Bula do Mirena para o Profissional

Mirena®

Schering do Brasil, Química e Farmacêutica Ltda.

Endoceptivo (SIU – Sistema Intrauterino)

52 mg

levonorgestrel

APRESENTAÇÕES:

(levonorgestrel) é um endoceptivo, ou seja, um sistema intrauterino (SIU) com liberação de

levonorgestrel, cuja taxa inicial de liberação é de 20 mcg/24 horas.

Apresenta-se em:

Cartucho contendo 1 blister estéril com 1 endoceptivo (SIU) e 1 insertor.

USO INTRAUTERINO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada endoceptivo (SIU) contém 52 mg de levonorgestrel e apresenta taxa inicial de liberação de 20 mcg/24h.

Excipientes: elastômero de polidimetilsiloxano, cilindro de polidimetilsiloxano, estrutura em T, fios de remoção

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Contracepção, menorragia idiopática, prevenção da hiperplasia endometrial na terapia de reposição estrogênica.

Estudos clínicos de eficácia contraceptiva com Mirena®

(levonorgestrel) consistentemente demonstram a sua

eficácia contraceptiva. A eficácia contraceptiva de Mirena®

(levonorgestrel) foi estudada em três estudos

clínicos nos quais participaram um total de 2.379 mulheres. Um ensaio comparou Mirena®

(levonorgestrel)

(n=1.821) ao DIU de cobre (n=937) por um período de cinco anos com um índice de Pearl resultante de 0,09

para Mirena®

(levonorgestrel) e de 1,26 para o DIU de cobre. Após conclusão deste estudo, 168 mulheres do

grupo de Mirena®

(levonorgestrel) participaram de um segundo estudo e tiveram um novo SIU inserido por

quatro anos. Resultados após 6.404 mulheres/mês de experiência revelaram um índice de Pearl igual à zero. Um

terceiro estudo com Mirena®

(levonorgestrel) foi não comparativo, e envolveu a participação de 390 mulheres

por cinco anos com um índice de Pearl resultante de 0,24. Dados combinados destes três estudos clínicos

forneceram 91.133 mulheres/mês de experiência. Houve um total de oito gestações, resultando em um taxa de

Pearl de 0,11.

A eficácia contraceptiva de Mirena®

(levonorgestrel) foi estudada em cinco grandes estudos clínicos com 3.330

usuárias de Mirena®

(levonorgestrel). O Índice de Pearl, que mede a eficácia, foi aproximadamente 0,2% de

falha em um ano e o índice de falha cumulativo foi aproximadamente 0,7% em cinco anos. O índice de falha

também inclui gestações devido a expulsões e perfurações não detectadas. Foi observada eficácia contraceptiva

semelhante em um grande estudo de pós-comercialização com mais de 17.000 mulheres usuárias de Mirena®

(levonorgestrel). Como o uso de Mirena®

(levonorgestrel) não requer a adesão da ingestão diária pelas usuárias,

os índices de gestação em “uso típico” são semelhantes àqueles observados em estudos clínicos controlados

(“uso perfeito”).

O uso de Mirena®

(levonorgestrel) não interfere na fertilidade futura. Cerca de 80% das usuárias que desejaram

engravidar engravidaram no período de 12 meses após a remoção do endoceptivo (SIU).

Mirena®

(levonorgestrel) pode ser utilizado com bons resultados no tratamento de menorragia idiopática. Em

mulheres menorrágicas, o volume de sangramento menstrual diminui em 62 – 94% no final de três meses de uso

e em 71 – 95% no final de 6 meses de uso. Mirena®

(levonorgestrel) demonstrou eficácia semelhante na redução

de perda sanguínea menstrual por até 2 anos comparado à ablação ou ressecção do endométrio. A menorragia

causada por leiomiomas submucosos pode responder de maneira menos favorável. A redução do sangramento

aumenta a concentração de hemoglobina no sangue. Mirena®

(levonorgestrel) também alivia a dismenorreia.

(levonorgestrel) demonstrou ser eficaz na prevenção da hiperplasia endometrial durante tratamento

estrogênico contínuo, tanto com a administração estrogênica por via oral como por via transdérmica. A taxa de

hiperplasia observada na terapia estrogênica isolada é de aproximadamente 20%. Em estudos clínicos, com o

total de 634 usuárias de Mirena®

(levonorgestrel) na perimenopausa e na pós-menopausa não foi relatado

nenhum caso de hiperplasia endometrial durante o período que varia de um até cinco anos.

