Bula do Lisodren para o Profissional

Lisodren

Comprimidos

500mg

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - LISODREN - Rev1013

APRESENTAÇÃO

LISODREN é apresentado na concentração de 500 mg por comprimido em frascos com 100 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de LISODREN contém 500 mg de mitotano.

Ingredientes inativos: celulose microcristalina, macrogol, amido e dióxido de silício.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

LISODREN é indicado no tratamento de carcinoma inoperável do córtex da adrenalI

, seja do tipo funcional ou

não funcional.

I

CID C74.0 – Neoplasia maligna do córtex da adrenal.

Mitotano como agente único em doença avançada

Em 1966, Hutter et al. descreveu sua experiência com o uso de mitotano em uma série de casos, incluindo 138

pacientes portadores de carcinoma do córtex da adrenal. Avaliou a dose utilizada, os efeitos colaterais, a

regressão tumoral e dos níveis hormonais, a duração da resposta e também a sobrevida. Observou redução

superior a 50% dos níveis de esteróides urinários em 69% dos pacientes. Dos 59 pacientes que apresentavam

resposta mensurável, 34% tiveram regressão tumoral objetiva. A média de duração da resposta foi de 7 meses.

Houve uma correlação entre doença mensurável e maior sobrevida.

Em 1973, Lubitz et al. avaliaram o tratamento com mitotano isolado em 115 pacientes com carcinoma do

córtex da adrenal inoperável. Os desfechos analisados foram taxa de resposta, duração da resposta, redução da

excreção de esteróides, toxicidade e sobrevida. Foi observada redução da excreção de esteroides maior que 30

% em 52 de 61 pacientes com tumores secretores. Foi observada ainda regressão tumoral em 54% dos casos,

com duração média de 6 meses e a sobrevida mediana de 8,4 meses (21 – 41,3 meses).

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Luton 1990 foi outro estudo de série de 105 casos de carcinoma do córtex da adrenal. Foram descritos os

tratamentos realizados nesses pacientes e analisada a sobrevida livre de doença após a cirurgia, sobrevida em 5

anos, taxa de resposta e redução da excreção de esteróides nos pacientes que receberam mitotano. Os tumores

eram funcionantes em 79% dos casos. Oitenta pacientes foram submetidos à cirurgia e 59 receberam mitotano.

Foi observado controle da secreção hormonal em 75% dos pacientes, mas somente 8 pacientes apresentaram

regressão tumoral. A sobrevida livre de doença mediana foi de 12,1 meses (1 – 175 m). A sobrevida mediana

foi de 14,5 meses (<1 – 175 m).

Allolio 2006 é um artigo de revisão da literatura do carcinoma do córtex da adrenal. Foram observadas taxas

de resposta entre 13% e 50% nos estudos avaliados. Foi observada relação entre regressão tumoral mensurável

e nível sérico de mitotano em 2 estudos, ocorrendo maior atividade antitumoral quando os níveis plasmáticos

de mitotano eram superiores a 10 a 14 mg/L.

Baudin 2001 avaliou prospectivamente 24 pacientes em uso de mitotano e correlacionou os níveis plasmáticos

da droga com a taxa de resposta. Dos 13 pacientes portadores de doença metastática, 4 apresentaram resposta

tumoral (31%). Essas respostas foram observadas entre os 6 pacientes que atingiram níveis plasmáticos

terapêuticos (>14 mg/L), não sendo observada regressão tumoral no grupo em que os níveis permaneceram

baixos (6).

Haak 1994 é um estudo de série de 96 pacientes, onde 62 foram tratados com mitotano. Os níveis séricos de

mitotano estavam elevados (14-50 mg/L) em 30 pacientes e baixos (entre 4-13 mg/L) em 32 pacientes. Dos 29

pacientes com doença mensurável, somente 6 apresentaram regressão tumoral. Todos os 6 pacientes

respondedores apresentavam níveis plasmáticos de mitotano elevados (> 14 mg/L) durante a manutenção do

tratamento, sendo observada também maior sobrevida nesse grupo (p<0,001).

