLDL-colesterol e para aumentar o HDL-colesterol nas formas familiar

heterozigótica e não familiar de hipercolesterolemia e na hiperlipidemia mista, quando o colesterol elevado for preocupante e a dieta apenas

for insuficiente. Observam-se respostas acentuadas em duas semanas e respostas terapêuticas máximas ocorrem em 4 a 6 semanas. A

resposta mantém-se com a continuidade do tratamento. Quando o tratamento com LIPTRAT é interrompido, os níveis de colesterol e lipídeos

voltam aos níveis anteriores ao tratamento.

A forma ativa da sinvastatina é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a conversão da HMG-CoA a mevalonato.

Em virtude de essa conversão ser um passo inicial da biossíntese do colesterol, não se espera que o tratamento com LIPTRAT provoque

acúmulo de esteróis potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é também rapidamente metabolizada de volta a acetil-CoA, a qual

participa de muitos processos de biossíntese no organismo.

Farmacocinética

Absorção

Demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiácido para a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina foi menor do

que 5% da dose, o que é compatível com a ampla extração hepática de primeira passagem. Os principais metabólitos da sinvastatina

presentes no plasma humano são o β-hidroxiácido e quatro metabólitos ativos adicionais.

Em jejum, o perfil plasmático dos inibidores total e ativo não foi afetado quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma

refeição teste.

Distribuição

A sinvastatina e o beta-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas (95%).

A farmacocinética de doses única e múltipla de sinvastatina não mostrou acúmulo do medicamento após a administração múltipla. Em todos

os estudos de farmacocinética acima, a concentração plasmática máxima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a dose.

Metabolismo

A sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada in vivo para o β-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da

HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a velocidade de hidrólise no plasma humano é muito lenta.

A sinvastatina é bem absorvida em humanos e passa por ampla extração hepática de primeira passagem. A extração no fígado depende do

fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de ação, com excreção posterior dos equivalentes do fármaco na bile.

Consequentemente, a disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica é baixa. Após uma injeção endovenosa do metabólito beta-

hidroxiácido, sua meia-vida média é de 1,9 hora.

Eliminação

Após uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A

quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes do fármaco absorvido excretados na bile, assim como o fármaco não absorvido.

Após uma injeção endovenosa do metabólito β-hidroxiácido, apenas 0,3% da dose IV, em média, foi excretada na urina como inibidores.

• Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

• Doença hepática ativa ou aumentos persistentes e inexplicados das transaminases séricas.

• Gravidez e lactação (ver “Gravidez e lactação” no item “5. Advertências e precauções”).

• Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol,

inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamentos contendo

cobicistate) (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções” e ver item “6. Interações medicamentosas”).

• Administração concomitante de genfibrozila, ciclosporina ou danazol (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”

e ver item “6. Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou amamentando.

Miopatia/rabdomiólise

A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia que se manifesta como dor,

dolorimento ou fraqueza musculares e creatinina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes, a

miopatia apresenta-se como rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria e, raramente, pode ser fatal. O

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risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma. Os fatores predisponentes para

miopatia incluem idade avançada (≥ 65 anos), sexo feminino, hipotiroidismo não controlado e insuficiência renal.

A exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado à dose. Em um banco de

dados de estudos clínicos no qual 41.413 pacientes foram tratados com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram

admitidos nos estudos com um acompanhamento mediano de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%,

0,08% e 0,61% com 20, 40 e 80 mg/dia, respectivamente. Nesses estudos, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns

medicamentos com interação foram excluídos.

Em um estudo clínico no qual os pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina 80 mg/dia

(acompanhamento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com 0,02% para os pacientes

tratados com 20 mg/dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de

miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.

O risco de miopatia é maior em pacientes que estão sendo tratados com sinvastatina 80 mg quando comparado com outras terapias à

base de estatina com eficácia semelhante na redução de colesterol LDL. Portanto, a dose de 80 mg de LIPTRAT deve ser utilizada

somente em pacientes com alto risco de complicações cardiovasculares que não conseguiram atingir suas metas de tratamento com

doses menores e nos casos em que se espera que os benefícios superem os risco potenciais. Em pacientes que tomam sinvastatina 80

mg para os quais um agente de interação é necessário, deve-se utilizar uma dose menor de sinvastatina ou um regime alternativo à

base de estatina com menor potencial para interações medicamentosas (ver itens “4. Contraindicações” e “8. Posologia e modo de

usar”).