 Propriedades farmacodinâmicas

O levonorgestrel é um progestógeno com atividade antiestrogênica utilizado em ginecologia de diversas formas:

como componente progestogênico em contraceptivos orais e na terapia de reposição hormonal ou isoladamente

para contracepção em pílulas contendo somente progestógeno e implantes subdérmicos. O levonorgestrel

também pode ser administrado na cavidade uterina por meio de um endoceptivo (SIU), possibilitando a

utilização de doses diárias muito baixas, uma vez que o hormônio é liberado diretamente no órgão-alvo.

Mirena®

(levonorgestrel) apresenta efeitos progestogênicos, principalmente locais, na cavidade uterina. A

elevada concentração de levonorgestrel no endométrio inibe os receptores endometriais de progesterona e

estrogênio, tornando o endométrio insensível ao estradiol circulante e promovendo, assim, um intenso efeito

antiproliferativo. Durante o uso de Mirena®

(levonorgestrel), foram observadas alterações morfológicas do

endométrio e uma fraca reação local do tipo corpo estranho. O espessamento do muco cervical previne a

passagem dos espermatozoides através do canal cervical. As condições locais do útero e das tubas uterinas

inibem a função e a mobilidade dos espermatozoides, prevenindo a fertilização. Em algumas mulheres, a

ovulação é inibida.

O padrão menstrual resulta da ação direta do levonorgestrel sobre o endométrio e não reflete o ciclo ovariano.

Não se observou diferença nítida no desenvolvimento folicular, na ovulação ou na produção de estradiol e

progesterona em mulheres com diferentes padrões de sangramento. Durante o processo de inativação da

proliferação do endométrio, pode ocorrer um aumento inicial de gotejamento durante os primeiros meses de

uso. Após este período, a intensa supressão do endométrio ocasiona redução da duração e do volume de

sangramento menstrual durante o uso de Mirena®

(levonorgestrel). Um fluxo escasso frequentemente evolui

para oligomenorreia ou amenorreia. A função ovariana permanece normal e os níveis de estradiol são mantidos,

mesmo quando as usuárias de Mirena®

(levonorgestrel) apresentam amenorreia.

 Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Mirena®

(levonorgestrel) é o levonorgestrel. O levonorgestrel é diretamente liberado na

cavidade uterina. O índice de liberação inicial de levonorgestrel in vivo é de aproximadamente 20 mcg/24h e

diminui para 10 mcg/24h após 5 anos.

- Absorção

Após a inserção, Mirena®

(levonorgestrel) libera levonorgestrel imediatamente na cavidade uterina, como

comprovado pelas medições da concentração sérica. A elevada exposição local ao medicamento na cavidade

uterina leva ao elevado gradiente de concentração a partir do endométrio para o miométrio (gradiente

endométrio/miométrio > 100 vezes) e a baixas concentrações séricas de levonorgestrel (gradiente

endométrio/soro > 1000 vezes).

- Distribuição

O levonorgestrel liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e especificamente à SHBG (globulina de

ligação a hormônios sexuais). Cerca de 1 a 2% do levonorgestrel circulante está presente na forma de esteroide

livre e 42 a 62% estão ligadas especificamente à SHBG. Durante o uso de Mirena®

(levonorgestrel), a

concentração de SHBG diminui. Do mesmo modo, a fração ligada à SHBG diminui durante o tratamento e a

fração livre aumenta. O volume médio aparente de distribuição de levonorgestrel é cerca de 106 L.

Após 1 h da inserção de Mirena®

(levonorgestrel), o levonorgestrel é detectável no soro. A concentração

máxima é atingida dentro de duas semanas após a inserção. À medida que ocorre a diminuição do índice de

liberação, a concentração sérica mediana de levonorgestrel diminui de 206 pg/mL (do 25o

a 75o

percentil: 151

pg/mL a 264 pg/mL) aos seis meses para 194 pg/mL (146 pg/mL a 266 pg/mL) aos 12 meses de uso e para 131

pg/mL (113 pg/mL a 161 pg/mL) aos 60 meses em mulheres em idade reprodutiva com peso corporal acima de

55 Kg.

O peso corporal e a concentração sérica de SHBG demonstraram afetar a concentração sistêmica de

levonorgestrel, ou seja, baixo peso corporal e/ou um elevado nível de SHBG aumenta a concentração de

levonorgestrel. Em mulheres em idade reprodutiva com baixo peso corporal (37 a 55 Kg) a concentração sérica

mediana de levonorgestrel é de aproximadamente 1,5 vezes maior.