Dessa maneira, observa-se que em pacientes com doença mensurável, a regressão tumoral foi observada entre

34% a 61% dos casos nos estudos iniciais. Os estudos subsequentes apresentaram taxas de resposta ao redor de

10% a 30%. Essa discrepância pode ser explicada em parte pelos métodos de imagem mais acurados usados

nos últimos estudos e também porque nos estudos iniciais a avaliação da eficácia era influenciada pelo efeito

do mitotano na produção de esteróides e nos sintomas clínicos, que podem ocorrer sem a redução tumoral.

Mitotano em combinação com quimioterapia

Em doença avançada, ainda não está definido se o uso da quimioterapia combinada ao mitotano é superior ao

uso deste isoladamente.

Um estudo retrospectivo realizado na Universidade do Texas pelo MD Anderson Cancer Center avaliou e

comparou a eficácia dos esquemas terapêuticos mais usados no tratamento de primeira linha do carcinoma do

córtex da adrenal avançado. Foram avaliados 57 pacientes submetidos a diferentes regimes quimioterápicos,

em relação à sobrevida e o tempo para progressão. Os grupos de pacientes tratados foram divididos em:

mitotano (n=12), cisplatina e etoposídeo (n=16), mitotano, cisplatina e etoposídeo (n=11), mitotano

combinado a outros citotóxicos (n=5), cisplatina e etoposídeo combinado a outros citotóxicos (n=3) e outros

citotóxicos (n=10). Não foi observada diferença na sobrevida entre os pacientes tratados com esses diferentes

esquemas (p=0,31), exceto pelo uso isolado do mitotano estar associado a um maior tempo para progressão de

doença (6,24 meses; IC 95% 3,58-32,13, p<0,02).

Um estudo prospectivo multicêntrico fase II investigou a atividade da combinação de mitotano com

quimioterapia baseada em etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina em 72 pacientes portadores carcinoma de

córtex de adrenal avançado, não candidatos à cirurgia e com doença mensurável. A taxa de resposta global foi

de 48,6% (IC 95%, 37,1 - 60,3%) e cinco pacientes apresentaram resposta completa. O tempo para progressão

dos pacientes respondedores foi de 18 meses.

O National Cancer Institute avaliou a associação de mitotano com quimioterapia infusional com

doxorrubicina, etoposídeo e vincristina em 35 pacientes portadores de doença metastática. Foi observada taxa

de resposta de 22% com duração média de 12,4 meses. Em outro estudo realizado com 18 pacientes, o

tratamento com mitotano, cisplatina e etoposídeo apresentou taxa de resposta de 33%.

Um estudo italiano avaliou a combinação do mitotano com etoposídeo, cisplatina e doxorrubicina em 28

pacientes com doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 53,5% (IC 95%, 35-72%) e tempo para

progressão nos pacientes respondedores de 24,4 meses. Foi observada maior toxicidade neurológica e

gastrintestinal no tratamento combinado.

Propriedades Farmacodinâmicas

O LISODREN pode ser melhor descrito como agente citotóxico da glândula adrenal, embora possa provocar

inibição da adrenal, aparentemente sem destruição celular. Seu mecanismo bioquímico de ação é

desconhecido. Segundo os dados disponíveis sugere-se que o fármaco modifica o metabolismo periférico de

esteroides, assim como suprime diretamente o córtex da adrenal.

A administração de LISODREN altera o metabolismo extra-adrenal do cortisol em humanos, levando a uma

redução de 17-hidroxicorticosteroides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteroides não

venham a se reduzir. O fármaco, aparentemente, provoca uma formação maior de 6-beta-hidroxilcortisol.

Propriedades Farmacocinéticas

- Absorção

Dados obtidos de pacientes portadores de carcinoma da adrenal indicam que cerca de 40% de uma dose oral

do LISODREN é absorvida.