Todos os pacientes que iniciam tratamento com sinvastatina, ou cuja dose de sinvastatina está sendo aumentada, devem ser alertados

sobre o risco de miopatia e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. A

terapia com sinvastatina deve ser descontinuada imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. A presença destes

sintomas, bem como nível de CK >10 vezes o limite normal superior, indica miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes

descontinuaram imediatamente o tratamento, os sintomas musculares e os aumentos de CK desapareceram (ver item “9. Reações adversas”).

Pode-se considerar determinações periódicas de CK para pacientes que iniciam terapia com sinvastatina ou cuja dose esteja sendo

aumentada. Recomenda-se determinações periódicas de CK para pacientes com a dose sendo aumentada para 80 mg. Não há nenhuma

garantia de que esse monitoramento irá prevenir a miopatia.

Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com sinvastatina tinham históricos médicos complicados,

incluindo insuficiência renal, geralmente em consequência de diabetes mellitus prolongado. Tais pacientes devem ser cuidadosamente

monitorados. A terapia com sinvastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes de cirurgia eletiva de grande porte e

quando qualquer condição cirúrgica ou médica importante sobrevenha.

Em um estudo clínico no qual pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com sinvastatina 40 mg/dia

(acompanhamento médio de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% em pacientes não chineses (n = 7.367) em

comparação com 0,24% em pacientes chineses (n = 5.468). Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a

chinesa, deve-se ter cautela ao prescrever sinvastatina para pacientes asiáticos e a menor dose necessária deve ser prescrita.

Interações medicamentosas

• O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de sinvastatina com:

Medicamentos contraindicados

- Inibidores potentes da CYP3A4: uso concomitante de medicamentos conhecidos por apresentar um potente efeito inibitório sobre

CYP3A4 em doses terapêuticas (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,

inibidores da protease do HIV, boceprevir, teloprevir, nefazodona ou medicamentos contendo cobicistate) é contraindicada. Se o tratamento

de curto prazo com inibidor potente de CYP3A4 estiver indisponível, a terapia com sinvastatina deve ser interrompida durante o tratamento

(ver “Farmacocinética” no item “3. Características farmacológicas” e itens “4. Contraindicações” e “6. Interações medicamentosas”).

- Genfibrozila, ciclosporina ou danazol: o uso concomitante desses medicamentos com sinvastatina é contraindicado (ver

“Farmacocinética” no item “3. Características farmacológicas” e itens “4. Contraindicações” e “6. Interações medicamentosas).

Outros medicamentos

- ácido fusídico: pacientes tratados com ácido fusídico concomitantemente com LIPTRAT podem apresentar risco aumentado de

miopatia/rabdomiólise (ver “Outras interações medicamentosas” no item “6. Interações medicamentosas” e “Farmacocinética” no item “3.

Características farmacológicas”). A coadministração com ácido fusídico não é recomendada. Em pacientes em que o uso de ácido fusídico

sistêmico é considerado essencial, a sinvastatina deve ser descontinuada durante todo o tratamento com ácido fusídico. Em circunstâncias

excepcionais, onde o uso sistêmico prolongado do ácido fusídico é necessário, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a

necessidade da coadministração de LIPTRAT e ácido fusídico deve ser considerada caso a caso e sob rigorosa supervisão médica.

- Outros fibratos: a dose de sinvastatina não deve ser maior que 10 mg/dia em pacientes tratados concomitante com outros fibratos

além da genfibrozila (ver item “4. Contraindicações”) ou fenofibrato. Quando sinvastatina e fenofibrato são administrados

concomitantemente, não há nenhuma evidência de que o risco de miopatia exceda a soma dos riscos individuais de cada agente. Deve-se ter

cautela ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, uma vez que qualquer um dos agentes pode causar miopatia quando administrados

isoladamente. A adição de fibratos à sinvastatina normalmente proporciona pouca redução adicional de LDL-C, porém podem ser obtidas

reduções adicionais de TG e aumentos adicionais de HDL-C. As combinações de fibratos com sinvastatina têm sido utilizadas sem

ocorrência de miopatia em estudos clínicos de pequeno porte, de curta duração e com monitoramento rigoroso (ver item “6. Interações

medicamentosas”).