Em mulheres pós-menopáusicas usando Mirena®

(levonorgestrel) concomitantemente com tratamento

estrogênico não oral, a concentração sérica mediana de levonorgestrel diminui de 257 pg/mL (25o

percentis: 186 pg/mL a 326 pg/mL) aos 12 meses para 149 pg/mL (122 pg/mL a 180 pg/mL) aos 60 meses.

Quando Mirena®

(levonorgestrel) é utilizado junto com um medicamento a base de estrogênio por via oral, a

concentração sérica de levonorgestrel aos 12 meses é aumentada para aproximadamente 478 pg/mL (25o

percentis: 341 pg/mL a 655 pg/mL) devido à indução da SHBG pelo tratamento com estrogênio oral.

- Biotransformação

O levonorgestrel é extensivamente metabolizado. Os principais metabólitos no plasma são as formas conjugadas

e não conjugadas do 3alfa-5beta-tetraidro-levonorgestrel. Com base em estudos in vitro e in vivo, CYP3A4 é a

principal enzima envolvida no metabolismo do levonorgestrel, CYP2E1, CYP2C19 e CYP2C9 também podem

estar envolvidas, mas em menor extensão.

- Eliminação

A depuração total de levonorgestrel do plasma é de aproximadamente 1,0 mL/min/Kg. Apenas quantidades

residuais de levonorgestrel são excretadas na forma inalterada. Os metabólitos são excretados junto com as

fezes e a urina na proporção de aproximadamente 1. A meia-vida de excreção, a qual é representada

principalmente por metabólitos, é de cerca de um dia.

- Linearidade/Não-Linearidade

A farmacocinética do levonorgestrel é dependente da concentração de SHBG, que é influenciada por

estrogênios e androgênios. Durante o uso de Mirena®

(levonorgestrel), foi observada uma redução média de

SHBG de cerca de 30%, o que resulta em redução do levonorgestrel no soro, indicando uma farmacocinética

não-linear de levonorgestrel em relação ao tempo. Baseado na predominante ação local de Mirena®

(levonorgestrel), nenhum impacto na eficácia deste produto é esperado.

 Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica não revelou risco especial para humanos com base em estudos de

segurança farmacológica, de toxicidade, de genotoxicidade e potencial carcinogênico de levonorgestrel.

Não foi observada embriotoxicidade em coelhas após administração intrauterina de levonorgestrel. A avaliação

de segurança dos componentes do elastômero do reservatório hormonal, materiais de polietileno do produto e a

combinação do elastômero e levonorgestrel, baseada tanto na avaliação de toxicologia genética em sistemas de

teste padrão in vitro e in vivo quanto em testes de biocompatibilidade não revelou bioincompatibilidade.

Mirena®

(levonorgestrel) não deve ser usado na presença de quaisquer das seguintes condições:

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- doença inflamatória pélvica atual ou recorrente;

- infecção do trato genital inferior;

- endometrite pós-parto;

- aborto infectado durante os últimos três meses;

- cervicite;

- displasia cervical;

- tumor maligno uterino ou cervical;

- tumores progestógeno-dependentes

- sangramento uterino anormal não-diagnosticado;

- anomalia uterina congênita ou adquirida, incluindo leiomiomas, quando estes causarem deformação

da cavidade uterina;

- condições associadas com aumento de susceptibilidade a infecções;

- doença hepática aguda ou tumor hepático;

- hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Mirena®

(levonorgestrel) pode ser usado com precaução após avaliação médica ou deve-se considerar a

remoção do endoceptivo (SIU), se existirem quaisquer das seguintes condições ou se estas aparecerem

pela primeira vez:

- enxaqueca, enxaqueca focal com perda visual assimétrica ou outros sintomas indicativos de isquemia

cerebral transitória;

- cefaleia excepcionalmente intensa;

- icterícia;

- aumento acentuado da pressão arterial;

- doença arterial grave, como acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio.

(levonorgestrel) pode ser usado, com precaução, em mulheres que apresentam cardiopatia

congênita ou valvulopatia com risco de endocardite infecciosa. Deve-se administrar antibiótico

profilaticamente quando o endoceptivo (SIU) for inserido ou removido nestas pacientes.

A administração de levonorgestrel em baixas doses pode afetar a tolerância à glicose. A glicemia deve ser

controlada em usuárias de Mirena®

(levonorgestrel) que sejam diabéticas. No entanto, de modo geral, não

há necessidade de alterar o regime terapêutico em usuárias diabéticas de Mirena®

(levonorgestrel).

Sangramentos irregulares podem mascarar alguns sinais e sintomas de pólipos ou câncer endometriais;

nestes casos medidas diagnósticas devem ser consideradas.