- Distribuição

Os dados de autópsia forneceram evidências de que o LISODREN é encontrado na maioria dos tecidos do

corpo, entretanto, os tecidos adiposos são o local principal de armazenamento.

- Metabolismo e Eliminação

O LISODREN é convertido em um metabólito solúvel em água e o fármaco inalterado não é encontrado na

urina e nem na bile. Aproximadamente 10% de uma dose oral é recuperada na urina na forma de um

metabólito solúvel em água. Uma quantidade variável do metabólito (1% a 17%) é excretada na bile e o

restante é aparentemente armazenado nos tecidos. Após a interrupção da administração de LISODREN, a

meia-vida plasmática terminal tem variado de 18 a 159 dias (mediana de 53 dias). Na maioria dos pacientes, os

níveis sanguíneos tornaram-se indetectáveis após seis a nove semanas.

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O LISODREN é contraindicado para uso por indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia

ao mitotano ou a qualquer componente de sua formulação.

O LISODREN (mitotano) deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no

uso de agentes quimioterápicos contra o câncer.

Choque, trauma grave: o LISODREN deve ser interrompido temporariamente de forma imediata, após

choque ou trauma grave, uma vez que a supressão adrenal é a sua ação primária. O uso de esteroides exógenos

pode ser necessário em tais circunstâncias, uma vez que a glândula adrenal deprimida poderá não iniciar

imediatamente a secreção de esteroides.

Antes de iniciar o tratamento: todo tecido maligno existente, se possível, deverá ser cirurgicamente

removido das massas metastáticas antes de ser instituída a administração de LISODREN. Isto é necessário

para minimizar a possibilidade de infarto e hemorragia no tumor devido ao rápido efeito citotóxico do

fármaco.

Monitorização dos níveis plasmáticos: os níveis plasmáticos de mitotano devem ser monitorados a fim de se

ajustar a dose, especialmente se altas doses iniciais forem consideradas necessárias. Os ajustes de dose podem

ser necessários para atingir os níveis terapêuticos desejados, na janela entre 14 e 20 mg/L e evitar reações

adversas específicas (Ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Distúrbios do sistema nervoso central: a administração de LISODREN poderá levar a danos cerebrais e

comprometimento da função cerebral, o que pode ser reversível após a interrupção do uso de LISODREN.

Avaliações de comportamento e neurológicas devem ser feitas a intervalos regulares, especialmente quando os

niveis plasmáticos de mitotano excederem os 20 mg/L.

Risco de insuficiência adrenal: LISODREN modifica o metabolismo de esteroides exógenos resultando em

uma porcentagem substancial de pacientes tratados com LISODREN apresentando sinais de insuficiência

adrenal. Nestes pacientes a terapia de reposição de esteroides deve ser considerada. Uma vez que LISODREN

aumenta a ligação de hormônios a proteínas, os níveis de cortisol e corticotropina (ACTH) livres devem ser

monitorados para se determinar a dose ótima de reposição de esteroides. Portanto, uma dose ligeiramente

maior do que a terapia de reposição normal poderá ser necessária (Ver 6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

Acúmulo de mitotano nos tecidos: Mitotano pode acumular-se no tecido adiposo, o que pode resultar em

prolongamento da meia-vida plasmática. Consequentemente, apesar da dose de LISODREN permanecer

constante, os níveis plasmáticos de mitotano podem aumentar. Portanto, o monitoramento regular dos níveis

plasmáticos de mitotano é necessário, uma vez que a dose de manutenção é estabelecida (por exemplo,

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mensalmente). O monitoramento deve continuar

após a interrupção do tratamento (por exemplo, a cada dois meses), já que a liberação prolongada de mitotano

pode ocorrer. Monitorização rigorosa dos níveis plasmáticos de mitotano é recomendado no tratamento de

pacientes com excesso de peso e pacientes com perda de peso recente (por exemplo, a cada duas semanas)

(Ver 10. SUPERDOSAGEM).