- amiodarona: em um estudo clínico, foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de sinvastatina e amiodarona. A dose

de sinvastatina não deve ser maior que 20 mg diários em pacientes recebendo tratamento concomitantemente com amiodarona (ver

“Outras interações medicamentosas” no item “6. Interações medicamentosas” e item “8. Posologia e modo de usar”).

- Bloqueadores do canal de cálcio

- verapamil ou diltiazem: em um estudo clínico, os pacientes em tratamento concomitante com sinvastatina 80 mg e diltiazem apresentaram

aumento no risco de miopatia. A dose de sinvastatina não deve ser maior que 20 mg diários em pacientes recebendo tratamento

concomitantemente com veramapil ou diltiazem (ver “Outras interações medicamentosas” no item “6. Interações medicamentosas” e item

“8. Posologia e modo de usar”).

- anlodipino: em um estudo clínico, os pacientes em tratamento concomitante com sinvastatina 80 mg e anlodipino apresentaram um risco

discretamente aumentado de miopatia. A dose de sinvastatina não deve exceder 40 mg diários em pacientes recebendo

concomitantemente anlodipino (ver “Outras interações medicamentosas” no item “6. Interações medicamentosas” e item “8. Posologia e

modo de usar”).

- Inibidores moderados do CYP3A4: os pacientes que tomam outros medicamentos identificados em bula como medicamentos com efeito

inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com sinvastatina, particularmente com doses mais altas de sinvastatina, podem ter

maior risco de miopatia. Quando for coadministrado LIPTRAT com um inibidor moderado de CYP3A4, um ajuste da dose de LIPTRAT

pode ser necessário (ver “Outras interações medicamentosas” no item “6. Interações medicamentosas”).

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- ácido nicotínico (niacina) (≥ 1 g/dia): casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a sinvastatina coadministrada com doses

modificadoras de lípides (≥ 1 g/dia) de ácido nicotínico. Em um estudo clínico (acompanhamento médio de 3,9 anos) envolvendo pacientes

com alto risco de doença cardiovascular e com níveis de LDL-C bem controlados com sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg,

não houve benefício adicional em resultados cardiovasculares com a adição de doses modificadoras de lípídes (≥ 1 g/dia) de ácido nicotínico.

Por esta razão, o benefício da utilização concomitante de sinvastatina com ácido nicotínico deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos

potenciais riscos da combinação. Adicionalmente, neste estudo, a incidência de miopatia foi aproximadamente 0,24% em pacientes chineses

tratados com sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg em comparação com 1,24% em pacientes chineses tratados com

sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg coadministradas com ácido nicotínico/laropipranto 2 g/40 mg de liberação

prolongada. Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a chinesa, devido a incidência de miopatia ser

maior em pacientes chineses em comparação com pacientes não chineses, a coadministração de sinvastatina com doses modificadoras

de lípídes (≥ 1 g/dia) de ácido nicotínico não é recomendada para pacientes asiáticos (ver “Outras interações medicamentosas” no

item “6. Interações medicamentosas”).

Efeitos hepáticos

Em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (acima de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas em

poucos pacientes adultos que receberam sinvastatina. Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminase

caíram lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos não foram associados à icterícia ou a outros sintomas ou sinais

clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Alguns desses pacientes apresentavam testes de função hepática alterados antes do

tratamento com a sinvastatina e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool.

No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S) (ver item “2. Resultados de eficácia”), o número de pacientes com

transaminases elevadas (acima de três vezes o limite superior da normalidade) mais de uma vez durante o estudo, não foi significativamente

diferente entre os grupos sinvastatina e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). A frequência dos aumentos isolados de TGP (ALT) para três

vezes o limite superior da normalidade foi significativamente mais alta no grupo da sinvastatina no primeiro ano do estudo (20 vs. 8, p =

0,023), mas não posteriormente. O aumento de transaminases resultou em descontinuação do tratamento para oito pacientes do grupo da

sinvastatina (n = 2.221) e para cinco do grupo placebo (n = 2.223). Dos 1.986 pacientes no 4S tratados com a sinvastatina cujos testes de

função hepática eram normais no período basal, somente oito (0,4%) apresentaram aumentos consecutivos > 3 vezes o limite superior da

normalidade de enzimas hepáticas e/ou foram descontinuados por aumento de transaminases durante os 5,4 anos (acompanhamento médio)

do estudo. A dose inicial de sinvastatina para todos os pacientes do estudo foi de 20 mg; 37% foram titulados para 40 mg.

