Bula do Mycamine para o Profissional

MYCAMINE

®

(micafungina sódica)

Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos

Ltda.

Pó Liófilo Injetável para Infusão Intravenosa

50 mg e 100 mg

PROFISSIONAL

MYCAMINE Profissional

MYCAMINE - Bula Profissional

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

MYCAMINE®

APRESENTAÇÕES

MYCAMINE é um pó liófilo injetável, para infusão intravenosa, e está disponível em:

MYCAMINE 50 mg: Cartuchos contendo 01 frasco-ampola de uso único com tampa azul.

MYCAMINE 100 mg: Cartuchos contendo 01 frasco-ampola de uso único com tampa vermelha.

SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Ingrediente ativo: micafungina sódica.

Excipientes: lactose monoidratada, ácido cítrico e/ou hidróxido de sódio (usado para ajuste de pH).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

MYCAMINE é indicado para:

Adultos ≥ 16 anos de idade e idosos:

- Tratamento de candidíase invasiva.

- Tratamento de candidíase esofágica.

- Profilaxia de infecção por Candida em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou pacientes nos quais

neutropenia é esperada (contagem absoluta de neutrófilos < 500 células / µL) por dez ou mais dias.

Crianças e adolescentes < 16 anos de idade:

- Profilaxia de infecção por Candida em pacientes submetidos a transplante alogênico de células- tronco hematopoiéticas ou pacientes nos quais

Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva

A micafungina (100 mg/dia ou 2 mg/kg/dia) foi tão eficaz quanto e melhor tolerada do que a anfotericina B lipossomal (3 mg/kg) como tratamento

de primeira linha da candidemia e candidíase invasiva em um estudo randomizado, duplo-cego, multinacional de não-inferioridade. A micafungina

e a anfotericina B lipossomal foram administradas durante um período mediano de 15 dias (intervalo, 4 a 42 dias em adultos; 12 a 42 dias em

crianças).

A não-inferioridade foi provada em pacientes adultos, e foram demonstrados resultados similares para as subpopulações pediátricas (incluindo

neonatos e bebês prematuros). Os achados de eficácia foram consistentes, independentemente da espécie de Candida causadora da infecção, do local

primário da infecção e do estado de neutropenia (ver Tabela 1). A micafungina demonstrou uma menor diminuição média no pico da taxa de filtração

glomerular estimada durante o tratamento (p < 0,001) e uma menor incidência de reações relacionadas com a infusão (p = 0,001) do que a

anfotericina B lipossomal.

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Tabela 1: Análise de Eficácia: Sucesso do Tratamento em Pacientes com Candidemia e outras Infecções por Candida no Estudo FG-463-21-

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Micafungina Anfotericina B Lipossomal % Diferença

[95% IC]

N n (%) N n (%)

Pacientes Adultos

Sucesso Global do Tratamento 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] †

Sucesso Global do Tratamento por Estado Neutropênico

Neutropenia basal 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡

Sem neutropenia basal 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)

Pacientes Pediátricos

Sucesso Global do Tratamento 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] §

< 2 anos 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)

Bebês prematuros 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)

Neonatos (0 dias a < 4 semanas) 7 7 (100) 5 4 (80)

2 a 15 anos 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)

Adultos e Crianças Combinados, Sucesso Global do Tratamento por Espécies de Candida

Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)

Espécies não-albicans ¶

: todas 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)

C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)

C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)

C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)

C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

† Taxa de micafungina menos a taxa de anfotericina B lipossomal, intervalo de confiança bicaudal de 95 % para a diferença na taxa de sucesso

global, baseada na aproximação normal de grandes amostras.

‡ Ajustado para o estado de neutropenia; objetivo primário.

§ A população pediátrica não foi dimensionada de forma a testar a não-inferioridade.

¶

A eficácia cínica também foi observada (< 5 pacientes) nas seguintes espécies de Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C.

inconspicua e C. dubliniensis.

Em um segundo grande estudo duplo-cego, fase 3, MYCAMINE foi avaliado versus caspofungina em pacientes com candidíase invasiva e

candidemia.

Neste estudo, 111/578 (19,2 %) dos pacientes tiveram pontuação APACHE II basal >20, e 50/578 (8,7%) apresentavam neutropenia na avaliação

basal (contagem absoluta de neutrófilos menor que 500 células/mm3

). Resultados, dados de recidiva e mortalidade são mostrados para a dose

recomendada de MYCAMINE (100 mg/dia) e caspofungina na Tabela 2.

