Bula do Mirelle para o Profissional

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Mirelle®

Bayer S.A.

comprimidos revestidos

60 mcg gestodeno + 15 mcg etinilestradiol

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Mirelle

gestodeno

etinilestradiol

APRESENTAÇÃO

(gestodeno 60 mcg + etinilestradiol 15 mcg) é apresentado na forma de

comprimido revestido em cartucho contendo 1 blíster-calendário (cartela) com 24

comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Mirelle contém 60 mcg de gestodeno e 15 mcg de

etinilestradiol.

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polacrilina

potássica, opadry amarelo, macrogol e cera montanglicol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Mirelle é indicado para contracepção oral.

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez.

Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice

de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando

estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após

a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como na vigência de interações

medicamentosas.

 Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na

interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e

alterações na secreção cervical.

Estudos de Segurança de Pós-comercialização demonstraram que a frequência de

diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres

por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol).

Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de

aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não

grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O aumento do risco de TEV associado ao uso de COC está atribuído ao composto

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estrogênico. Ainda há uma discussão científica sobre qualquer efeito modulador do

componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que

compararam o risco de TEV associado ao uso de COCs contendo

etinilestradiol/gestodeno ao risco com a utilização de COCs contendo levonorgestrel

relataram resultados diferentes. Alguns estudos mostraram um risco maior para

etinilestradiol/gestodeno, enquanto outros não encontraram diferença no risco.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O

ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos

dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a

ocorrência de deficiência de ferro. Além disso, há evidência da redução do risco de

ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg

de etinilestradiol) demonstraram diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença

inflamatória pélvica, tumores fibrocísticos de mama e gravidez ectópica. Ainda não existe

confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais de dose mais baixa.

 Farmacocinética

- gestodeno

Absorção:

O gestodeno é rapidamente e completamente absorvido quando administrado por via oral.

Picos de concentração sérica de aproximadamente 2 – 4 ng/mL são atingidos 1 hora após

ingestão única de Mirelle. Sua biodisponibilidade é de aproximadamente 99%.

Distribuição:

O gestodeno liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação aos hormônios sexuais

(SHBG). Apenas 1 – 2% da concentração sérica total da substância está presente como

esteroide livre, 50 – 70% ligam-se especificamente à SHBG. O aumento da SHBG

induzido pelo etinilestradiol influencia a proporção de gestodeno ligado às proteínas

séricas, promovendo aumento da fração ligada à SHBG e diminuição da fração ligada à

albumina. O volume aparente de distribuição do gestodeno é de 0,7 L/kg.

Metabolismo:

O gestodeno é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo de

esteroides. A taxa de depuração sérica do gestodeno é de 0,8 mL/min/kg. Não foi

encontrada interação direta quando o gestodeno foi administrado concomitantemente com

etinilestradiol.

Eliminação:

Os níveis séricos de gestodeno diminuem em 2 fases. A fase de disposição terminal é

caracterizada por meia-vida de aproximadamente 15 horas. O gestodeno não é excretado

na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na

proporção de aproximadamente 6:4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos é de

aproximadamente 1 dia.

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Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do gestodeno é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais aumentam

aproximadamente três vezes quando o gestodeno é administrado concomitantemente com

o etinilestradiol. Após ingestão diária, os níveis séricos do gestodeno aumentam em

aproximadamente três a quatro vezes, alcançando o estado de equilíbrio durante a

segunda metade de um ciclo de utilização.

- etinilestradiol

O etinilestradiol administrado por via oral é rápidamente e completamente absorvido.

Picos de concentração sérica de aproximadamente 30 pg/mL são atingidos dentro de 1 – 2

horas. Durante absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é

metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de

aproximadamente 45% com ampla variação interindividual de aproximadamente 20 –

65%.

O etinilestradiol liga-se em grande proporção (aproximadamente 98%) e de forma

inespecífica à albumina sérica e induz aumento nas concentrações séricas de SHBG. Foi

determinado o volume aparente de distribuição de aproximadamente 2,8 – 8,6 L/kg.