Em dois estudos clínicos controlados, que envolveram 1.105 pacientes, a incidência – aos 6 meses – de aumentos persistentes de

transaminases considerados relacionados ao medicamento foi de 0,7% e 1,8%, com as doses de 40 mg e 80 mg, respectivamente.

No estudo HPS (ver item “2. Resultados de eficácia”), no qual 20.536 pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 40

mg/dia de sinvastatina ou placebo, a incidência de transaminases elevadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade, confirmada em

exames repetidos) foi de 0,21% (n = 21) para os pacientes que receberam sinvastatina e de 0,09% (n = 9) no grupo placebo.

Recomenda-se solicitar testes de função hepática antes de iniciar o tratamento e posteriormente, quando clinicamente indicado. Pacientes

titulados para doses de 80 mg devem realizar mais um teste antes da titulação, 3 meses depois da titulação para a dose de 80 mg e, a seguir,

periodicamente (por exemplo, de 6 em 6 meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve-se dar especial atenção aos pacientes que

apresentarem aumento de transaminases séricas e, nesses pacientes, as avaliações laboratoriais devem ser imediatamente repetidas e, a seguir,

realizadas com maior frequência. Deve-se descontinuar o medicamento se os níveis de transaminases mostrarem evidência de progressão,

particularmente se aumentarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e persistirem nesse patamar. Note que a ALT pode

emanar do músculo, portanto, a elevação da ALT com CK pode indicar miopatia (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e

precauções”).

Existem raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes que tomam estatinas, incluindo

sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com LIPTRAT,

deve-se interromper imediatamente o tratamento. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o tratamento com LIPTRAT.

Deve-se utilizar o medicamento com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentem histórico de

doença hepática. Hepatopatias ativas ou aumentos inexplicados de transaminases constituem contraindicações para o uso da sinvastatina.

A exemplo do que ocorre com outros agentes hipolipemiantes, foram relatados aumentos moderados (abaixo de três vezes o limite superior

da normalidade) das transaminases séricas após o tratamento com a sinvastatina.

Essas alterações ocorreram logo após o início do tratamento, foram geralmente transitórias, assintomáticas e não exigiram interrupção do

tratamento.

Avaliações oftalmológicas

É esperado que, com o passar do tempo, ocorra aumento da prevalência de opacidade do cristalino como resultado do envelhecimento,

mesmo na ausência de qualquer tratamento medicamentoso. Dados atuais de estudos clínicos a longo prazo não indicam efeito adverso da

sinvastatina no cristalino humano.

Gravidez e lactação

Categoria de Risco C. LIPTRAT é contraindicado durante a gravidez. Este medicamento causa malformação ao bebê durante a

gravidez. A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados em mulheres

grávidas. Há raros relatos de anomalias congênitas em recém-nascidos de mães que receberam inibidores de HMG-CoA redutase durante a

gravidez. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente de mulheres expostas a

sinvastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado no primeiro trimestre de gravidez, a incidência de

anomalias congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir

um aumento de anomalias congênitas 2,5 vezes ou maior do que a incidência conhecida.

Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas nos descendentes de pacientes expostos a sinvastatina ou a outro

inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com

LIPTRAT pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e a

descontinuação dos agentes hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto sobre o risco a longo prazo associado à

hipercolesterolemia primária. Por essas razões, LIPTRAT não deve ser usado por mulheres grávidas, que estejam tentando engravidar ou que

possam estar grávidas. O tratamento com LIPTRAT deve ser interrompido durante toda a gestação ou até que se comprove que a paciente

não está grávida (ver item “4. Contraindicações”).

Não se sabe se a sinvastatina ou os seus metabólitos são excretados no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite

materno e podem causar reações adversas graves, mulheres que estejam recebendo LIPTRAT não devem amamentar (ver item “4.