(levonorgestrel) não é o método de primeira escolha para mulheres jovens nuligestas nem para

mulheres na pós-menopausa com atrofia uterina avançada.

Dados disponíveis demonstram que Mirena®

(levonorgestrel) não aumenta o risco de câncer de mama em

mulheres na pré-menopausa com idade inferior a 50 anos. Devido à exposição limitada em estudos com

(levonorgestrel) na indicação de prevenção da hiperplasia endometrial durante terapia de

reposição estrogênica, os dados disponíveis não foram suficientes para confirmar ou refutar risco de

câncer de mama quando Mirena®

(levonorgestrel) é usado para essa indicação.

 Consulta / Exame médico

Antes da inserção, a usuária deve ser informada sobre eficácia, riscos e reações adversas de Mirena®

(levonorgestrel). Deve-se realizar exame médico, incluindo exame pélvico, das mamas e esfregaço

cervical. Deve-se excluir a existência de gravidez e de doenças sexualmente transmissíveis e as infecções

genitais devem ser adequadamente tratadas. A posição do útero e o tamanho da cavidade uterina devem

ser determinados. O posicionamento de Mirena®

(levonorgestrel) no fundo do útero é particularmente

importante para assegurar exposição uniforme do endométrio ao progestógeno, prevenir a expulsão e

maximizar a eficácia. Portanto, as instruções para a inserção devem ser seguidas cuidadosamente.

Uma vez que a técnica de inserção de Mirena®

(levonorgestrel) é diferente da dos dispositivos

intrauterinos, deve-se dar atenção especial ao treinamento da técnica correta de inserção.

A inserção e remoção de Mirena®

(levonorgestrel) podem estar associadas com dor e sangramento. O

procedimento pode causar desmaio como reação vasovagal ou crise em paciente epiléptica.

A paciente deve ser reexaminada 4 a 12 semanas após a inserção e, posteriormente, uma vez por ano ou

mais frequentemente, se for clinicamente indicado.

(levonorgestrel) não é adequado para uso na contracepção de emergência (pós-coital).

Como sangramento irregular/gotejamento é comum durante os primeiros meses de terapia, recomenda-

se excluir a existência de patologia endometrial antes da inserção de Mirena®

Se a usuária permanecer com o endoceptivo (SIU) Mirena®

(levonorgestrel) inserido anteriormente para

contracepção, deve-se excluir a possibilidade de patologia endometrial no caso de ocorrência de

alterações do sangramento após o início da terapia de reposição estrogênica.

Se ocorrer irregularidade de sangramento durante um tratamento prolongado, medidas diagnósticas

apropriadas também devem ser empregadas.

 Oligomenorreia / amenorreia

Em mulheres em idade fértil, ocorre instalação gradual de oligomenorreia e amenorreia em 57% e 16%

das mulheres, respectivamente. Se não ocorrer sangramento no período de seis semanas desde o início da

menstruação anterior, a possibilidade de gestação deve ser considerada. Em pacientes amenorreicas não

é necessário repetir o teste de gravidez, a menos que outros sinais o indiquem.

Quando Mirena®

(levonorgestrel) é utilizado em associação com terapia de reposição estrogênica

contínua, instala-se gradualmente um padrão sem sangramento na maioria das mulheres durante o

primeiro ano.

 Infecção pélvica

O insertor ajuda a proteger Mirena®

(levonorgestrel) de contaminação por microrganismos durante o

processo de inserção e o insertor de Mirena®

(levonorgestrel) foi desenhado para minimizar o risco de

infecções. Em usuárias de DIUs de cobre, a taxa mais elevada de infecções pélvicas ocorre durante o

primeiro mês após a inserção e diminui posteriormente. Alguns estudos sugerem que a taxa de infecção

pélvica em usuárias de Mirena®

(levonorgestrel) é mais baixa do que a verificada com usuárias dos DIUs

de cobre. Um dos fatores de risco conhecido para doença inflamatória pélvica é ter tido múltiplos

parceiros sexuais. A infecção pélvica pode ter consequências sérias, e isto pode diminuir a fertilidade e

aumentar o risco de gravidez ectópica.

Assim como em outros procedimentos ginecológicos ou cirúrgicos, pode ocorrer infecção grave ou sepse

(incluindo sepse causada por estreptococos do grupo A) após a inserção de dispositivo intrauterino (DIU),

embora este evento seja extremamente raro.

Se ocorrer endometrite ou infecções pélvicas recorrentes, ou se uma infecção aguda for grave ou não

responder ao tratamento adequado em alguns dias, Mirena®

(levonorgestrel) deve ser removido.

