Bula do Metformed para o Profissional

Modelo de Bula

PROFISSIONAL

METFORMED

cloridrato de metformina

CIMED INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS LTDA.

COMPRIMIDOS REVESTIDOS

500 mg e 850 mg

ESCRITÓRIO: Av. Angélica, 2.250 – 5o

andar – Higienópolis – São Paulo – SP – CEP: 01228-200 – Tel/fax: (0xx 11) 3544-7200

FÁBRICA: Av. Cel. Armando Rubens Storino, 2750 – CEP 37550-000 – Pouso Alegre - MG – (0xx 35) 2102-2000

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Metformed

APRESENTAÇÕES

Metformed 500 mg

Embalagens contendo 30 comprimidos.

Metformed 850 mg

Embalagens contendo 30 ou 450 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Metformed 500 mg contém:

cloridrato de metformina ............................ 500 mg*

Excipientes **q.s.p.:.....................................1 comprmido

*equivalente a 390 mg de matformina base.

** povidona, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Cada comprimido de Metformed 850 mg contém:

cloridrato de metformina ............................ 850 mg*

Excipientes**q.s.p.:..................................... 1 comprimido

*equivalente a 663 mg de metformina base.

**celulose microcristalina, povidona, estearato de magnésio.

II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:

- Diabetes tipo 2, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes em adultos de peso normal), isoladamente ou com-

plementando a ação de outros antidiabéticos (como as sulfonilureias): em adultos e crianças acima de 10 anos;

- Diabetes tipo 1, dependente de insulina, como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes instável ou insulino-resistente (ver Advertências

e precauções).

Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).

O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu os benefícios a longo prazo de um controle

intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes tipo 2. A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com metformina

após insucesso de uma dieta isolada revelou:

- redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo tratado com metformina (29,8 eventos / 1.000 pa-

cientes-ano) em comparação com o grupo em dieta isolada (43.3 eventos / 1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilu-

reia combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0034;

- redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes:

metformina 7,5 eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano, p=0,017;

- redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos / 1000 pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6

eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em comparação com grupos recebendo sulfoniluréia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos /

1.000 pacientes-ano (p= 0,021);

- redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos / 1000 pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacien-

tes-ano (p=0,01).

Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios relacionados aos resultados clínicos não fo-

ram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício

clínico desta combinação não foi formalmente estabelecido.

Referência: UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight

patient with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet 1998; 52:854-865.

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Propriedades farmacodinâmicas

A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e

basal. A metformina não estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas nãodiabéticas. Em diabéticos, a met-

formina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias. A met -

formina pode agir através de três mecanismos:

1. Na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;

2. No músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da glicose periférica;

3. No retardo da absorção intestinal da glicose.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de

transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até hoje. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exer-

ce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a

longa duração, com a metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico, randomizado, que acompanhou per cerca de 10 anos

mais de 7.000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as com -

plicações e mortalidade associadas com a doença.

Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, com faixa etária de 10-16 anos, tratada durante um ano, evidenciaram

uma resposta idêntica no controle da glicemia àquela observada em adultos.

Tem sido demonstrada uma redução de complicações diabéticas em pacientes adultos com diabetes tipo 2, tratados com Metformedcomo terapia de

primeira linha após a dietoterapia. Em estudos clínicos, o uso de metformina está associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda

de peso.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: após uma dose administrada por via oral o Cmax é atingido em 2,5 horas (Tmax).

A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de metformina 500 mg ou 850 mg é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após

uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável e incom -

pleta. É assumido que a farmacocinética da absorção de metformina é não-linear. Nas doses e esquemas posológicos recomendados, as concentrações

plasmáticas de metformina em estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas, sendo geralmente inferiores a 1 micrograma/ml. Em estu-

dos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 microgramas/ml, inclusive nas doses mais elevadas.

A ingestão de alimentos reduz a quantidade de metformina absorvida e retardam ligeiramente sua absorção. Após administração de uma dose de 850

mg observou-se concentração plasmática máxima 40% menor, redução de 25% na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no

tempo para atingir a concentração plasmática máxima.

Desconhece-se a importância clínica destas reduções.

Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é

mais baixa do que a concentração máxima plasmática, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavel-

mente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-276 l.

Metabolismo: a metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabolitos em humanos.

Eliminação: a depuração renal (clearance) da metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e se -

creção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver pre -

judicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao au-

mento dos níveis plasmáticos de metformina.

Crianças e adolescentes: estudo de dose única: após doses únicas de 500 mg de metformina, pacientes pediátricos mostraram perfil farmacocinético

idêntico ao observado em adultos saudáveis. Estudo de dose múltipla: os dados referem-se a um só estudo. Após doses repetidas de 500 mg duas ve -

zes por dia durante 7 dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a exposição sistêmica (AUC0-t) foram reduzidas em

aproximadamente 33% e 40% respectivamente, quando comparado com adultos diabéticos tratados com doses repetidas de 500mg duas vezes por dia

durante 14 dias. Considerando-se que a dose é titulada individualmente e baseada no controle da glicemia, a relevância clínica é limitada.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade

de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

CIMED INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS LTDA.