Contraindicações”).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

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Idosos

A eficácia da sinvastatina avaliada pela redução do colesterol total e do LDL-colesterol, em pacientes com mais de 65 anos de idade em

estudos clínicos controlados, foi semelhante à observada na população geral e não houve aumento evidente na frequência global de achados

adversos clínicos ou laboratoriais.

No entanto, em um estudo clínico de pacientes tratados com sinvastatina 80 mg/dia, pacientes ≥ 65 anos de idade tiveram um risco

aumentado de miopatia em comparação com pacientes < 65 anos de idade.

Crianças

Medicamentos contraindicados

O uso concomitante dos seguintes medicamentos é contraindicado:

- Inibidores potentes de CYP3A4: a sinvastatina é metabolizada pela isoenzima do citocromo 3A4, mas não apresenta atividade inibitória

do CYP3A4, portanto não se espera que afete as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela CYP3A4. Os inibidores

potentes da CYP3A4 aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da sinvastatina. O uso concomitante de medicamentos

conhecidos por apresentarem um potente efeito inibitório sobre a CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol,

eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona e medicamentos contendo

cobicistate) é contraindicado (ver “Farmacocinética” no item “3. Características farmacológicas”, item “4. Contraindicações” e

“Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”).

- genfibrozila, ciclosporina ou danazol: (ver “Farmacocinética” no item “3. Características farmacológicas”, item “4. Contraindicações” e

Outras interações medicamentosas

- Outros fibratos: o risco de miopatia é aumentado pela genfibrozila (ver item “4. Contraindicações”) e outros fibratos (com exceção do

fenofibrato); estes medicamentos hipolipemiantes podem causar miopatia quando administrados isoladamente. Quando a sinvastatina e o

fenofibrato são administrados concomitantemente, não há nenhuma evidência de que o risco de miopatia supere a soma dos riscos

individuais de cada agente (ver item “4. Contraindicações” e “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”).

- ácido fusídico: o risco de miopatia/rabdomiólise pode aumentar com a administração concomitante de ácido fusídico (ver

“Farmacocinética” no item “3. Características farmacológicas” e “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”).

- amiodarona: o risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona com sinvastatina (ver

“Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções” e item “8. Posologia e modo de usar”).

- Bloqueadores do canal de cálcio: o risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de verapamil, diltiazem

ou anlodipino (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções” e item “8. Posologia e modo de usar”).

- Inibidores moderados da CYP3A4: os pacientes que tomam outros medicamentos conhecidos por apresentarem efeito inibitório

moderado sobre a CYP3A4 concomitantemente com a sinvastatina, particularmente com doses mais altas de sinvastatina, podem ter um

maior risco de miopatia (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”).

- Inibidores da proteína transportadora OATP1B1: a sinvastatina ácida é um substrato da proteína transportadora OATP1B1. A

administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode levar ao aumento da concentração

plasmática de sinvastatina ácida e ao aumento do risco de miopatia (ver item “4. Contraindicações” e “Miopatia/rabdomiólise” no item “5.

Advertências e precauções”).

- ácido nicotínico (niacina) (≥ 1 g/dia): casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a sinvastatina coadministrada com doses

hipolipemiantes (≥1 g/dia) de ácido nicotínico (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”).

- colchicina: houve relatos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e sinvastatina em pacientes com

insuficiência renal. Aconselha-se o monitoramento de pacientes que tomam esta combinação.

Outras interações

O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos

metabolizados por este sistema enzimático. O efeito do consumo típico (um copo de 250 mL diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos

níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem

importância clínica. Entretanto, uma vez que quantidades muito grandes aumentam significativamente os níveis plasmáticos da atividade

inibitória da HMG-CoA redutase o suco de grapefruit deve ser evitado (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e

precauções”).