Devem-se realizar exames bacteriológicos e manter acompanhamento, mesmo com sintomas discretos

indicativos de infecções.

 Expulsão

Sintomas de expulsão parcial ou completa de qualquer dispositivo intrauterino podem incluir

sangramento ou dor. No entanto, o sistema pode ser expelido da cavidade uterina sem que a usuária o

perceba, levando à perda da proteção contraceptiva. A expulsão parcial pode diminuir a eficácia de

(levonorgestrel). Como o uso de Mirena®

(levonorgestrel) diminui o fluxo menstrual, um

aumento de fluxo pode indicar a ocorrência de expulsão do endoceptivo.

Em caso de deslocamento, Mirena®

(levonorgestrel) deve ser removido e um novo endoceptivo (SIU) pode

ser inserido no mesmo procedimento.

A usuária deve ser instruída sobre o procedimento para checagem dos fios de remoção de Mirena®

 Perfuração

Pode ocorrer perfuração ou penetração no corpo uterino ou na cérvice pelo sistema intrauterino, mais

frequentemente durante a inserção, podendo ocorrer diminuição da eficácia de Mirena®

Caso isto ocorra, o endoceptivo (SIU) deve ser removido.

Em um grande estudo coorte prospectivo comparativo não-intervencional com usuárias de DIUs (N =

61.448 mulheres), a incidência de perfuração foi de 1,3 (IC 95%: 1,1 – 1,6) por 1.000 inserções no estudo

coorte inteiro; de 1,4 (IC 95%: 1,1 – 1,8) por 1.000 inserções no braço de Mirena®

(levonorgestrel), e de

1,1 (IC 95%: 0,7 – 1,6) por 1.000 inserções no braço do DIU de cobre.

O estudo mostrou que lactação no momento da inserção e inserção até 36 semanas após o parto foram

ambas associadas com um risco aumentado de perfuração (veja Tabela 1). Estes fatores de risco foram

independentes do tipo de DIU inserido.

Tabela 1 – Incidência de perfuração por 1.000 inserções para o estudo de coorte inteiro, estratificado por

lactação e tempo desde o parto, no momento da inserção (mulheres não nulíparas)

Lactante no momento da

inserção

Não lactante no momento da

Inserção ≤ 36 semanas após o

parto

5,6

(IC 95% 3,9 – 7,9;

n = 6.047 inserções)

1,7

(IC 95% 0,8 – 3,1;

n = 5.927 inserções)

Inserção > 36 semanas após o

1,6

(IC 95% 0,0 – 9,1;

n = 608 inserções)

0,7

(IC 95%: 0,5 – 1,1;

n = 41.910 inserções)

O risco de perfurações pode estar aumentado em mulheres com útero retrovertido fixo.

 Gravidez ectópica

Mulheres com história prévia de gravidez ectópica, cirurgia tubária ou infecção pélvica apresentam risco

aumentado de ocorrência de gravidez ectópica. Esta possibilidade deve ser considerada em caso de dores

no abdome inferior, em especial quando ocorre simultaneamente ausência de sangramento ou quando

mulheres amenorreicas apresentam sangramento. Em estudos clínicos, a taxa de gravidez ectópica com

(levonorgestrel) foi de aproximadamente 0,1% ao ano. Em um grande estudo coorte prospectivo

comparativo não-intervencional com um período de observação de 1 ano, a taxa de gravidez ectópica com

(levonorgestrel) foi de 0,02 %. Esta taxa é menor do que em mulheres que não utilizam qualquer

método contraceptivo (0,3 – 0,5% ao ano). O risco absoluto de gravidez ectópica em usuárias de Mirena®

(levonorgestrel) é baixo. No entanto, quando a mulher engravida durante a utilização de Mirena®

(levonorgestrel), a probabilidade de ocorrer uma gravidez ectópica aumenta.

 Perda dos fios de remoção

Se, nos exames de acompanhamento, os fios de remoção do endoceptivo (SIU) não estiverem visíveis na

cérvice, deve-se excluir a existência de gravidez. Os fios podem ter se deslocado para o interior do útero

ou do canal cervical e podem reaparecer durante o próximo período menstrual. Uma vez excluída a

possibilidade de gravidez, os fios podem ser localizados, na maioria das vezes, por meio de sondagem

cuidadosa com um instrumento adequado. Caso não seja possível encontrá-los, deve-se considerar a

possibilidade de expulsão ou perfuração. Exame ultrassonográfico pode ser utilizado para determinar a

correta posição do endoceptivo (SIU). Se a ultrassonografia não estiver disponível ou não for bem

sucedida, pode-se também empregar raio-X para localizar Mirena®

 Cistos ovarianos

Como o efeito contraceptivo de Mirena®

(levonorgestrel) deve-se principalmente por seu efeito local, são

observados, com frequência, ciclos ovulatórios com ruptura folicular em mulheres em idade fértil.

