Bula do Metildopa para o Profissional

metildopa

Biosintética Farmacêutica Ltda.

comprimidos revestidos

250 mg

500 mg

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BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

USO ORAL

USO ADULTO

APRESENTAÇÕES

metildopa 250 mg: Embalagens contendo 30 ou 500 comprimidos revestidos.

metildopa 500 mg: Embalagens contendo 30 ou 500 comprimidos revestidos

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de metildopa contém:

metildopa hidratada (equivalente a 250 mg de metildopa) ........................... 278,40 mg

Excipientes: edetato dissódico de cálcio di-hidratado, ácido cítrico, celulose microcristalina, povidona,

croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, macrogol, hipromelose, dióxido de titânio,

corante amarelo FDC nº 5 laca de alumínio.

metildopa hidratada (equivalente a 500 mg de metildopa)............................ 556,77 mg

Excipientes: edetato dissódico de cálcio di-hidratado, ácido cítrico celulose microcristalina, povidona,

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

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Este medicamento é destinado ao tratamento de hipertensão (leve, moderada ou grave).

A alfa- -metildopa vem sendo largamente utilizada e estudada há mais de 50 anos. Estudos, como os de Gillespie

ET al (Circulation,1961), Baylies ET AL (Lancet 1962), Dollery et al (Lancet,1962),e Onesti et al. (AM .J. Card

1962) comprovaram ao longo dos anos sua eficácia e segurança nos casos de hipertensão arterial leve - severa.

No entanto, nos dias atuais uma de suas melhores indicações é nas desordens hipertensivas da gravidez e na

hipertensão crônica em pacientes no período gestacional, graças à ampla experiência obtida quanto à segurança,

para a mãe e o feto, de sua utilização nesse período. A hipertensão durante a gravidez é extremamente comum.

Os anti-hipertensivos considerados seguros para uso nesse período são o labetalol, a alfa-metildopa e a

nifedipina. O tratamento da hipertensão arterial de média a moderada gravidade durante a gravidez pode não

reduzir o risco materno ou fetal. Alguns estudos sugerem uma abordagem medicamentosa apenas quando a

hipertensão é severa, para diminuir os riscos maternos e nesse caso, estudos recentes, como o de Ghanem FA. et

al., de 2008, da East Carolina University, evidenciam que as medicações mais extensivamente usadas com

segurança, são a alfametildopa e os beta-bloqueadores. Há, no entanto, outros estudos, como o estudo

Canadense, de 2007, de Von Dadelszen P et al. que sugerem uma abordagem mais precoce na hipertensão não

severa da gravidez, buscando alcançar uma pressão diastólica entre 80-105 mmHg. Ambos os estudos, no

entanto, são unânimes na escolha dos medicamentos a serem utilizados: a alfa-metildopa, o labetalol e a

nifedipina.

Em um estudo da Universidade de Londres, de Khalil A et al., de 2008, com mulheres grávidas, das quais 51

tinham pré-eclâmpsia, 29 hipertensão gestacional e 80, do grupo controle, eram normotensas, dosaram-se as

proteínas anti-angiogênicas e observou-se uma diminuição nos níveis destas últimas nas pacientes com pré-

eclâmpsia sob tratamento para hipertensão, especialmente com alfa-metildopa. Este estudo, portanto, sugere um

possível benefício adicional do uso da alfa-metildopa em pacientes com préeclâmpsia, pois parece que ela seria

capaz de diminuir a produção de um marcador que aumenta a angiogênese na placenta, o que, em última análise,

poderia alterar beneficamente a evolução da doença.

Referências:

1.Clivaz Mariotti L, Saudan P, Landau Cahana R, Pechère-Bertschi A. Hypertension in pregnancy. Rev Med

Suisse. 2007 Sep 12;3(124):2012, 2015-6, 2018 passim

2 Podymow T, August P. Hypertension in pregnancy- Adv Chronic Kidney Dis. 2007 Apr;14(2):178-90;

3 Ghanem FA, Movahed A. Use of antihypertensive drugs during pregnancy and lactation. Cardiovasc Ther.

2008 Spring;26(1):38-49

4 von Dadelszen P, Menzies J, Gilgoff S, Xie F, Douglas MJ, Sawchuck D, Magee LA. Evidence-based

management for preeclampsia. Front Biosci. 2007 May 1;12:2876-89

5 Khalil A, Muttukrishna S, Harrington K, Jauniaux E. Effect of antihypertensive therapy with alpha methyldopa

on levels of angiogenic factors in pregnancies with hypertensive disorders.PLoS ONE. 2008 Jul 23;3(7):e2766

6 Dollery C.T., Harington M. Methyldopa in hyértension clinical and pharmacological studies..The Lancet. 1962

7 Onesti G., Breast A.N., Novack P., Moyer J.H. Pharmacodynamic Effects and Clinical use of Alpha

Methyldopa in the treatmetn of Essential Hypertension. AM. J. Card 1962 863-867.