- Derivados cumarínicos: em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários normais e outro, pacientes hipercolesterolêmicos, a

sinvastatina, na dose 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito de anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina, expresso

como INR (Razão Internacional Normalizada), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para 3,4 nos

estudos com voluntários e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos pacientes que estejam tomando anticoagulantes

cumarínicos deve ser determinado antes de se iniciar o tratamento com a sinvastatina e sempre que necessário durante a fase inicial do

tratamento, para assegurar que não ocorra nenhuma alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de protrombina poderá ser

monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarínicos. O mesmo

procedimento deve ser repetido em caso de modificação da dose ou de descontinuação da sinvastatina. O tratamento com a sinvastatina não

foi associado a sangramento ou alterações do tempo de protrombina em pacientes que não estavam utilizando anticoagulantes.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC); proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: comprimido revestido rosa claro, contendo núcleo branco a quase branco, circular, biconvexo, vincado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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A variação posológica de LIPTRAT é de 5-80 mg/dia, administrados em dose única, à noite. Ajustes posológicos, se necessários, devem ser

feitos a intervalos não inferiores a 4 semanas, até o máximo de 80 mg/dia, administrados em dose única, à noite.

A dose de 80 mg é recomendada apenas em pacientes com alto risco de complicações cardiovasculares que não tenham atingido as metas de

tratamento com doses menores e nos casos em que se espera que os benefícios superem os riscos potenciais (ver “Miopatia/rabdomiólise” no

item “5. Advertências e precauções”).

Pacientes sob alto risco de doença coronariana ou com doença coronariana

A dose inicial usual de LIPTRAT é de 40 mg/dia, administrada em dose única, à noite, para os pacientes sob alto risco de doença coronariana

(com ou sem hiperlipidemia), isto é, pacientes com diabetes, histórico de AVC ou de outra doença vascular cerebral, doença vascular

periférica ou doença coronariana. O tratamento pode ser iniciado simultaneamente à dieta e aos exercícios.

Pacientes com hiperlipidemia (não incluídos nas categorias de risco já descritas)

O paciente deve iniciar dieta padrão redutora de colesterol antes de receber LIPTRAT, a qual deverá ser mantida durante o tratamento com

LIPTRAT.

A dose inicial usual é de 20 mg/dia, administrada em dose única, à noite. Pacientes que necessitem de redução mais acentuada do LDL-C

(mais de 45%) podem iniciar o tratamento com a dose de 40 mg/dia, administrada em dose única, à noite. Pacientes com hipercolesterolemia

leve a moderada podem iniciar o tratamento com a dose de 10 mg de LIPTRAT. Ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos

conforme especificado acima.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica

Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar

homozigótica é de 40 mg/dia, à noite. A dose de 80 mg é recomendada apenas quando se espera que os benefícios superem os riscos

potenciais (ver item “4. Contraindicações” e “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”). Para esses pacientes,

LIPTRAT deve ser adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou deve ser utilizado quando tais

tratamentos não estiverem disponíveis (ver item “4. Contraindicações”; “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções” e

item “6. Interações medicamentosas”).

Terapia concomitante

LIPTRAT é eficaz isoladamente ou em combinação com os sequestrantes de ácidos biliares.

Se LIPTRAT for utilizado concomitantemente com fibratos diferente de genfibrozila (ver item “4. Contraindicações”) ou fenofibrato, a dose

de LIPTRAT não deve ser maior do que 10 mg/dia. Se LIPTRAT for utilizado concomitantemente com amiodarona, verapamil ou diltiazem

a dose de LIPTRAT não deve ser maior do que 20 mg/dia. Em pacientes tomando anlodipino concomitantemente com LIPTRAT, a dose de

LIPTRAT não deve exceder 40 mg/dia (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções” e item “6. Interações

medicamentosas”).

Posologia na insuficiência renal

Uma vez que a excreção renal de LIPTRAT não é significativa, não devem ser necessárias modificações posológicas para pacientes com

insuficiência renal moderada.

Para pacientes com insuficiência renal grave (depuração plasmática de creatinina < 30 mL/min), deve-se avaliar cuidadosamente o uso de

doses maiores do que 10 mg/dia; se forem extremamente necessárias, deverão ser administradas com cautela (ver item “3. Características

farmacológicas”).

LIPTRAT é geralmente bem tolerado; a maioria das experiências adversas foi de natureza leve e transitória. Menos de 2% dos pacientes

foram descontinuados dos estudos clínicos controlados por causa de reações adversas atribuíveis à sinvastatina.