3

Tabela 2: Análise de Eficácia: Sucesso do Tratamento em Pacientes no Estudo 03-0-192 com Candidemia e outras Infecções por Candida

MYCAMINE 100 mg/dia

n (%)

% diferença no tratamento

(95%IC)

Caspofungina 70/50 mg/dia1

Sucesso no Tratamento ao Final da Terapia

IV2

135/191 (70,7)

7,4

(-2,0, 16,3)

119/188 (63,3)

Sucesso em Pacientes com Neutropenia basal 14/22 (63,6) 5/11 (45,5)

Sucesso pelo Local da Infecção

Candidemia 116/163 (71,2) 103/161 (64)

Abscesso 4/5 (80) 5/9 (55,6)

Disseminada Aguda3

6/13 (46,2) 5/9 (55,6)

Endoftalmite 1/3 1/1

Coriorretinite 0/3 0

Pele 1/1 0

Rim 2/2 1/1

Pâncreas 1/1 0

Peritônio 1/1 0

Pulmão/Pele 0/1 0

Pulmão/Baço 0/1 0

Fígado 0 0/2

Abscesso Intra-abdominal 0 3/5

Disseminada Crônica 0/1 0

Peritonite 4/6 (66,7) 2/5 (40)

Sucesso por Organismo4

C. albicans 57/81 (70,4) 45/73 (61,6)

C. glabrata 16/23 (69,6) 19/31 (61,3)

C. tropicalis 17/27 (63) 22/29 (75,9)

C. parapsilosis 21/28 (75) 22/39 (56,4)

C. krusei 5/8 (62,5) 2/3 (66,7)

C. guilliermondii 1/2 0/1

C. lusitaniae 2/3 (66,7) 2/2

Recidiva em seis Semanas5

Geral 49/135 (36,3) 44/119 (37)

Recidiva confirmada por Cultura 5 4

Necessitaram terapia antifúngica sistêmica 11 5

Morreram durante acompanhamento 17 16

Não acessado 16 19

Mortalidade geral no estudo 58/200 (29) 51/193 (26,4)

Mortalidade durante a terapia IV 28/200 (14) 27/193 (14)

1

70 mg de dose de ataque no dia 1 seguido por 50 mg/dia daí em diante (caspofungina).

Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e tiveram candidíase invasiva ou candidemia documentada.

Pacientes com endocardite por Candida foram excluídos das análises.

Um paciente pode ter tido >1 órgão de disseminação.

4

Um paciente pode ter tido >1 espécie de infecção no momento basal.

5

Todos os pacientes que tiveram recidiva confirmada por cultura ou terapia antifúngica sistêmica requerida no período pós-tratamento de uma

infecção por Candida suspeita ou provada. Também inclui pacientes que morreram ou não foram analisados no acompanhamento.

Tratamento de Candidíase Esofágica

Num estudo randomizado, duplo-cego, que comparou a micafungina com o fluconazol, como tratamento de primeira linha de candidíase esofágica,

518 pacientes receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A duração mediana do tratamento foi de 14 dias e a média da dose diária

mediana foi de 150 mg para a micafungina (N = 260) e 200 mg para o fluconazol (N = 258). No fim do tratamento foi observado um grau

endoscópico de 0 (cura endoscópica) em 87,7% (228/260) e 88,0% (227/258) dos pacientes nos grupos da micafungina e do fluconazol,

respectivamente (IC 95% para a diferença: [-5,9%; 5,3%]). O limite inferior do IC 95% foi acima da margem de não-inferioridade predefinida de -

10%, provando a não-inferioridade. A natureza e a incidência das reações adversas foram similares entre os grupos de tratamento.

Profilaxia de Infecções de Candida em Receptores de Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas

A micafungina foi mais eficaz do que o fluconazol na prevenção de infecções fúngicas invasivas em uma população de pacientes com elevado risco

de desenvolver uma infecção fúngica sistêmica (pacientes submetidos a transplante hematopoiético de células-tronco [HSCT], em um estudo

randomizado, duplo-cego e multicêntrico). O sucesso do tratamento foi definido como a ausência de infecção fúngica sistêmica comprovada,

provável ou suspeita até o final do tratamento e ausência de uma infecção fúngica sistêmica comprovada ou provável até o fim do estudo. A maioria

dos pacientes (97%, N = 882) desenvolveu neutropenia (< 200 neutrófilos/μL) durante o tratamento. A neutropenia persistiu por um período

mediano de 13 dias. Foi utilizada uma dose diária fixa de 50 mg (1,0 mg/kg) para a micafungina e de 400 mg (8 mg/kg) para o fluconazol. A

duração média do tratamento foi de 19 dias para a micafungina e de 18 dias para o fluconazol na população adulta (N = 798), e de 23 dias para

ambos os grupos de tratamento na população pediátrica (N = 84).

A taxa de sucesso do tratamento foi estatisticamente significante e superior para micafungina comparada ao fluconazol (80,7% versus 73,7%

respectivamente). O surgimento de infecções por Aspergillus foi observado em um versus sete pacientes e o surgimento de infecções comprovadas

ou prováveis por Candida foi observado em quatro versus dois pacientes, nos grupos da micafungina e do fluconazol, respectivamente. As outras

infecções que surgiram foram causadas por Fusarium (um e dois pacientes, respectivamente) e Zygomycetes (um e zero pacientes, respectivamente).

A natureza e a incidência das reações adversas foram similares entre os dois grupos de tratamento.

Farmacocinética

Absorção

Micafungina é um medicamento administrado intravenosamente.