Tempo de sangramento: tempo de sangramento prolongado tem sido relatado em pacientes tratados com

LISODREN, o que deve ser levado em conta quando uma cirurgia for considerada.

Substâncias metabolizadas através do citocromo P450: O mitotano tem uma meia-vida longa (Ver 3.

tratamento com mitotano. Medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P-450 devem ser

utilizados com cautela e a dose deve ser ajustada, conforme o caso, quando co-administrados com mitotano e

por um período de aproximadamente 6 meses após a interrupção do tratamento com mitotano.

Efeitos na habilidade de dirigir veículo e operar máquinas

Uma vez que os efeitos colaterais do sistema nervoso central podem ocorrer, os pacientes ambulatoriais devem

ser advertidos quanto aos atos de dirigir veículos, operar máquinas e a outras atividades perigosas que

requeiram estados de alerta mental e física (Ver 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 9. REAÇÕES

ADVERSAS).

Pacientes com Disfunção Hepática

O LISODREN deve ser administrado com cuidado a pacientes com outras afecções hepáticas que não sejam

por lesões metastáticas do córtex adrenal, visto que o metabolismo do LISODREN pode sofrer interferência e

o fármaco poderá acumular-se.

Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo da Fertilidade

Os potenciais carcinogênicos e mutagênicos do LISODREN são desconhecidos. Entretanto, o mecanismo de

ação deste composto sugere que ele provavelmente tem menor potencial carcinogênico que outros

medicamentos quimioterápicos citotóxicos.

Uso na Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não foram realizados estudos de reprodução animal com o LISODREN. Dados de exposição ao mitotano em

seres humanos são limitados. Resultados anormais de gravidez têm sido relatados em pacientes expostos ao

mitotano durante a gravidez. LISODREN só deve ser dado a mulheres grávidas se estritamente necessário.

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Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes, durante e após a interrupção do

tratamento, enquanto os níveis plasmáticos de mitotano forem detectáveis.

Uso na Lactação

Mitotano foi detectado no leite materno. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, as mães

devem ser aconselhadas a interromper a amamentação durante a terapia com LISODREN e após a interrupção

do tratamento, enquanto os níveis plasmáticos de mitotano forem detectáveis (Ver 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS).

Uso Pediátrico

Segurança e efetividade em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Danos neuropsicológicos têm sido

relatados em crianças e adolescentes que fizeram uso de LISODREN.

Uso Geriátrico

Estudos clínicos para o LISODREN não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais

para determinar se estes respondem diferentemente dos pacientes jovens. Outras experiências clínicas

reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

Em geral, deve-se ter cuidado ao escolher a dose para um paciente idoso. Usualmente se inicia na dose mínima

recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de disfunção hepática, renal ou cardíaca, doenças

Substâncias metabolizados pelo Citocromo P450: tem sido demonstrado que LISODREN possui um efeito

indutor sobre as enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. (Ver 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES). LISODREN deve ser administrado com precaução em pacientes que estão em tratamento

com medicamentos que são metabolizados por esta via.

Têm-se relatado que o LISODREN acelera o metabolismo da varfarina pelo mecanismo de indução das

enzimas microssômicas hepáticas, o que leva a um aumento das necessidades posológicas da varfarina. Assim

sendo, os médicos devem acompanhar de perto os pacientes quanto a uma alteração nas necessidades de

dosagem do anticoagulante quando o LISODREN for administrado a pacientes fazendo uso de anticoagulantes

cumarínicos.

Outras interações

Refeições com alto teor de gordura: Os dados farmacocinéticos obtidos a partir de várias formulações de

LISODREN sugerem que a administração de LISODREN com refeições gordurosas aumenta a absorção de

mitotano.