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Este composto anti-hipertensivo único, metildopa, foi originado de um programa de pesquisa básica voltado à

síntese de antagonistas de transformações bioquímicas de alguns aminoácidos aromáticos em aminas pressoras.

A metildopa é um inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos em animais e seres humanos. O efeito

anti-hipertensivo da metildopa deve-se provavelmente à sua transformação em alfametilnoradrenalina, que reduz

a pressão arterial por estimulação dos receptores inibitórios alfaadrenérgicos centrais, falsa neurotransmissão

e/ou redução da atividade da renina plasmática. A metildopa demonstrou reduzir a concentração tecidual de

serotonina, dopamina, noradrenalina e adrenalina.

Somente a metildopa, o L-isômero da alfametildopa, tem a capacidade de inibir a dopadescarboxilase e de

depletar os tecidos animais de noradrenalina. No homem, a atividade anti-hipertensiva parece ser devida somente

ao L-isômero. O efeito da metildopa no equilíbrio das aminas adrenérgicas é reversível. No laboratório é

relativamente difícil, com qualquer posologia, evocar a paralisia do controle simpático (isto é, membrana

nictitante) como pode ser feito pela simpatectomia, por meio de agentes bloqueadores ganglionares ou por

depleção da ação de posologias excessivas de reserpina ou guanetidina. Embora o significado dessa observação

possa ser questionado, a experiência clínica indica que ajustes posturais no paciente hipertenso não são tão

gravemente comprometidos pela metildopa como por simpatectomia ou pela utilização de agentes bloqueadores

ganglionares ou guanetidina.

A demonstração laboratorial da farmacologia e da segurança da metildopa é intrigante em razão da estreita

semelhança estrutural com os aminoácidos precursores das aminas responsáveis pela mediação adrenérgica dos

impulsos autonômicos de ocorrência natural. Por exemplo, a DL50 intravenosa aguda é de 1.900 mg/kg no rato,

o que a torna menos tóxica do que a dopa. Por via oral, a toxicidade aguda é de 5.300 a mais de 15.000 mg/kg,

dependendo do veículo.

Farmacocinética

A absorção da metildopa demonstra amplas variações individuais. Em dois estudos, sua biodisponibilidade

situou-se na faixa de 8% a 62%.

A metildopa é extensamente metabolizada. Os metabólitos urinários conhecidos são: mono-O-sulfato de

alfametildopa; 3-O-metil-alfametildopa; 3,4-diidroxifenilacetona; alfametildopamina; 3-O-

metilalfametildopamina e seus conjugados.

Aproximadamente 70% da forma oral do fármaco absorvida é excretada na urina como metildopa e seu

conjugado mono-O-sulfato. A depuração renal é de cerca de 130 mL/min em indivíduos normais e é mais baixa

na presença de insuficiência renal. A meia-vida plasmática da metildopa é de 105 minutos. Após doses orais, a

excreção é essencialmente finalizada em 36 horas.

A metildopa cruza a barreira placentária, aparece no sangue do cordão umbilical e no leite materno.

Farmacodinâmica

A metildopa reduz a pressão arterial tanto na posição deitada quanto na ereta. Normalmente reduz a pressão

arterial na posição deitada de modo muito eficaz e não é frequente observar hipotensão postural sintomática.

Hipotensão com o exercício e variações diurnas da pressão arterial ocorrem raramente.

A redução máxima da pressão arterial ocorre quatro a seis horas após a administração oral ou intravenosa.

Uma vez atingido um nível de dosagem efetivo, uma resposta uniforme da pressão arterial ocorre em 12 a 24

horas na maioria dos pacientes. Após a descontinuação do medicamento, a pressão arterial geralmente retorna

aos níveis anteriores ao tratamento em 24 a 48 horas.