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Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer dos excipientes. Cetoacidose diabética, précoma diabético. Insuficiência ou disfunção renal (depura-

ção da creatinina inferior a 60 mL/min). Situações agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre, infecção grave,

choque, administração intravascular de contrastes iodados. Doenças agudas ou crônicas, capazes de provocar hipóxia tecidular, tais como insuficiên-

cia cardíaca ou respiratória, infarto recente de miocárdio, choque. Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. Cirurgia eletiva de

grande porte.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não é indicado para crianças abaixo de 10 anos.

Acidose lática

A acidose lática é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato), que pode

ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram descritos casos de acidose lática em pacientes submetidos a tratamento com metformina, princi-

palmente em diabéticos com insuficiência renal significativa. É possível e recomendável que a incidência de acidose lática seja reduzida determi -

nando-se outros fatores de risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência

hepática e qualquer condição associada com hipóxia. Diagnóstico: o risco de acidose lática deve ser considerado no caso de aparecimento de sinais

inespecíficos como cãibras musculares com perturbações digestivas, tais como dores abdominais e astenia grave. Pode ser seguida de dispneia acidóti-

ca, hipotermia e coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma queda no Ph sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/L,

e um aumento do gap aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração de Metformed deverá ser sus-

pensa e o paciente imediatamente hospitalizado.

Função renal

Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os níveis de creatinina sérica e a depuração de creatinina an-

tes de se dar início ao tratamento e, posteriormente, de forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal normal; pelo menos

duas a quatro vezes por ano, em pacientes com depuração de creatinina no limite inferior da normalidade e em idosos). Diminuição da função renal

em idosos é frequente e assintomática. Deve-se ter especial cuidado em situações nas quais a função renal possa ser afetada, tais como início de trata -

mento com anti-hipertensivos, diuréticos ou antiinflamatórios não esteroidais.

Administração de contrastes iodados

Considerar que a administração intravascular de contrastes iodados em exames radiológicos pode ocasionar insuficiência renal, podendo induzir o

acúmulo de metformina, que pode expor a acidose lática, dependendo da função renal. O uso de Metformed tem que ser interrompido 48 horas antes

ou na ocasião do exame, somente podendo ser reiniciado após 48 horas da realização do mesmo, e apenas depois da função renal ter sido reavaliada e

se apresentar normalizada.

Cirurgia

O uso de Metformed terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores, podendo ser reiniciado não antes de 48 horas após a cirur -

gia, e somente após a função renal ter sido reavaliada como normal.

Gravidez e lactação

Categoria de risco B. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional ou permanente) é associado com aumento do risco de anomalias con-

gênitas e mortalidade perinatal. Uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de Metformed em mulheres grávidas não indica um risco au-

mentado de anomalias congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais à gestação, desenvolvimento embrionário ou fetal, parturição

ou desenvolvimento pós-natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e durante o período gestacional, o diabetes não deve ser tratado com metformina,

devendo-se utilizar insulina para manter os níveis glicêmicos o mais próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco de malformações fetais

associadas a níveis anormais da glicemia. Foi observado que a metformina é excretada no leite humano. Nenhum efeito adverso foi observado em re-

cém-nascidos amamentados. No entanto, como os dados disponíveis são limitados, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com met -

formina. Deve-se decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o tratamento com Metformed, levando-se em conta os benefícios do aleitamen-

to materno, a importância do medicamento para a mãe e o risco potencial de efeitos adversos no lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas

A metformina como monoterapia não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, pacien-

tes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando a metformina é utilizada em combinação com outro agente antidiabético (sulfonilureia,

insulina, meglitinida).

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos: uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a metformina é eliminada, fundamentalmente pelos rins, o pro-

duto deve ser usado com cautela em pacientes idosos. A dose de Metformed deve ser ajustada com base na função renal. Em geral, pacientes idosos

não devem receber a dose máxima do produto.

Crianças e adolescentes: o diagnóstico da diabetes mellitus tipo 2 deve ser confirmado antes de se iniciar o tratamento com metformina. Durante estu-

dos clínicos controlados com a duração de um ano, não foram observados efeitos sobre o crescimento e puberdade, não havendo, contudo, informação

disponível a longo prazo nestes pontos específicos. Por isso, recomenda-se acompanhamento cuidadoso destes parâmetros em crianças tratadas com

Metformed, especialmente na pré-puberdade.

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Crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos: Somente 15 crianças com idade compreendida entre 10 e 12 anos foram incluídas nos estudos

clínicos controlados conduzidos em crianças e adolescentes. Embora a eficácia e segurança da metformina nestas crianças não difiram daquelas em

crianças mais velhas e adolescentes, recomenda-se um cuidado especial na prescrição a crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos.

Este medicamento não é indicado para crianças abaixo de 10 anos.