Proteínas ligadas a hormônios: tem sido demonstrado que mitotano aumenta os níveis plasmáticos de

proteínas ligadas a hormônios (por exemplo, globulina ligada ao hormônio sexual [SHBG] e globulina ligada

aos corticosteróides [CBG]), o que deve ser levado em consideração na interpretação dos resultados das

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análises hormonais. A ação de mitotano de aumento de proteínas ligadas a hormônios pode resultar em

ginecomastia.

Medicamentos com atividade no sistema nervoso central: Uma vez que a toxicidade no sistema nervoso

central tem sido associada com o uso de LISODREN, um efeito aditivo pode ocorrer com a administração

concomitante de medicamentos que tenham ação no sistema nervoso central. (Ver 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS)

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) protegido da luz e da umidade, LISODREN

permanecerá estável até a data de validade indicada na embalagem.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de LISODREN são brancos, redondos, biconvexos, bissectados em um dos lados e impressos

no lado oposto com os caracteres “BL” sobre os caracteres “LI”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

LISODREN deve ser administrado por via oral.

Para segurança e eficácia desta apresentação, LISODREN não deve ser administrado por vias não

recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

O esquema recomendado de tratamento é iniciar com 2 a 6 gramas de LISODREN por dia, em doses divididas,

3 ou 4 vezes ao dia. As doses são geralmente aumentadas de forma gradual até 9 g a 10 g por dia. Se surgirem

efeitos colaterais graves, a dose deverá ser reduzida até que seja atingida uma dose máxima tolerada. Se o

paciente puder tolerar doses mais elevadas e se for possível uma resposta clínica melhor, a dose deverá ser

aumentada, dentro do intervalo terapêutico, (ver abaixo) até toxicidade inaceitável. A experiência tem

demonstrado que a dose máxima tolerada varia de 2 a 16 gramas por dia, mas tem sido normalmente de 9 a 10

gramas por dia. As doses mais altas usadas nos estudos feitos até hoje foram de 18 a 19 gramas por dia.

Ajuste da dose, monitoramento e interrupção

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A dose deve ser ajustada para ser atingida a janela terapêutica (concentrações plasmáticas de mitotano entre 14

e 20 mg/L), o que garante eficácia ótima de LISODREN com segurança aceitável. Toxicidade neurológica

grave tem sido relatada com concentrações de mitotano acima de 20 mg/L e, por conseguinte, esse limite não

deve ser excedido. As concentrações plasmáticas de mitotano devem ser medidas em intervalos regulares (por

exemplo, após cada ajuste da dose), até que o intervalo de concentração-alvo seja atingido, normalmente

dentro de 3 a 5 meses. Por causa do acúmulo tecidual (Ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), os níveis

plasmáticos de mitotano devem ser monitorados regularmente (por exemplo, mensalmente) uma vez que a

dose de manutenção for atingida.

Se ocorrer toxicidade na vigência de níveis plasmáticos de mitotano acima de 20 mg/L, o tratamento deve ser

suspenso e reiniciado quando os níveis plasmáticos estiverem dentro do intervalo terapêutico. Se ocorrer

toxicidade inaceitável na vigência de níveis plasmáticos de mitotano dentro da janela terapêutica, a dose deve

ser reduzida até que uma dose máxima tolerada seja atingida. Os ajustes de dose não produzem mudanças

imediatas nos níveis plasmáticos de mitotano; devido à meia-vida prolongada, concentrações séricas

significativas podem persistir, assim, a monitorização regular (por exemplo, de dois em dois meses) dos níveis

plasmáticos de mitotano é necessária após a interrupção do tratamento.

O tratamento deve ser instituído no hospital, até que seja atingido um regime de dosagem estável.

O tratamento deve ser continuado enquanto forem observados benefícios clínicos. A manutenção da condição

clínica ou a diminuição do crescimento de lesões metastáticas podem ser consideradas como benefícios

clínicos, se a sua ocorrência puder ser claramente demonstrada.