A metildopa não exerce efeito direto na função cardíaca e geralmente não reduz a taxa de filtração glomerular, o

fluxo sanguíneo renal ou a fração de filtração. O débito cardíaco geralmente se mantém sem aceleração cardíaca.

Em alguns pacientes ocorre redução da frequência cardíaca.

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A atividade da renina plasmática normal ou elevada pode diminuir durante o tratamento com a metildopa.

metildopa é contraindicado para pacientes:

 Com hepatopatia ativa, tal como, hepatite aguda e cirrose ativa.

 Com hipersensibilidade a qualquer componente do produto (incluindo distúrbios hepáticos associados à

terapia anterior com metildopa) (veja PRECAUÇÕES);

 Em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (MAO).

Este medicamento é contraindicado para o uso em crianças.

Anemia hemolítica adquirida ocorreu raramente em associação com a terapia com a metildopa. Se os sintomas

clínicos indicarem possibilidade de anemia, devem ser feitas determinações da hemoglobina e/ou do

hematócrito. Se houver anemia, deve-se realizar exames laboratoriais adequados para determinar ocorrência de

hemólise. A evidência de anemia hemolítica é indicação para descontinuar o uso do medicamento. A

descontinuação da metildopa isoladamente ou a introdução de corticosteroides geralmente suscita pronta

remissão da anemia. Porém, raramente, essa afecção foi fatal.

Alguns pacientes em tratamento contínuo com a metildopa desenvolvem teste de Coombs direto positivo.

Conforme relatos de diferentes pesquisadores, a incidência de teste de Coombs positivo oscilou entre 10% e

20%. Raramente ocorre teste de Coombs positivo nos primeiros seis meses de tratamento com a metildopa e, se

não for observado em 12 meses, é improvável que se desenvolva com a administração contínua. Esse fenômeno

também é dependente da dose e sua incidência é mais baixa em pacientes que recebem 1g de metildopa ou

menos por dia. A reversão da positividade do teste de Coombs ocorre em semanas a meses após a interrupção do

medicamento. Se houver necessidade de transfusão, o prévio conhecimento da reação de Coombs positiva

ajudará na avaliação da reação cruzada. Pacientes com teste de Coombs positivo, por ocasião da reação cruzada,

podem apresentar incompatibilidade na reação cruzada secundária. Quando isto ocorre, deve-se realizar teste de

Coombs indireto. Se este for negativo, pode-se realizar a transfusão com esse sangue, bastando que ele seja

compatível na reação cruzada principal. Contudo, se o teste for positivo, a conveniência da transfusão deve ser

determinada por hematologista ou especialista em problemas transfusionais. Raramente verificou-se leucopenia

reversível, com efeito principal nos granulócitos. Ao se suspender o medicamento, o número de granulócitos

retornou prontamente ao normal. Raramente ocorreu trombocitopenia reversível. Ocorreu ocasionalmente febre

nas 3 primeiras semanas de administração da metildopa. Em alguns casos, essa febre foi associada à eosinofilia

ou anormalidades de uma ou mais provas funcionais hepáticas. Também pode ocorrer icterícia, com ou sem

febre, que geralmente se inicia nos primeiros dois ou três meses de tratamento. Em alguns pacientes, esses

achados são compatíveis com os de colestase. Foram relatados raros casos de necrose hepática fatal. A biópsia

do fígado, realizada em vários pacientes com disfunção hepática, mostrou necrose focal microscópica,

compatível com hipersensibilidade a medicamentos. Durante as primeiras 6 a 12 semanas de tratamento, ou

sempre que venha a ocorrer febre inexplicada, devem ser feitas provas de função hepática, leucometria e

contagem diferencial dos glóbulos sanguíneos. Se ocorrer febre, anormalidades nas provas funcionais hepáticas

ou icterícia deve-se interromper o tratamento com a metildopa. Quando relacionadas ao uso da metildopa, a

temperatura e as anormalidades da função hepática caracteristicamente retornaram ao normal quando o uso da

metildopa foi interrompido. A metildopa não deve ser reiniciada em tais pacientes. A metildopa deve ser

utilizada com cautela em pacientes com histórico de doenças ou disfunção hepática. Pacientes que estiverem

utilizando metildopa (metildopa) podem requerer doses reduzidas de anestésicos. Se ocorrer hipotensão durante

a anestesia, esta, em geral, poderá ser controlada por vasopressores. Durante o tratamento com a metildopa, os

receptores adrenérgicos continuam sensíveis. A metildopa é removida por diálise, mas, consequentemente, a

hipertensão pode retornar após esse procedimento. Interferências em exames laboratoriais: a metildopa pode

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interferir na dosagem de ácido úrico urinário pelo método do fosfotungstato, de creatinina sérica pelo método do

picrato alcalino e de TGO pelo método colorimétrico.