A farmacocinética foi linear em uma faixa de dose diária de 12,5 mg a 200 mg e 3 mg/kg a 8 mg/kg. Não há evidência de acumulação sistêmica

com administração repetida, e o estado de equilíbrio é geralmente atingido dentro de quatro a cinco dias.

Distribuição

Após administração intravenosa as concentrações de micafungina mostram um declínio biexponencial.

A droga é rapidamente distribuída para os tecidos.

Na circulação sistêmica, micafungina é altamente ligada às proteínas plasmáticas (> 99%), primariamente a albumina. A ligação à albumina é

independente da concentração de micafungina (10 - 100 µg/mL).

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) foi de aproximadamente 18 - 19 litros.

Metabolismo

Micafungina não metabolizada é o principal composto encontrado na circulação sistêmica. Micafungina mostrou ser metabolizada em vários

compostos; destes M-1 (forma catecol), M-2 (forma metóxi do M-1) e M-5 (hidroxilação da cadeia lateral) da micafungina foram detectados na

circulação sistêmica. A exposição a esses metabólitos é baixa e os metabólitos não contribuem para a eficácia geral da micafungina.

Embora a micafungina seja um substrato para CYP3A in vitro, a hidroxilação pelo CYP3A não é uma via principal para o metabolismo da

micafungina in vivo.

Eliminação e excreção

A meia-vida terminal média é aproximadamente 10-17 horas e mantém consistência com doses de até 8 mg/kg, após dose única ou repetida. O

clearance total foi 0,15- 0,3 mL/min/kg em indivíduos sadios e pacientes adultos e é independente da dose após administração única ou repetida.

Após uma dose única intravenosa de 14

C-micafungina (25 mg) a voluntários sadios, 11,6% da radioatividade foi recuperada na urina e 71,0% nas

fezes após 28 dias. Esses dados indicam que a eliminação da micafungina é primariamente não-renal. No plasma, os metabólitos M-1 e M-2 foram

detectados somente em traços de concentração e o metabólito M-5, o metabólito mais abundante, respondeu por 6,5% do total relativo ao composto

de origem.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos: Em pacientes pediátricos os valores de AUC foram proporcionais à dose em uma faixa de variação de 0,5 - 4 mg/kg. O

clearance foi influenciado pela idade, com valores médios de clearance em crianças mais jovens (2-11 anos) sendo aproximadamente 1,3 vezes

maior que aqueles em crianças mais velhas (12-17 anos). Crianças mais velhas tiveram valores médios de clearance similares àqueles determinados

em pacientes adultos. O clearance médio em crianças prematuras (idade gestacional aproximadamente de 26 semanas) foi aproximadamente cinco

vezes maior que em adultos.

Idosos: Quando administrado como uma infusão única de uma hora de 50 mg, a farmacocinética da micafungina em idosos (66-78 anos) foi similar

àquela de indivíduos jovens (20-24 anos). Nenhum ajuste de dose é necessário em idosos.

Pacientes com insuficiência hepática: Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh escala 7 9), (n=8),

a farmacocinética da micafungina não diferiu significantemente daquela em indivíduos sadios (n=8). Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário

para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.. A infusão única de uma hora de 100 mg de MYCAMINE foi aplicada a 8 pacientes com

insuficiência hepática grave (Child-Pugh 10-12) e 8 pacientes com idade, sexo, temas étnicos e peso equivalentes que tinham função hepática

normal. Os valores de Cmáx e AUC de micafungina foram menores em aproximadamente 30% em indivíduos com insuficiência hepática grave, em

comparação com indivíduos normais. Os valores de Cmáx e AUC do metabólito M5 foram de aproximadamente 2,3 vezes maior em indivíduos com

insuficiência hepática grave, em comparação com os indivíduos normais; no entanto, esta exposição (molécula original e metabólito) foi comparável

às de pacientes com infecção sistêmica por Candida. Portanto, nenhum ajuste da dose micafungina é necessário em pacientes com insuficiência

hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal: Insuficiência renal grave (Taxa de Filtração Glomerular [GFR] < 30 mL/min) não afetou significantemente a

farmacocinética da micafungina. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal.

Sexo/Raça: Sexo e raça (Caucasiana, Negra e Oriental) não influenciaram significantemente os parâmetros farmacocinéticos da micafungina. Não é

necessário ajuste de dose da micafungina baseado no sexo ou raça.

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

Micafungina inibe de forma não competitiva a biossíntese do 1,3-β-D-glucano, que é um componente essencial da parede celular dos fungos, que

não está presente nas células de mamíferos.

Micafungina exibe atividade fungicida contra a maioria das espécies de Candida e proeminentemente inibe ativamente o crescimento das hifas de

espécies de Aspergillus.

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica

Uma interação farmacodinâmica aditiva ou sinérgica da micafungina com anfotericina B foi encontrada em um modelo de aspergilose pulmonar no

camundongo (imunossupressão com hidrocortisona, infecção intranasal com Aspergillus fumigatus).

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Mecanismo(s) de resistência

Como para todos os agentes antimicrobianos, casos de suscetibilidade reduzida e resistência foram relatados e resistência cruzada com outras

equinocandinas não pode ser excluída. Suscetibilidade reduzida às equinocandinas foi associada com mutações na codificação do gene Fks1 para

uma subunidade principal da glucano sintase.