As frequências dos seguintes eventos adversos, que foram relatados durante os estudos clínicos e/ou uso pós-comercialização, são

categorizadas com base em uma avaliação de suas taxas de incidência nos amplos estudos clínicos, prolongados, controlados com placebo

incluindo os estudos HPS e 4S com 20.536 e 4.444 pacientes, respectivamente (ver item “2. Resultados de eficácia”). Para o HPS, foram

registrados apenas os eventos adversos graves bem como mialgia, aumento de transaminases séricas e CK. Para o 4S, foram registrados todos

os eventos adversos listados abaixo. Se as taxas de incidência para sinvastatina fossem menores ou similares às do placebo nestes estudos, e

houvesse eventos de relato espontâneo razoavelmente com relação causal similar, esses eventos adversos seriam categorizados como “raros”.

No estudo HPS (ver item “2. Resultados de eficácia”) envolvendo 20.536 pacientes tratados com 40 mg/dia de sinvastatina (n = 10.269) ou

placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre os pacientes tratados com sinvastatina e os pacientes que receberam

placebo durante uma média de 5 anos de estudo. Neste mega estudo, apenas os eventos adversos graves e as descontinuações por qualquer

evento adverso foram registrados. As frequências de descontinuação por eventos adversos foram comparáveis (4,8% em pacientes tratados

com sinvastatina em comparação com 5,1% em pacientes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi < 0,1% em pacientes tratados

com sinvastatina. Níveis elevados de transaminases (> 3X LSN confirmados por um novo teste) ocorreram em 0,21% (n = 21) dos pacientes

tratados com sinvastatina em comparação com 0,09% (n = 9) dos pacientes que receberam placebo.

No estudo 4S (ver item “2. Resultados de eficácia”) envolvendo 4.444 pacientes que receberam 20-40 mg/dia de sinvastatina (n = 2.221) ou

placebo (n = 2.223), os perfis de segurança e tolerabilidade foram comparáveis entre os grupos de tratamento durante a mediana de 5,4 anos

do estudo.

As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com as seguintes categorias: Muito comum (> 1/10), Comum (≥ 1/100, <

1/10), Incomum (≥ 1/1000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Muito Raro (< 1/10.000), Desconhecido (não puderam ser estimados a

partir dos dados disponíveis).

Investigações

Raro: aumentos de transaminases séricas (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, γ-glutamil transpeptidase) (ver “Efeitos

hepáticos” no item “5. Advertências e precauções”), níveis elevados de fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK (ver item “5.

Advertências e precauções”).

Desconhecido: aumento dos níveis de HbA1c e glicemia de jejum têm sido relatados com estatinas, incluindo sinvastatina.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Raro: anemia.

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Distúrbios do sistema nervoso

Raro: cefaleia, parestesia, tontura, neuropatia periférica;

Muito raro: perda de memória.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Desconhecido: doença pulmonar intersticial.

Distúrbios gastrintestinais

Raro: constipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náusea, vômito, pancreatite.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Raro: erupção cutânea, prurido, alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Raro: miopatia*, rabdomiólise (ver item “5. Advertências e precauções”), mialgia, cãibras musculares.

* Em um estudo clínico, a miopatia ocorreu comumente em pacientes tratados com a sinvastatina 80 mg/dia em comparação com pacientes

tratados com 20 mg/dia (1,0 % versus 0,02 %, respectivamente).

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama

Desconhecido: disfunção erétil.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Raro: astenia.

Distúrbios hepatobiliares

Raro: hepatite/icterícia;

Muito raro: insuficiência hepática fatal e não fatal.

Distúrbios psiquiátricos

Muito raro: insônia;

Desconhecido: depressão.

Uma síndrome aparente de hipersensibilidade tem sido relatada raramente com o uso da sinvastatina, a qual incluiu algumas das

características a seguir: angioedema, síndrome semelhante a lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia,

eosinofilia, velocidade de sedimentação eritrocitária (VHS) aumentada, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e

mal-estar.

Houve raros relatos pós-comercialização de disfunção cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, deterioração da

memória, confusão) associados com o uso de estatinas. Estes problemas cognitivos têm sido relatados para todas as estatinas. Os relatos

geralmente não são graves e são reversíveis com a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (de 1 dia a

anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, associada com o uso de estatina.

IMNM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem mesmo com a descontinuação do

tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoria com agentes

imunossupressores (ver “Miopatia/rabdomiólise” no item “5. Advertências e precauções”).

Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.