Não há menção de interferência na análise da TGO pelos métodos espectrofotométricos. Uma vez que a

metildopa causa fluorescência em amostras de urina, nos mesmos comprimentos de onda das catecolaminas,

concentrações falsamente elevadas de catecolaminas urinárias podem ser relatadas, o que interferirá no

diagnóstico de feocromocitoma. É importante o reconhecimento desse fenômeno antes que um paciente com

possível feocromocitoma seja submetido à cirurgia. A metildopa não interfere na dosagem do AVM (ácido

vanilmandélico) pelos métodos que convertem o AVM em vanilina. A metildopa não é recomendada para o

tratamento de pacientes com feocromocitoma. Raramente, quando exposta ao ar após a micção, a urina pode

escurecer como resultado da degradação da metildopa ou de seus metabólitos.

Este produto contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações de natureza alérgica,

entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Gravidez e lactação

Categoria de risco B. metildopa foi usado sob rigorosa supervisão clínica e obstétrica no tratamento de

hipertensão durante a gravidez. Não houve evidência clínica de que metildopa (metildopa) causasse

anormalidades fetais ou afetasse o recém-nascido. Relatos publicados sobre o uso da metildopa durante todos os

trimestres indicam que, se este medicamento for usado durante a gravidez, as possibilidades de danos fetais

parecem remotas. Em estudos clínicos, o tratamento com metildopa (metildopa) foi associado à melhora na

evolução do feto. A maioria das mulheres nesses estudos estava no 3º trimestre quando o tratamento com a

metildopa foi iniciado. A metildopa atravessa a barreira placentária e aparece no sangue do cordão umbilical.

Embora não tenham sido relatados efeitos teratogênicos evidentes, a possibilidade de dano fetal não pode ser

excluída e o uso do medicamento por mulheres grávidas ou que possam engravidar requer que os benefícios

previstos sejam contrapostos aos possíveis riscos. A metildopa aparece no leite materno; portanto, devem ser

tomadas precauções se metildopa (metildopa) for administrado a mães que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Uso em idosos

Nos pacientes mais idosos, síncope pode relacionar-se à maior sensibilidade e à vasculopatia aterosclerótica

avançada. Esse tipo de evento pode ser evitado com a administração de doses mais baixas.

Direção de veículos e operação de máquinas

Possíveis efeitos adversos como tontura e aturdimento podem afetar a capacidade de alguns pacientes de dirigir

Lítio: quando a metildopa e o lítio são administrados concomitantemente, o paciente deve ser cuidadosamente

monitorado quanto a sintomas de toxicidade por lítio. Outras medicações antihipertensivas: quando a metildopa é

usada em combinação com outros anti-hipertensivos, pode ocorrer potencialização da ação anti-hipertensiva. Os

pacientes deverão ser cuidadosamente acompanhados para detectar reações adversas ou manifestações incomuns

de idiossincrasia medicamentosa. Ferro: vários estudos demonstram redução da biodisponibilidade da metildopa

quando esta é ingerida com sulfato ferroso ou gluconato ferroso, o que pode afetar adversamente o controle da

pressão arterial em pacientes tratados com a metildopa. Foram relatadas interações com haloperidol.

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Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC – 30ºC). Proteger da luz e da umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a

contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Aspecto do medicamento: comprimido revestido amarelo de formato circular, biconvexo e liso de ambos os

lados.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A metildopa é amplamente excretada pelo rim e os pacientes com insuficiência renal podem responder a doses

menores. Nos pacientes mais idosos, a ocorrência de síncope pode relacionar-se à maior sensibilidade e à

vasculopatia aterosclerótica avançada. Esse tipo de evento pode ser evitado com a administração de doses mais

baixas. A descontinuação de metildopa (metildopa) é seguida pelo retorno da hipertensão (geralmente em 48

horas), que não é complicada por efeito rebote da pressão arterial. O tratamento com metildopa (metildopa) pode

ser iniciado na maioria dos pacientes já em tratamento com outros agentes anti-hipertensivos. metildopa

(metildopa) também pode ser usado concomitantemente com medicamentos à base de diuréticos

tiazídicos/poupadores de potássio ou com betabloqueadores. Muitos pacientes podem obter controle da pressão

com um comprimido à base de hidroclorotiazida/amilorida e 500 mg de metildopa (metildopa) administrados

uma vez ao dia.