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino

delgado como no fígado. É metabolizado primariamente por hidroxilação aromática, com

formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas

formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do

etinilestradiol é de aproximadamente 2,3 – 7 mL/min/kg.

Os níveis séricos do etinilestradiol diminuem em 2 fases de disposição, caracterizadas por

meias-vidas de aproximadamente 1 hora e 10 – 20 horas, respectivamente. O

etinilestradiol não é excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas

vias urinária e biliar na proporção de 4:6. A meia-vida de eliminação dos metabólitos é de

Considerando a variação da meia-vida da fase de disposição terminal do soro e a ingestão

diária, os níveis séricos de etinilestradiol no estado de equilíbrio são alcançados após

aproximadamente uma semana.

 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose

repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução

mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos.

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No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento

de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença

das seguintes condições:

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos (arteriais ou

venosos), como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar,

infarto do miocárdio; ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por

exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris);

- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e

Precauções”);

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem

ao normal;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides sexuais (por

exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do

produto.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez

durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco

mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados

frente aos possíveis riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a

mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento,

exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições

ou fatores de risco, a paciente deve entrar em contato com seu médico. Nesses casos,

a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

 Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem a associação entre a utilização de COCs e um

aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos,

como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e

acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o

primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente

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após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo

de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de

um grande estudo coorte prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado

está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. O risco geral de TEV em

usuárias de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de

etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não

estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao

parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2%

dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda

e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em

outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas,

mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em

membro inferior ou ao longo da veia da perna; dor ou sensibilidade na perna que

pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na

perna afetada; descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de

dispneia e taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina

aguda no peito que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade; tontura

severa ou vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas (por

exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente

interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções

do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão

vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral

podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma

súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita,

dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com

um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de

equilíbrio ou de coordenação; cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa

conhecida; perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de

oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade;

abdome agudo.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão,

peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno;

desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago;

saciedade, indigestão ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura;

fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia; taquicardia ou arritmia cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou

podem ser fatais.

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O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em

mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator

de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que um simples

risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma

avaliação risco-benefício negativa (veja item “Contraindicações”).

O risco de eventos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente

vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em

um (a) irmão (ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há

suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser

encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica

em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar

o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de

antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se

ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto a possível influência de veias varicosas e de tromboflebite

superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para

informações sobre gravidez e lactação veja item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos

circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome

hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou

colite ulcerativa) e anemia falciforme.

O aumento da frequência ou da intensidade de enxaquecas durante o uso de COCs

pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada à possibilidade deste

quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida

para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA),

hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína

S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco/benefício, o médico deve considerar que o tratamento

adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que

o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs

de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol).

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 Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por

HPV (papilomavírus humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso

de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas

continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser

atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e

do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno

aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em

mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10

anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é

raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de

diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno,

se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem

evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido

ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos

biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama

diagnosticados em usuárias de alguma vez de COCs tendem a ser clinicamente

menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram

COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente,

malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram

hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da usuária. A possibilidade de

tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs

que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado

ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser

fatais.

 Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem

apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COC.

Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas

usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. Entretanto, no caso de

desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, é prudente

que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado

apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se

normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a

gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação

com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;

formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome

hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição

relacionada com a otosclerose.

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Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou

intensificar os sintomas de angioedema. Os distúrbios agudos ou crônicos da função

hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores

da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia

colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o

uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e

sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração

do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de

etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa

vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de

cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem

evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

 Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica

detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em

“Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem

ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica

é igualmente importante porque as contraindicações (por exemplo, ataque isquêmico

transitório, etc.) ou fatores de risco (por exemplo, história familiar de trombose

arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC.

A frequência e a natureza dessas avaliações devem ser baseadas nas condutas

médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral, incluir

atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo

citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem

contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente

transmissíveis.

 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos

comprimidos (veja subitem “Comprimidos esquecidos”), distúrbios gastrintestinais

ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens “Posologia e

modo de usar” e “Interações medicamentosas”).

 Redução do controle do ciclo

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento

ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso.

Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa

após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

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Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares,

devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados

procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação.

Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante

o intervalo de pausa. Se a usuária ingeriu os comprimidos segundo as instruções

descritas no item “Posologia e modo de usar”, é pouco provável que esteja grávida.

Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve

ausência de sangramento por privação, ou se não ocorrer sangramento por privação

em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de

continuar a utilização do COC.

 Gravidez e lactação

Mirelle é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o

uso de Mirelle, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos

abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em

crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação.

Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão

acidental de COCs no início da gestação.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou

anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que

qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser

utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.”

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e

alterar a composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso

de COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu

filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos

podem ser excretadas com o leite.

 Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de

certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática,

tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por

exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas;

parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e

fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial

considerado normal.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos e não foram observados efeitos sobre a habilidade de

dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

- Efeitos de outras substâncias medicinais sobre Mirelle

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas

microssomais, o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais

e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo

oral. Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar

temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um

outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado

concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a

necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela

do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da

cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

 Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (diminuição da eficácia

dos COCs por indução enzimática), por exemplo:

fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também,

possivelmente, com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos

contendo Erva de São João.

 Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo:

quando coadministrados com COCs, muitos inibidores da HIV/HCV protease e

inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as

concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Estas alterações podem

ser clinicamente relevantes em alguns casos.

 Substâncias que reduzem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos):

inibidores potentes e moderados da CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por

exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos

(por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja

(“grapefruit”) podem aumentar a concentração plasmática de estrogênios ou de

progestógenos ou ambos.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe demonstraram aumentar as concentrações

plasmáticas de etinilestradiol 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando

administradas concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado

contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

- Efeitos dos COCs em outras substâncias medicinais

Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos.

Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por

exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).

“In vitro”, etinilestradiol é um inibidor reversível da CYP2C19, CYP1A1 e

CYP1A2, assim como inibidor baseado no mecanismo da CYP3A4/5, CYP2C8 e

CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais

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contendo etinilestradiol levou a nenhum ou pequeno aumento nas concentrações

plasmáticas dos substratos da CYP3A4 (por exemplo, midazolam), enquanto as

concentrações plasmáticas dos substratos da CYP1A2 podem aumentar

discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina

e tizanidina).

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado

concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger

da umidade.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.”

 Características Organolépticas

Comprimido revestido de cor amarelo pálido, sem cheiro (odor) ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 24 dias

consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com

pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa

de 4 dias sem a ingestão de comprimidos, durante o qual deve ocorrer sangramento por

privação hormonal (em 2 – 3 dias após a ingestão do último comprimido). Este

sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

 Início do uso de Mirelle

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão

deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo

transdérmico (contraceptivo) para Mirelle

A usuária deve começar o uso de Mirelle preferencialmente no dia posterior à ingestão

do último comprimido ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente

ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos

inativos (sem hormônio). Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico,

deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou,

no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

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- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno

(minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de

progestógeno para Mirelle

A usuária poderá iniciar o uso de Mirelle em qualquer dia no caso da minipílula ou no

dia da retirada do implante ou do SIU ou no dia previsto para a próxima injeção. Em

todos esses casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino

com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de

barreira nos 7 primeiros dias de ingestão de Mirelle®

.

- Após abortamento de primeiro trimestre

Pode-se iniciar o uso de Mirelle imediatamente, sem necessidade de adotar medidas

contraceptivas adicionais.

- Após parto ou abortamento no segundo trimestre

Para amamentação veja o item “Gravidez e lactação”.

Após parto ou abortamento no segundo trimestre, a usuária deve ser aconselhada a iniciar

o COC no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período

posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais

de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a mulher não

esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

 Comprimidos esquecidos

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção

contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido e

continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida

neste ciclo. Nesse caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos

comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 4 dias; 2) são necessários 7 dias de

ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo

hipotálamo-hipófise-ovário. Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte

orientação:

- Esquecimento entre 1° e 7° dia:

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isso

signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos. Os comprimidos restantes devem

ser tomados no horário habitual. Adicionalmente, deve-se adotar um método de barreira

(por exemplo, preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação

sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais

comprimidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada

de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

- Esquecimento entre 8° e 14° dia:

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto

signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o

14

restante da cartela no horário habitual. Se nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido

esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é

necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou

se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de

precauções adicionais por 7 dias.