Outras precauções

Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de carboidratos ao longo do dia. Pacientes com excesso de

peso devem continuar com dieta de restrição calórica. As análises laboratoriais habituais para controle do diabetes devem ser realizadas regularmente.

A metformina, utilizada isoladamente, não causa hipoglicemia, embora se recomende precaução ao utilizá-la em associação com insulina ou outros

antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias ou meglitinidas). A metformina, em associação com a insulina, tem sido utilizada no tratamento do diabetes

Associações contraindicadas

Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, o Metformed tem que ser interrompido 48 horas antes do exame, ou na ocasião do exame,

não devendo ser reiniciado antes de 48 horas.

Associações não recomendadas

Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiên-

cia hepática. Deve-se evitar o consumo de álcool e a utilização de medicamentos contendo álcool.

Associações a serem empregadas com cautela

Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clor -

promazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos: pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início

do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de Metformed durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção.

Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose lática devido ao seu potencial para diminuir a função renal.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA): podem provocar uma redução nos níveis de glicose no sangue. Desta forma,

o ajuste da dose de Metformed poderá ser necessário durante e após a adição ou interrupção destes medicamentos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Metformed 500 mg: comprimidos brancos, circulares e lisos.

Metformed 850 mg: comprimidos brancos, oblongos e homogêneos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com a metformina ou qualquer outro agente farmacológi-

co. A posologia da metformina deve ser individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a dose máxi-

ma recomendada que é de 2.550 mg. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2.000 mg. O produto deve

ser administrado de forma fracionada, junto com as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas, gradualmente aumentadas. Isto permite

reduzir a ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao controle adequado da glicemia do paciente. No

início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos de glicose, em jejum, para avaliar a resposta terapêutica à metformina e determinar a dose

mínima eficaz para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina glicosilada a cada três meses. As metas terapêuticas devem ser a redução

dos níveis de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada, para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando a menor dose efi -

caz de metformina, isoladamente ou em combinação com outros agentes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia

Comprimidos de 500 mg

A dose inicial é de um comprimido duas vezes ao dia (no café da manhã e no jantar), em adultos. Se necessário a dose será aumentada, semanalmente,

de um comprimido até chegar ao máximo de cinco comprimidos diários, equivalentes a 2.500 mg de metformina (dois no café da manhã, um no almo-

ço e dois no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose inicial é de um comprimido ao dia e a dose máxima diária de metformina não deve exceder

2.000 mg.

Comprimidos de 850 mg

A dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã, em adultos e crianças acima de 10 anos. Conforme a necessidade, a dose será au -

mentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de três comprimidos, equivalentes a 2.550 mg de metformina (um no café

da manhã, um no almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2.000 mg.

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PROFISSIONAL

Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina)

A metformina pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como as sulfonilureias. Se a metformina for usada

em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade

de redução prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o hipoglicemiante oral e o início do

tratamento com Metformed. Se o agente hipoglicemiante usado for a clorpropamida, na passagem para a metformina, durante duas semanas, deve-se

estar atento à possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo.

Metformed e insulina podem ser usadas em combinação para que seja alcançado um melhor controle da glicemia. O Metformed é administrado na

dose inicial usual de um comprimido de 500 mg duas a três vezes ao dia, ou um comprimido de 850 mg ao dia, enquanto que a dose de insulina é

ajustada com base nas determinações da glicemia.

Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)

A metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle da glicemia. O Metformed é administrado

na dose inicial usual de 500 mg ou 850 mg 2 a 3 vezes por dia, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia.

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg) divididos em 2 ou 3 tomadas. Aconselha-se iniciar o trata-

mento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posolo-

gia desejada. Em alguns casos, pode ser necessário o uso de 1 comprimido de 850 mg 2 a 3 vezes ao dia (1.700 a 2.250 mg/dia.

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima dose normalmente.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito comuns (> 1/10); comuns (1/100 e < 1/10); incomuns

(> 1/1.000 e < 1/100); raras (>1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000).

Metabolismo e nutrição

Muito raras: acidose láctica (ver Advertências e precauções). Diminuição da absorção de vitamina B12, com redução dos níveis séricos durante trata-

mento a longo prazo com metformina. Recomenda-se levar em consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se com anemia megaloblástica.

Sistema nervoso central:

Comuns: distúrbios do paladar.

Distúrbios gastrointestinais:

Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e inapetência. Estas reações ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e re -

gridem espontaneamente na maioria das vezes. Para prevení-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3 tomadas diárias, durante ou

após as refeições. Um aumento gradual da dose também pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal.

Pele e tecido subcutâneo:

Muito raras: reações cutâneas como eritema, prurido e urticária.

Distúrbios hepatobiliares:

Muito raros: casos isolados de alterações nos testes da função hepática ou hepatite, que regridem com descontinuação do tratamento.

Nos dados provenientes da literatura, da farmacovigilância e de estudos clínicos controlados com população pediátrica limitada (com idade entre 10 e

16 anos e tratada durante um ano), as reações adversas relatadas foram similares, em natureza e gravidade, àquelas reportadas em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.