Quando se administra a metildopa a pacientes que tomam outros anti-hipertensivos, a dose desses agentes pode

requerer ajuste, a fim de facilitar a transição de tratamento. Se for necessário suspender a(s) medicação(ões) anti-

hipertensiva(s) anteriores, deve-se retirá-las gradualmente (ver recomendações do fabricante no caso de

descontinuação dessas medicações). Se for acrescentada a um esquema antihipertensivo, a dose inicial de

metildopa (metildopa) deve ser limitada a 500 mg/dia, no máximo, e, quando necessário, aumentada a intervalos

não inferiores a 2 dias.

Adultos

A posologia inicial usual de metildopa (metildopa) é de 250 mg duas ou três vezes ao dia nas primeiras 48 horas.

A seguir, a posologia diária pode ser aumentada ou diminuída, preferivelmente a intervalos não inferiores a 2

dias, até que seja obtida resposta adequada. A posologia diária máxima recomendada é de 3 g. Quando 500 mg

de metildopa (metildopa) são associados a 50 mg de hidroclorotiazida, os dois agentes podem ser administrados

juntos uma vez ao dia. Muitos pacientes apresentam sedação durante dois ou três dias no início do tratamento

com metildopa (metildopa) ou quando a dose é aumentada. Nesse último caso, portanto, é conveniente fazer o

aumento na dose da noite.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

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Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir, de acordo com as frequências: muito comuns (> 1/10);

comuns (1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (> 1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (<

1/10.000); desconhecidas (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados).

metildopa geralmente é bem tolerada; reações adversas significativas não foram frequentes.

Foram relatadas as seguintes reações adversas:

Sistema Nervoso Central

Comuns: Sedação (geralmente transitória), cefaleia e tontura.

Incomuns: Astenia ou fraqueza, parestesias, distúrbios psíquicos, incluindo pesadelos, redução da acuidade

mental e psicoses ou depressão leves e reversíveis;

Raros: Parkinsonismo, paralisia de Bell, movimentos coreoatetóticos involuntários e sintomas de insuficiência

vascular cerebral (podem ser consequentes à redução da pressão arterial).

Desconhecido: Aturdimento.

Cardiovasculares

Comuns: Hipotensão ortostática (reduzir posologia diária), edema (e aumento de peso) geralmente aliviado pelo

uso de um diurético, (Suspenda o uso da metildopa se o edema progredir ou se aparecerem sinais de insuficiência

cardíaca).

Raros: Bradicardia, hipersensibilidade prolongada do seio carotídeo, agravamento da angina.

Distúrbios gastrintestinais

Comuns: Náuseas, vômito, diarreia, leve secura da boca

Raros: Distensão, prisão de ventre, flatulência, colite, língua dolorida ou "preta", pancreatite, sialoadenite.

Distúrbios hepáticos

Raros: Hepatite, icterícia e testes de função hepática anormais.

Distúrbios hematológicos

Comuns: Teste de Coombs positivo.

Raros: Anemia hemolítica, depressão da medula óssea, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia,

eosinofilia, testes positivos para anticorpo antinuclear, células LE e fator reumatóide.

Desconhecidas: Eosinofilia

Alérgicos

Comuns: Febre de origem medicamentosa.

Raros: Síndrome semelhante ao lupo, miocardite e pericardite.

Dermatológicos

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Raros: Erupções cutâneas, como eczema ou erupção liquenóide, e necrólise epidérmica tóxica.

Outros

Comuns: Congestão nasal, impotência, diminuição da libido.

Raros: Elevação do nitrogênio uréico no sangue, aumento de volume da mama, ginecomastia, lactação,

amenorreia, artralgia leve com ou sem edema articular e mialgia.

Muito raro: Hiperprolactinemia

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.