Se não forem observados benefícios clínicos após três meses da dose máxima tolerada, o caso geralmente é

considerado falha clínica. Entretanto, 10% dos pacientes que demonstraram uma resposta mensurável

necessitaram de mais de três meses da dose máxima tolerada. O diagnóstico precoce e a pronta instituição de

tratamento aumentam a probabilidade de uma resposta clínica positiva. A eficácia clínica pode ser

demonstrada pela redução dos sinais e sintomas devidos à produção excessiva de esteroides.

Alguns pacientes têm sido tratados de forma intermitente, sendo o tratamento retomado quando do

reaparecimento de sintomas graves. Os pacientes frequentemente deixam de responder após o terceiro ou

quarto ciclo de tratamento. A experiência acumulada até hoje sugere que a melhor terapia é o tratamento

contínuo com a máxima dosagem possível do LISODREN.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. A posologia de LISODREN para

pacientes pediátricos não foi devidamente caracterizada.

Devem ser considerados os procedimentos de manipulação e descarte adequados de medicamentos

antineoplásicos. Já foram publicados vários guias sobre este assunto.

Não existe um acordo geral que institua que todos os procedimentos recomendados nos guias sejam

necessários ou apropriados.

Para minimizar o risco de exposição dermatológica, sempre utilizar luvas impermeáveis para manipular

frascos contendo LISODREN. Isto inclui todas as atividades de manuseio em clínicas, farmácias, estoques e

em situação de cuidado domiciliar, incluindo a abertura da embalagem e inspeção, transporte e preparação da

dose e administração.

Os comprimidos de LISODREN não devem ser esmagados. Deve ser evitada a exposição de pessoas a

comprimidos esmagados e/ou quebrados. Se o contato com comprimidos esmagados e/ou quebrados ocorrer,

lave a área exposta imediatamente.

As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e frequência, utilizando as seguintes

categorias de frequência: muito comum ( 1/10), comum ( 1/100, <1/10), incomum ( 1 / 1000, <1/100), raro

( 1/10000, <1/1000), muito raro (<1/10000) e desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados

disponíveis). Esta tabela foi elaborada de acordo com as recomendações dos Grupos de Trabalho CIOMS III e

V e guias da Comissão Europeia sobre Resumo das Características do Medicamento.

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Classe de Sistemas de Órgãos Frequência Termo MedDRA

Distúrbios do sangue e do sistema

linfático

desconhecidaa

leucopenia

Distúrbios endócrinos desconhecidaa retardo do crescimento, hipotireoidismo,

distúrbio da tiróide

muito comum depressão

estado confusional

muito comum letargia, sonolência, tontura, vertigem

desconhecidaa distúrbios neuropsicológicos, disartria, dor

de cabeça, ataxia, deficiência mental

comum

visão turva, diplopia, opacidade do

cristalino, retinopatia tóxica

maculopatia

Distúrbios Vasculares comum

hipertensão, hipotensão ortostática e

rubor

Distúrbios gastrintestinais muito comum anorexia, náusea ou vômito, diarreia

Distúrbios hepatobiliares desconhecidaa

hepatite, aumento das enzimas hepáticas

Distúrbios da pele e tecido

subcutâneo

muito comum rash cutâneo

Distúrbios renais e urinários comum

hematúria, cistite hemorrágica e

albuminúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e

da mama

ginecomastia

dor generalizada, hiperpirexia, diminuição

de iodo ligado à proteína (PBI)

astenia

Investigações desconhecidaa

tempo de sangramento prolongado,

aumento de fosfatase alcalina no sangue,

aumento da gama-glutamil transferase,

ácido úrico sanguíneo diminuído, colesterol

sanguíneo aumentado, aumento da

trigliceridemia.

Distúrbios psiquiátricos

Distúrbios do sistema nervoso

Distúrbios oculares

Distúrbios gerais e condições no

local de administração

a

Reações Adversas identificadas durante a utilização pós-aprovação de LISODREN. Como os relatos são

voluntários e de uma população de tamanho desconhecido, uma estimativa da frequência não pôde ser feita.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.