- Esquecimento entre 15° e 24° dia:

O risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de

comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode minimizar a redução da proteção

contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se nos 7 dias anteriores

ao primeiro comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá

seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos

adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas

contraceptivas adicionais durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a

ingestão simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes

no horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto

é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra sangramento

por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou

sangramento de escape durante os dias de ingestão dos comprimidos.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de pausa

de até 4 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que se esqueceu de

tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de

comprimido (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

 Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas

contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrerem vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se

seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos esquecidos”. Se a usuária

não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s)

adicional(is) de outra cartela.

 Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

Mirelle®

é indicado apenas para uso após a menarca.

- Pacientes idosas

Não aplicável. Mirelle®

não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática

é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja item

“Contraindicações”.

15

- Pacientes com insuficiência renal

não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal. Dados

disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

As reações adversas mais comumente reportadas com o uso de Mirelle®

são náuseas,

dor abdominal, aumento de peso, cefaleia, humor deprimido, alterações de humor,

dor nas mamas, hipersensibilidade dolorosa nas mamas. Elas ocorrem em ≥ 1% das

usuárias. As reações adversas graves são tromboembolismo arterial e venoso.

Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de COCs, sem que a

exata relação de causalidade tenha sido estabelecida*:

Classificação por

sistema corpóreo

(MedDRA)

Comum

(≥ 1/100)

Incomum

(≥ 1/1.000 e <

1/100)

Rara (< 1/1.000)

Distúrbios nos olhos intolerância a lentes

de contato

Distúrbios

gastrintestinais

náuseas, dor

abdominal

vômitos, diarreia

Distúrbios no sistema

imunológico

hipersensibilidade

Investigações aumento de peso

corporal

diminuição de peso

Distúrbios metabólicos

e nutricionais

retenção de

líquido

nervoso

cefaleia enxaqueca

Distúrbios psiquiátricos estados depressivos,

alterações de humor

diminuição da

libido

aumento da libido

reprodutivo e nas

mamas

dor e

dolorosa nas mamas

hipertrofia

mamária

secreção vaginal,

secreção das mamas

Distúrbios cutâneos e

nos tecidos subcutâneos

erupção cutânea,

urticária

eritema nodoso,

eritema multiforme

Distúrbios vasculares eventos

tromboembólicos

arteriais e venosos**

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*Foi utilizado o termo MedDRA (versão 12.0) mais apropriado para descrever uma

determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas

também devem ser considerados.

** - Frequência estimada de estudos epidemiológicos compreendendo um grupo de

contraceptivos orais combinados.

- “Eventos tromboembólicos venosos e arteriais” resume as seguintes entidades

médicas: oclusão de veia profunda periférica, trombose e embolia/oclusão vascular

pulmonar, trombose, embolia e infarto/infarto do miocárdio/infarto cerebral e AVC

não especificado como hemorrágico.

Descrição das reações adversas selecionadas

As reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas

que são consideradas relacionadas ao grupo de contraceptivos orais combinados

estão listadas abaixo (ver também os itens “Contraindicações” e “Advertências e

Precauções”):

Tumores:

- A frequência de diagnóstico de câncer de mama está ligeiramente aumentada em

usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos, o

aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A

causalidade com uso de COC é desconhecida.

- Tumores hepáticos (benignos e malignos).

Outras condições:

- mulheres com hipertrigliceridemia (risco aumentado de pancreatite em usuárias de

COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não

é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos

biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, coreia

de Sydenham, herpes gestacional, perda de audição relacionada à otosclerose;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou

intensificar sintomas de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica à insulina;

- doença de Crohn, colite ulcerativa;

- cloasma.

Interações

Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia contraceptiva podem ser

resultado de interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros

fármacos (indutores enzimáticos), (veja item “Interações medicamentosas”).

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“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”