Pontos de corte

Testes de suscetibilidade foram realizados com modificações de acordo com os métodos M27 - A2 (espécies de Candida) e M38 - A (espécies de

Aspergillus), respectivamente, do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Até o momento, não foram estabelecidas técnicas

padronizadas para teste de susceptibilidade para inibidores da síntese do 1,3-β-D-glucano e os resultados do teste de susceptibilidade não

necessariamente se correlacionam com o resultado clínico.

Embora não tenham sido estabelecidos pontos de corte de CMI (concentração mínima inibitória) para equinocandinas, uma CMI de < 2 mg/L inclui >

99% de todos os isolados clínicos de Candida spp. sem bisseccionar nenhum grupo de espécies e representa uma concentração que é facilmente

mantida ao longo do intervalo de dose. Infecções devido a Candida spp. nessa faixa de CMI provavelmente responderão à terapia.

A prevalência de resistência pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informação local sobre a resistência é

desejável, particularmente quando se estiver tratando infecções graves.

Espécies comumente suscetíveis [faixas de CMI na Europa, mg/L]

Candida albicans [0,007 – 0,25]

Candida glabrata [0,007 – 0,12]

Candida tropicalis [0,007 – 0,12]

Candida krusei [0,015 – 0,12]

Candida kefyr [0,03 – 0,06]

Candida parapsilosis [0,12 - 2]

Candida guilliermondii [0,5]

Candida lusitaniae [0,12 – 0,25]

Candida spp. [0,015 – 0,5]

(incluindo C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea e C.

zeylanoides)

Aspergillus fumigatus

Aspergillus flavus

Aspergillus niger

Aspergillus terreus

Aspergillus nidulans

Aspergillus versicolor

A forma micelial de fungos dimórficos (p. ex. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,

Coccidioides immitis)

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema

Nenhuma

Organismos inerentemente resistentes

Cryptococcus spp.

Pseudallescheria spp.

Scedosporium spp.

Fusarium spp.

Trichosporon spp.

Zygomycetes spp.

MYCAMINE é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à micafungina, a qualquer componente deste produto, ou outra

substância do grupo das equinocandinas.

Geral

Reações de Hipersensibilidade

Casos isolados de reações de hipersensibilidade (anafilática e anafilactoide) grave (incluindo choque) foram relatados em pacientes recebendo

MYCAMINE. Se essas reações ocorrerem, a infusão de MYCAMINE deve ser descontinuada e tratamento apropriado deve ser administrado.

Efeitos Hematológicos

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Hemólise intravascular aguda e hemoglobinúria foram vistas em um voluntário sadio durante uma infusão de MYCAMINE (200 mg) e

prednisolona oral (20 mg). Esta reação foi transitória, e o indivíduo não desenvolveu anemia significativa. Casos isolados de hemólise significante e

anemia hemolítica também foram relatados em pacientes tratados com MYCAMINE. Pacientes que desenvolverem evidência clínica ou

laboratorial de hemólise ou anemia hemolítica durante a terapia com MYCAMINE devem ser monitorados de perto para evidência de piora dessas

condições e avaliado o risco/benefício de continuar a terapia com MYCAMINE.

Efeitos Hepáticos

Anormalidades laboratoriais de testes de função hepática foram vistas em voluntários sadios e pacientes tratados com MYCAMINE. Em alguns

pacientes com condições graves pré-existentes que estavam recebendo MYCAMINE junto com múltiplas medicações concomitantes, ocorreram

anormalidades hepáticas clínicas, e casos isolados de disfunção hepática significantes como hepatite e insuficiência hepática foram relatados.

Pacientes que desenvolvam testes de função hepática anormais durante a terapia com MYCAMINE devem ser monitorados para a evidência de

piora da função hepática e avaliado o risco/benefício de continuar a terapia com MYCAMINE. A função hepática deve ser monitorizada durante o

tratamento com MYCAMINE. Recomenda-se a descontinuação precoce no caso de uma subida significativa e persistente dos níveis de AST e

ALT.

Efeitos Renais

Elevações no BUN (nitrogênio ureico no sangue) e creatinina, e casos isolados de disfunção renal significante ou insuficiência renal aguda foram

relatados em pacientes que receberam MYCAMINE. Em estudos clínicos controlados com fluconazol, a incidência de eventos adversos renais

relacionados à droga foi de 0,4% para pacientes tratados com MYCAMINE e 0,5% para pacientes tratados com fluconazol. Pacientes que

desenvolvam testes de função renal anormais durante a terapia com MYCAMINE devem ser monitorados para a evidência de piora da função

renal.

Populações Especiais

Gravidez-Categoria C: Não há estudos adequados e bem-controlados de micafungina em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal em

coelhos mostraram anormalidades viscerais e aumento de abortos com quatro vezes a dose recomendada humana. Entretanto, estudos animais nem

sempre são preditivos da resposta humana. Micafungina deve ser usada durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco

potencial para o feto.