Algumas vezes, a atresia do folículo é retardada e a foliculogênese pode continuar. Estes folículos

aumentados não podem ser diferenciados clinicamente de cistos ovarianos. Cistos ovarianos foram

relatados como reação adversa, em aproximadamente 7% das usuárias de Mirena®

(levonorgestrel). A

maioria destes folículos é assintomática, no entanto, algumas vezes, podem ser acompanhados de dor

pélvica ou dispareunia.

Na maioria dos casos, os cistos ovarianos desaparecem espontaneamente dentro de dois a três meses de

observação. Caso não ocorra, recomenda-se controle periódico com ultrassonografia e outras medidas

diagnósticas/terapêuticas. Em casos raros, uma intervenção cirúrgica pode ser necessária.

 Gravidez e lactação

- Gravidez

O uso de Mirena®

(levonorgestrel) no caso de gravidez confirmada ou suspeita é contraindicado (ver item

“Contraindicações”). Se ocorrer gravidez enquanto Mirena®

(levonorgestrel) estiver sendo utilizado,

recomenda-se a remoção do endoceptivo (SIU), uma vez que qualquer contraceptivo intrauterino que

permaneça in situ pode aumentar o risco de abortamento e parto prematuro. A remoção de Mirena®

(levonorgestrel) ou a sondagem do útero pode resultar em abortamento espontâneo. Se o endoceptivo

(SIU) não puder ser cuidadosamente removido, a paciente deve ser informada sobre os riscos e possíveis

consequências de nascimento prematuro da criança. O desenvolvimento destas gestações deve ser

acompanhado cuidadosamente. A possibilidade de gestação ectópica deve ser excluída. A usuária deve ser

instruída a relatar todos os sintomas que sugiram complicações da gestação, como dores abdominais do

tipo cãimbras acompanhadas de febre.

Considerando a administração intrauterina e a exposição local ao hormônio, deve-se levar em conta a

possibilidade de ocorrência de efeitos de virilização no feto. A experiência clínica de gestações com o uso

de Mirena®

(levonorgestrel) é limitada devido à sua elevada eficácia contraceptiva; no entanto, as

mulheres devem ser informadas que, até o momento, não existem evidências de defeitos congênitos

associados ao uso de Mirena®

(levonorgestrel) nos casos onde o endoceptivo (SIU) permaneceu no local

até o final da gestação.

- Lactação

Cerca de 0,1% da dose de levonorgestrel é transferida ao lactente durante a amamentação, mas é pouco

provável que haja risco para o lactente com a dose liberada por Mirena®

(levonorgestrel) inserido na

cavidade uterina.

Não foram observados efeitos deletérios sobre o crescimento ou desenvolvimento da criança, com a

utilização de Mirena®

(levonorgestrel) iniciada seis semanas após o parto. Métodos contendo somente

progestógeno parecem não afetar a quantidade ou qualidade do leite materno. Em casos raros, tem-se

observado sangramento uterino em usuárias lactantes de Mirena®

- Fertilidade

Após a remoção de Mirena®

(levonorgestrel), a fertilidade da mulher retorna ao normal.

 Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

O metabolismo de progestógenos pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que induzem

enzimas do metabolismo de medicamentos, especificamente enzimas do citocromo P450, tais como

anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo,

rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). A influência destes medicamentos na eficácia

contraceptiva de Mirena®

(levonorgestrel) não é conhecida, mas não se espera que seja de importância

maior, considerando o mecanismo de ação local de Mirena®

(levonorgestrel).

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade e da luz

solar direta.

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data se sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

 Características organolépticas

Mirena®

(levonorgestrel) é uma estrutura branca ou quase branca de polietileno em forma de “T” que, na sua

haste vertical, apresenta um cilindro com uma mistura de polidimetilsiloxano e levonorgestrel. Este cilindro é

coberto por outro cilindro de polidimetilsiloxano, que funciona como uma membrana, regulando a liberação de

levonorgestrel. O sistema contém um total de 52 mg de levonorgestrel. Na extremidade inferior desta haste

estão fixados os fios que se destinam a remoção do sistema. O endoceptivo (SIU) e o insertor são

essencialmente livres de impurezas visíveis.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Inserir uma unidade de Mirena®

(levonorgestrel) na cavidade uterina. Cada administração é eficaz por cinco

anos. A taxa de liberação in vivo de levonorgestrel é de aproximadamente 20 mcg/24h inicialmente e é reduzida

para 10 mcg/24h após cinco anos. A taxa média de liberação de levonorgestrel é de cerca de 14 mcg/24h por até

cinco anos.