Quando coelhas prenhes receberam quatro vezes a dose humana recomendada, houve aumento dos abortos e anormalidades viscerais incluindo

lobação anormal do pulmão, levocardia, ureter retrocavo, artéria subclávia direita anômala e dilatação do ureter.

Uso durante a gestação: Os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. A

prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/benefício para a paciente.

Mães Amamentando: Não se sabe se a micafungina é excretada no leite humano. Deve-se ter cuidado quando MYCAMINE é administrado a

mulheres amamentando.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária

monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Carcinogênese, Mutagênese, Danos à Fertilidade

Carcinomas hepáticos e adenomas foram observados em um estudo de toxicologia intravenosa de seis meses com um período de recuperação de 18

meses de micafungina sódica em ratos, planejado para avaliar a reversibilidade de lesões hepatocelulares.

Ratos que receberam micafungina sódica por três meses, a 32 mg/kg/dia (correspondendo a oito vezes a dose humana recomendada mais alta [150

mg/dia], baseado em comparações de AUC), exibiram zonas/regiões coloridas, hepatócitos multinucleados e focos hepatocelulares alterados após

períodos de recuperação de um ou três meses, e foram observados adenomas após um período de recuperação de 21 meses. Ratos que receberam

micafungina sódica na mesma dose por seis meses exibiram adenomas após um período de recuperação de 12 meses; após um período de

recuperação de 18 meses, uma incidência aumentada de adenomas foi observada, e adicionalmente, carcinomas foram detectados. Uma dose mais

baixa de micafungina sódica (equivalente a cinco vezes a AUC humana) em um estudo de seis meses em ratos resultou em uma incidência mais

baixa de adenomas e carcinomas após 18 meses de recuperação. A duração da dose de micafungina nestes estudos de ratos (três ou seis meses)

excede a duração usual da dose de MYCAMINE em pacientes, que é tipicamente menor que um mês para o tratamento da candidíase esofágica,

mas a dose pode exceder um mês para a profilaxia de Candida.

Embora o aumento de carcinomas no estudo de seis meses em ratos não tenha alcançado significância estatística, a persistência dos focos

hepatocelulares alterados subsequentes às doses de micafungina, e a presença de adenomas e carcinomas nos períodos de recuperação sugerem uma

relação causal entre a micafungina sódica, focos hepatocelulares alterados e neoplasmas hepáticos. Estudos de carcinogenicidade de vida-inteira de

MYCAMINE em animais não foram conduzidos, e não se sabe se os neoplasmas hepáticos observados em ratos tratados também ocorrem em

outras espécies, ou se existe um limite de dose para esse efeito.

Micafungina sódica não foi mutagênica ou clastogênica quando avaliada em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo (i.e., reversão bacteriana

- S. typhimurium, E. coli; aberração cromossômica; micronúcleo intravenoso de camundongo).

Ratos machos tratados intravenosamente com micafungina sódica por nove semanas mostraram vacuolização das células epiteliais do ducto

epididimal com 10 mg/kg ou mais (cerca de 0,6 vezes a dose clínica recomendada para candidíase esofágica, baseado em comparações de área de

superfície corporal). Doses mais altas (cerca de duas vezes a dose clínica recomendada, baseado em comparações de área de superfície corporal)

resultaram em aumento de peso do epidídimo e número reduzido de células espermáticas. Em um estudo intravenoso de 39 semanas em cães, foram

observados atrofia tubular seminífera e esperma diminuído no epidídimo a 10 e 32 mg/kg, doses iguais a cerca de duas e sete vezes a dose clínica

recomendada, baseado nas comparações de área de superfície corporal. Não houve dano à fertilidade em estudos animais com micafungina sódica.

Interações Droga-droga

Um total de 14 estudos clínicos de interação droga-droga foi conduzido em voluntários sadios para avaliar o potencial de interação entre

MYCAMINE e anfotericina B, micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo, prednisolona, sirolimo, nifedipina, fluconazol, itraconazol,

voriconazol, ritonavir, e rifampicina. Nestes estudos, não foi observada nenhuma interação que alterasse a farmacocinética da micafungina.

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Não houve efeito de uma dose única ou múltipla de MYCAMINE na farmacocinética do micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo,

prednisolona, fluconazol e voriconazol.

A AUC do sirolimo estava aumentada em 21% com nenhum efeito na Cmáx na presença de MYCAMINE no estado de equilíbrio, comparado ao

sirolimo sozinho. A AUC da nifedipina e Cmáx estavam aumentadas em 18% e 42%, respectivamente, na presença de MYCAMINE no estado de

equilíbrio comparado com nifedipina sozinha. A AUC e Cmáx do itraconazol estavam aumentadas em 22% e 11%, respectivamente.

Pacientes recebendo sirolimo, nifedipina e itraconazol em combinação com MYCAMINE devem ser monitorados para a toxicidade de sirolimo,

nifedipina ou itraconazol e a dose de sirolimo, nifedipina ou itraconazol deve ser reduzida, se necessário.

Micafungina não é substrato ou inibidor de P-glicoproteína e, portanto, não deve ser esperado que altere a atividade de transporte de droga mediada

pela P-glicoproteína.

Frascos fechados de material liofilizado devem ser armazenados abaixo de 25° C. A data de validade é de 36 meses após a data de fabricação.

O produto reconstituído pode ser mantido no frasco original por até 24 horas abaixo de 25°C.

A infusão diluída deve ser protegida da luz e pode ser armazenada por até 24 horas abaixo de 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

MYCAMINE é um pó branco, higroscópico, sensível à luz.

Os cartuchos de MYCAMINE 50 mg e 100mg contêm 01 frasco-ampola de vidro incolor, de uso único, embalados individualmente, cobertos com

um filme protetor de luz e selados com uma tampa do tipo flip-off.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não misturar ou coinfundir MYCAMINE com outras medicações. MYCAMINE mostrou precipitar-se quando misturado diretamente com outras

medicações usadas comumente.

Instruções para Reconstituição e Diluição

Favor ler essa seção inteira cuidadosamente antes de iniciar a reconstituição.

O diluente a ser usado para reconstituição e diluição é Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático). Alternativamente, Solução de

Dextrose a 5%, pode ser usada para reconstituição e diluição de MYCAMINE. Soluções para Infusão são preparadas como segue:

Reconstituição

MYCAMINE 50 mg/frasco

Adicionar assepticamente 5 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático) a cada frasco de 50 mg para obter uma

preparação contendo aproximadamente 10 mg de micafungina/mL.

MYCAMINE 100 mg/frasco

Adicionar assepticamente 5 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático) a cada frasco de 100 mg para obter uma

preparação contendo aproximadamente 20 mg de micafungina/mL.

Como com todos os produtos parenterais, MYCAMINE reconstituído deve ser inspecionado visualmente para material particulado e descoloração

antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Não usar o medicamento se houver qualquer evidência de turvação,

precipitação ou presença de material estranho após reconstituição. Técnica asséptica deve ser estritamente observada em toda a manipulação, pois

nenhum conservante ou agente bacteriostático está presente em MYCAMINE ou nos materiais especificados para reconstituição e diluição.

Dissolução

Para minimizar a formação de espuma excessiva, GENTILMENTE dissolver o pó de MYCAMINE girando o frasco. NÃO AGITAR

VIGOROSAMENTE O FRASCO. Inspecionar visualmente o frasco para material particulado.

Diluição

A solução diluída deve ser protegida da luz. Não é necessário cobrir a câmara de gotejamento de infusão ou os tubos. A bolsa para infusão deve ser

suavemente invertida para dispersar a solução diluída, mas NÃO agitada, a fim de evitar a formação de espuma.

Para tratamento de candidíase invasiva: adicionar 100 mg de MYCAMINE reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100

mL de Solução de Dextrose a 5%.

Para tratamento de candidíase esofágica: adicionar 150 mg de MYCAMINE reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100

Para profilaxia de infecções por Candida: adicionar 50 mg de MYCAMINE reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100

MYCAMINE é livre de conservantes. Descartar frascos usados parcialmente.

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Volume de Infusão e Duração

MYCAMINE deve ser administrado somente por infusão intravenosa. Infundir durante uma hora. Infusões mais rápidas podem resultar em reações

mediadas por histamina mais frequentes.

Qualquer linha intravenosa existente deve ser lavada com Solução de Cloreto de Sódio 0,9% antes da infusão de MYCAMINE.

Antes de iniciar o tratamento devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros estudos de laboratório relevantes (incluindo

histopatologia) para isolar e identificar o(s) organismo(s) causador(es). O tratamento pode ser instituído antes de serem conhecidos os resultados das

culturas e outros estudos de laboratório. Entretanto, uma vez que esses resultados estejam disponíveis, a terapia antifúngica deve ser ajustada de

acordo.

O regime de dose de MYCAMINE depende do peso corporal do paciente como fornecido nas seguintes tabelas:

Uso em adultos ≥ 16 anos de idade e idosos

Indicação Peso corporal > 40 kg Peso corporal ≤40 kg

Tratamento de candidíase invasiva 100 mg/dia* 2 mg/kg/dia*

Tratamento de candidíase esofágica 150 mg/dia 3 mg/kg/dia

Profilaxia de infecção por Candida 50 mg/dia 1 mg/kg/dia

*Se a resposta do paciente for inadequada, p. ex. persistência de culturas ou se a condição clínica não melhorar, a dose pode ser aumentada para 200

mg/dia em pacientes pesando > 40 kg ou 4 mg/kg/dia em pacientes ≤ 40 kg.

Duração do Tratamento:

Candidíase invasiva: A duração do tratamento da infecção por Candida deve ser no mínimo de 14 dias. O tratamento antifúngico deve continuar

por pelo menos uma semana após duas hemoculturas sequenciais negativas tiverem sido obtidas e após a resolução dos sinais e sintomas clínicos da

infecção.

Candidíase esofágica: Para o tratamento de candidíase esofágica, MYCAMINE deve ser administrado por pelo menos uma semana após a

resolução dos sinais e sintomas clínicos.