Mirena®

(levonorgestrel) pode ser utilizado por mulheres submetidas à terapia de reposição hormonal, em

combinação com preparados estrogênicos orais ou transdérmicos sem progestógeno.

(levonorgestrel), quando inserido conforme instruções para inserção, apresenta índice de falha de

aproximadamente 0,2% em um ano e índice de falha cumulativo de aproximadamente 0,7% em cinco anos.

 Inserção e remoção/substituição

Em mulheres em idade fértil, Mirena®

(levonorgestrel) deve ser inserido na cavidade uterina no período de sete

dias após o início da menstruação. Mirena®

(levonorgestrel) pode ser substituído por um novo endoceptivo

(SIU) em qualquer fase do ciclo. O endoceptivo (SIU) também pode ser inserido imediatamente após

abortamento de primeiro trimestre.

As inserções no pós-parto devem ser adiadas até que o útero tenha involuído completamente, no entanto, não

deve ser antes de seis semanas subsequentes ao parto. Caso a involução seja consideravelmente tardia, aguardar

até 12 semanas subsequentes ao parto. Em caso de dificuldade na inserção e/ou dor eventual ou ainda

sangramento durante ou após a inserção, exames físicos e de ultrassonografia devem ser realizados

imediatamente a fim de excluir a possibilidade de perfuração.

Quando utilizado para proteção endometrial na terapia de reposição estrogênica, Mirena®

(levonorgestrel) pode

ser inserido a qualquer momento em mulheres amenorreicas, ou durante os últimos dias de menstruação ou

sangramento por privação.

Recomenda-se que Mirena®

(levonorgestrel) seja inserido apenas por médicos que tenham experiência na

inserção deste sistema e/ou que tenham sido treinados adequadamente para a inserção de Mirena®

(levonorgestrel).

(levonorgestrel) é removido puxando-se cuidadosamente os fios com uma pinça. Se os fios não

estiverem visíveis e o endoceptivo (SIU) estiver na cavidade uterina, pode-se removê-lo usando um tenáculo

(cânula) estreito. Este procedimento pode requerer dilatação do canal cervical ou outra intervenção cirúrgica.

(levonorgestrel) deve ser removido após cinco anos de uso. Se a usuária desejar continuar empregando

o método, um novo endoceptivo (SIU) pode ser inserido imediatamente no mesmo procedimento.

No caso de não se desejar uma gestação, a remoção deve ser realizada durante o período menstrual em mulheres

em idade fértil, no caso de existirem ciclos semelhantes aos menstruais. Se o endoceptivo (SIU) for removido

no meio do ciclo e a mulher tiver tido relação sexual no período de sete dias anteriores à retirada, ela apresenta

risco de engravidar, a menos que um novo endoceptivo (SIU) seja inserido imediatamente após a remoção do

anterior.

Após a remoção de Mirena®

(levonorgestrel), deve ser verificado se o sistema está intacto. Durante remoções

difíceis, foram reportados casos isolados nos quais o cilindro hormonal deslizou sobre as hastes laterais,

trazendo-as para seu interior. Esta situação não requer intervenção adicional, desde que a integridade do

endoceptivo tenha sido verificada. As saliências arredondadas nas extremidades das hastes laterais geralmente

previnem a separação do cilindro da estrutura em forma de T do SIU (Sistema Intrauterino).

 Instruções de uso e manuseio

(levonorgestrel) é apresentado em acondicionamento estéril que não deve ser aberto até o momento da

inserção. Cada endoceptivo (SIU) deve ser manuseado com precauções assépticas. Se a embalagem estéril

estiver danificada, o endoceptivo (SIU) deve ser descartado.

 Informações adicionais sobre populações especiais

- Crianças e adolescentes

A eficácia e a segurança de Mirena®

(levonorgestrel) foram estabelecidas em mulheres em idade reprodutiva.

Não há indicações relevantes para o uso de Mirena®

(levonorgestrel) antes da menarca.

- Pacientes idosas

(levonorgestrel) não foi estudado em mulheres com idade acima de 65 anos.

- Pacientes com insuficiência hepática

(levonorgestrel) é contraindicado em mulheres com doença hepática aguda ou tumor hepático (ver item

“Contraindicações”).

- Pacientes com insuficiência renal

(levonorgestrel) não foi estudado em mulheres com insuficiência renal.