Profilaxia de infecções por Candida: Para profilaxia de infecções por Candida, MYCAMINE deve ser administrado por pelo menos uma semana

após a recuperação neutrofílica.

Uso em crianças e adolescentes < 16 anos de idade

* Se a resposta do paciente for inadequada, p. ex. persistência de culturas ou se a condição clínica não melhora, a dose pode ser aumentada para 200

infecção. A experiência com MYCAMINE em pacientes com menos de dois anos de idade é limitada.

após a recuperação neutrofílica. A experiência com MYCAMINE em pacientes com menos de dois anos de idade é limitada.

Não são requeridos ajustes de dose baseado em raça, sexo, ou em pacientes com disfunção renal grave ou insuficiência hepática leve, moderada ou

grave.

Nenhum ajuste de dose para MYCAMINE é requerido com o uso concomitante de micofenolato de mofetila ciclosporina, tacrolimo, prednisolona,

sirolimo, nifedipina, fluconazol, voriconazol, itraconazol, anfotericina B, ritonavir ou rifampicina.

Uso Geriátrico: Um total de 418 indivíduos em estudos clínicos com MYCAMINE tinha 65 anos ou mais de idade, e 124 indivíduos tinham 75

anos de idade ou mais. Nenhuma diferença, no geral, em segurança ou eficácia foi observada entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Outra

experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens, mas sensibilidade maior de alguns

indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

A exposição e disposição de uma dose de 50 mg de MYCAMINE como uma infusão única de uma hora a dez indivíduos sadios com idade entre 66

e 78 anos não foram significantemente diferentes daquelas em dez indivíduos sadios com idade entre 20 e 24 anos. Nenhum ajuste de dose é

necessário para pacientes geriátricos.

Uso Pediátrico (2 a 16 anos de idade): Em 316 pacientes pediátricos que receberam doses de 1 mg/kg até mais de 4 mg/kg, a segurança geral foi

comparável àquela da população de pacientes adultos.

A experiência com MYCAMINE é limitada em pacientes com menos de dois anos de idade.

Uso em Pacientes com insuficiência Renal: MYCAMINE não requer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Não deve ser

necessária uma dose suplementar após hemodiálise.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: Ajuste de dose de MYCAMINE não é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve,

moderada ou grave.

Raça e Sexo: Nenhum ajuste de dose de MYCAMINE é necessário com base em raça e sexo. Após 14 doses diárias de 150 mg a indivíduos sadios,

a AUC da micafungina em mulheres foi maior em aproximadamente 23% quando comparada com homens, devido ao menor peso corporal.

Nenhuma diferença notável entre indivíduos brancos, negros e Hispânicos foi vista. A AUC da micafungina foi maior em 19% em indivíduos

japoneses comparados com negros, devido ao menor peso corporal.

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O perfil de segurança de micafungina está baseado em 3.028 pacientes tratados com micafungina em estudos clínicos: 2.002 pacientes com

infecções por Candida (incluindo candidemia, candidíase invasiva e candidíase esofágica), 375 com aspergilose invasiva (primariamente infecções

refratárias) e 651 para a profilaxia de infecções fúngicas sistêmicas.

Os pacientes tratados com micafungina nesses estudos clínicos representavam uma população com um estado de saúde crítico e que requeriam

múltiplos medicamentos, incluindo quimioterapia antineoplásica, potentes imunossupressores sistêmicos e antibióticos de amplo espectro. Estes

pacientes tinham uma grande variedade de patologias subjacentes complexas, tais como neoplasias hematológicas e infecção por HIV, ou eram

receptores de transplantes e/ou tratados em terapia intensiva. Os pacientes tratados profilaticamente com micafungina foram aqueles que, tendo sido

submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), apresentavam alto risco de contraírem infecções fúngicas.

Um total de 32,2% dos pacientes apresentou reações adversas à medicação. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram náuseas

(2,8%), elevação da fosfatase alcalina (2,7%), flebite (2,5%, primariamente em pacientes infectados com HIV e com cateteres periféricos), vômitos

(2,5%) e elevação da aspartato aminotransferase (2,3%). Não foram observadas diferenças clínicas significativas quando a informação de segurança

foi analisada por gênero ou raça.

Na tabela seguinte, as reações adversas encontram-se listadas pelo sistema de classificação de órgãos e pelo termo MedDRA preferido. Dentro de

cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis encontram-se apresentados por ordem de gravidade decrescente.