- Resumo do perfil de segurança:

Após a inserção de Mirena®

(levonorgestrel), o padrão de sangramento menstrual é alterado na maioria

das mulheres. Durante os primeiros 90 dias, sangramento prolongado foi relatado por 22% das mulheres

e sangramento irregular por 67% das mulheres, após inserção pós-menstrual de Mirena®

(levonorgestrel), diminuindo para 3% e 19% no final do primeiro ano de uso, respectivamente.

Concomitantemente, amenorreia foi relatada por 0% das mulheres e sangramento pouco frequente foi

relatado por 11% durante os primeiros 90 dias, aumentando para 16% e 57% no final do primeiro ano

de uso, respectivamente.

Quando Mirena®

(levonorgestrel) é utilizado em combinação com terapia de reposição estrogênica

contínua, o padrão amenorreico desenvolve-se gradualmente na maioria das mulheres durante o

primeiro ano.

- Resumo tabulado das reações adversas:

As frequências das reações adversas relatadas com Mirena®

(levonorgestrel) estão resumidas na tabela

abaixo. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥

1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e desconhecida.

A tabela a seguir relaciona as reações adversas conforme classificação por sistema corpóreo MedDRA

(MedDRA SOCs). As frequências estão baseadas na incidência dos eventos observados nos estudos

clínicos para as indicações de contracepção e menorragia idiopática/ sangramento menstrual excessivo,

incluindo 5.091 mulheres e 12.101 mulheres-anos.

As reações adversas nos estudos clínicos para a indicação prevenção da hiperplasia endometrial na

terapia de reposição estrogênica (incluindo 514 mulheres e 1.218,9 mulheres-anos) tiveram frequência

similar, exceto nos casos especificados.

Classificação por

Sistema Corpóreo

Muito Comum Comum Incomum Raro Frequência desconhecid

Distúrbios do

Sistema imunológico

Hipersensibilidade

incluindo rash,

urticária e

angioedema

Distúrbios

Psiquiátricos

Humor

deprimido/

Depressão

Sistema Nervoso

Cefaleia Enxaqueca

gastrintestinais

Dor abdominal/

pélvica

Náusea

Distúrbios cutâneos

e dos tecidos

subcutâneos

Acne

Hirsutismo

Alopecia

Distúrbio músculo-

esquelético, do

tecido conjuntivo e

ósseos

Dor nas

costas**

Distúrbios no

sistema reprodutivo

e nas mamas

Alterações no

sangramento incluindo

sangramento menstrual

aumentado e

diminuído, gotejamento

(spotting),

oligomenorreia e

amenorreia,

vulvovaginite*,

corrimento genital*

Infecção do

trato genital

superior,

cistos

ovarianos,

dismenorreia

dores nas

mamas **,

expulsão do

contraceptivo

intrauterino

(completa ou

parcial)

Perfuração

uterina***

Investigações Aumento da pressão

arterial

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever uma determinada reação, sinônimos e

condições relacionadas.

*Nos Estudos de prevenção endometrial: “comum”

**Nos Estudos de prevenção endometrial: “muito comum”

***Esta frequência é baseada em estudos clínicos em que mulheres lactantes foram excluídas. Em um

grande estudo coorte prospectivo comparativo não-intervencional em usuárias de DIU, a frequência de

perfuração em mulheres que estavam amamentando ou que fizeram uma inserção até 36 semanas após o

parto foi “incomum” (vide item “Advertências e precauções”).

 Condições da gravidez, puerpério e período perinatal

Quando ocorre gravidez durante a utilização de Mirena®

(levonorgestrel), o risco relativo de gravidez

ectópica está aumentado.

 Distúrbios do sistema reprodutivo

Os fios de remoção podem ser sentidos pelo parceiro durante a relação sexual.

 Distúrbios das mamas

O risco de câncer de mama é desconhecido quando Mirena®

(levonorgestrel) é utilizado para a indicação

de “prevenção da hiperplasia endometrial na terapia de reposição estrogênica”. Casos de câncer de

mama foram relatados (frequência desconhecida, ver item “Advertências e Precauções”).

 Danos, intoxicação e complicações durante o procedimento

As seguintes reações adversas foram relatadas durante os procedimentos de inserção ou remoção de

Mirena®

(levonorgestrel): dores, sangramentos, reações vasovagais relacionadas à inserção, como

tonturas ou síncope. O procedimento pode precipitar convulsão em paciente epiléptica.

 Infecções e infestações

Foram relatados casos de sepse (incluindo sepse causada por estreptococos do grupo A) após a inserção

de dispositivo intrauterino (DIU) (ver item “Advertências e Precauções”).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”