Tabela 3: Reações Adversas por sistema de classificação de órgãos

Sistema de classificação de

órgãos

Comum

≥1/100 a <1/10

Incomum

≥ 1/1000 a <1/100

Raro

≥ 1/10000 a

< 1/1000

Não conhecido

(frequência não pode ser

estimada a partir dos dados

disponíveis)

Transtornos dos sistemas

sanguíneo e linfático

Leucopenia, neutropenia,

anemia

Pancitopenia,

trombocitopenia,

eosinofilia,

hipoalbuminemia

Anemia hemolítica,

hemólise

Coagulação intravascular

disseminada

Transtornos do sistema

imunológico

Reação anafilática

/anafilactoide

Transtornos endócrinos Hiperidrose

Transtornos do

metabolismo e nutricionais

Hipopotassemia,

hipomagnesemia,

hipocalcemia

Hiponatremia,

hiperpotassemia,

hipofosfatemia, anorexia

Transtornos psiquiátricos Insônia, ansiedade,

confusão

nervoso

Dor de cabeça Sonolência, tremor,

tontura, disgeusia

Transtornos cardíacos Taquicardia, palpitações,

bradicardia

Transtornos vasculares Flebite Hipotensão, hipertensão,

rubor

Choque

Transtornos respiratório,

torácico e do mediastino

Dispneia

Transtornos

gastrointestinais

Náusea, vômito, diarreia,

dor abdominal

Dispepsia, constipação

Transtornos hepatobiliares Aumento da fosfatase

alcalina, aumento da

aspartato

aminotransferase,

aumento da alanina

aumento da bilirrubina no

sangue (incluindo

hiperbilirrubinemia), teste

anormal de função

hepática

Falência hepática,

aumento da gama-

glutamiltransferase,

icterícia, colestase,

hepatomegalia, hepatite

Dano hepatocelular incluindo

casos fatais

Transtornos da pele e tecido

subcutâneo

Exantema Urticária, prurido, eritema Eritema multiforme

Síndrome de Stevens-Johnson

Necrólise epidérmica tóxica

Transtornos renais e

urinários

Aumento da creatinina no

sangue, aumento da ureia

no sangue, insuficiência

renal agravada

Insuficiência renal, falência

renal aguda

Transtornos gerais e

condições do local de

administração

Pirexia, calafrios Trombose no local da

injeção, inflamação no

local da infusão, dor no

local da injeção, edema

periférico

Investigações Aumento da Lactato

desidrogenase no sangue

Sintomas do tipo alérgico possíveis

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Sintomas, como exantema e calafrios, foram relatados em estudos clínicos. A maioria foi de intensidade leve a moderada e não limitou o

tratamento. Reações graves (por exemplo, reação anafilactoide: 0,2%, 6/3.028) foram pouco frequentemente relatadas durante a terapêutica com

micafungina e apenas em pacientes com patologias subjacentes graves (por exemplo, AIDS em estado avançado, neoplasias) que requeriam

múltipla medicação concomitante.

Reações adversas hepáticas

A incidência total de reações adversas hepáticas em pacientes tratados com micafungina em ensaios clínicos foi de 8,6% (260/3.028). A maioria das

reações adversas hepáticas foi leve e moderada. As reações mais frequentes foram aumentos na fosfatase alcalina (FA) (2,7%), AST (2,3%), ALT

(2,0%), bilirrubina sanguínea (1,6%) e teste de função hepática anormal (1,5%). Poucos doentes (1,1%; 0,4% graves) descontinuaram o tratamento

devido a um evento hepático. Casos de disfunção hepática grave ocorreram pouco frequentemente.

Reações no local da administração

Nenhuma reação adversa no local da administração limitou o tratamento.

Pacientes pediátricos

A incidência de algumas reações adversas (listadas na Tabela 4) foi mais elevada em pacientes pediátricos do que em pacientes adultos.

Adicionalmente, os pacientes pediátricos < 1 ano de idade tiveram duas vezes mais frequentemente um aumento nas ALT, AST e FA do que os

pacientes pediátricos mais velhos. A razão mais provável para estas diferenças foram as diferentes condições subjacentes, comparativamente aos

pacientes adultos ou pediátricos mais velhos, observadas nos ensaios clínicos. No início do estudo, a proporção de pacientes pediátricos com

neutropenia era muito superior à de pacientes adultos (40,2% de crianças e 7,3% de adultos, respectivamente), assim como com HSCT alogênico

(29,4% e 13,4%, respectivamente) e neoplasia hematológica (29,1% e 8,7%, respectivamente).

Tabela 4: Reações Adversas Maiores em Pacientes Pediátricos que em Pacientes Adultos:

Transtornos dos sistemas sanguíneo e linfático

Comum (≥1/100 a <1/10)

Trombocitopenia

Transtornos cardíacos

Taquicardia

Transtornos vasculares

Hipertensão, hipotensão

Transtornos hepatobiliares

Hiperbilirrubinemia, hepatomegalia

Transtornos renais e urinários

Falência renal aguda, ureia no sangue aumentada

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado

e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo

Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

MYCAMINE liga-se em grande extensão às proteínas e, portanto, não é dialisável. Nenhum caso de superdose de MYCAMINE foi relatado. Doses

diárias repetidas até 8 mg/kg (dose máxima total de 896 mg) em pacientes adultos foram administradas em estudos clínicos sem relato de toxicidade

dose-limitante. A dose mínima letal de MYCAMINE é 125 mg/kg em ratos, equivalente a 8,1 vezes a dose humana clínica recomendada para

candidíase esofágica baseada em comparações de área de superfície corporal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.