Bula do Natrilix para o Profissional

Natrilix®

SR 1,5mg

Comprimidos Revestidos de Liberação

Prolongada

Fabricante: Laboratórios Servier do Brasil

Validade: 24 meses

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

NATRILIX®®®®

SR

indapamida 1,5mg

APRESENTAÇÕES:

Embalagem contendo 15 ou 30, 60 comprimidos revestidos de liberação prolongada de 1,5 mg.

USO ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de NATRILIX®

SR (indapamida) contém:

indapamida (DCB 04875)......................................................... 1,50 mg

excipientes q.s.p ..................................................................... 1 comprimido revestido

Excipientes: lactose, hipromelose, povidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de titânio,

glicerol, macrogol 6000.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

NATRILIX®

(indapamida) é indicado no tratamento da hipertensão arterial essencial.

Os benefícios clínicos da indapamida no tratamento da hipertensão arterial foram demonstrados através de

vários estudos clínicos, desde o lançamento do produto no mercado.

Estudo multicêntrico para avaliação dos efeitos de longo prazo da administração de NATRILIX®

(indapamida) na eficácia anti-hipertensiva e na tolerabilidade em 248 pacientes com acomapnhamento de 2

anos comprovou eficácia na preservação dos parâmetros cardiovasculares na comparação entre os meses 2 e

24, com menor espoliação de potássio comparada a diuréticos convencionais e sem alteração metabólica nos

parâmetros de glicose sanguínea.

Referência bibliográfica: Leonetti G; et al: Long-term effects of indapamide: final results of a two-year italian

multicenter Italian multicenter study in systemic hypertension. Effets à long terme de l'indapamide : résultats

définitifs d'une étude multicentrique italienne de 2 ans chez des patients hypertendus. AM J CARDIOL 1990;

65 (17):67H/72H-71H/77H

Propriedades Farmacodinâmicas:

A indapamida é uma sulfonamida com um anel indólico, farmacologicamente relacionada aos diuréticos

tiazídicos, que age inibindo a reabsorção do sódio ao nível do segmento de diluição cortical. A indapamida

aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor escala, a excreção de potássio e magnésio,

aumentando assim a diurese. Sua ação anti-hipertensiva ocorre em doses onde suas propriedades diuréticas

são mínimas. Além disso, esse efeito anti-hipertensivo tem sido demonstrado em pacientes hipertensos sem

função renal.

Os estudos de Fases II e III demonstraram, em monoterapia, um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por

24 horas em doses onde suas propriedades diuréticas são mínimas. Esta atividade anti-hipertensiva é

demonstrada por uma melhoria do tônus arterial e uma diminuição das resistências periféricas totais e

arteriolares.

Como os outros diuréticos, o mecanismo de ação vascular da indapamida está relacionado à:

- redução na contratilidade do músculo liso vascular em associação com uma modificação nos mecanismos de

troca iônica transmembrana, especialmente em relação ao cálcio;

- estimulação da síntese de prostaglandina PGE2 e de prostaciclina PGI2, vasodilatador e antiplaquetário.

Como os outros diuréticos, a indapamida reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Por outro lado, foi demonstrado a curto, médio e longo prazo no paciente hipertenso que NATRILIX®

(indapamida):

- não altera o metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL;

- não altera o metabolismo glicídico, mesmo no paciente diabético hipertenso.

Os diuréticos tiazídicos possuem um efeito terapêutico em platô acima de uma determinada dose, enquanto

que os efeitos adversos continuam a aumentar. Assim sendo, se o tratamento não apresentar os resultados

esperados, não se deve aumentar a dose.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção:

A biodisponibilidade da indapamida é alta (93%).

O pico de concentração plasmática (Tmax) no homem é atingido entre uma e duas horas após uma dose de 2,5

mg.

Distribuição:

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é superior a 75 %.

A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 horas (média de 18 horas). O estado de equilíbrio

é atingido após 7 dias.

A administração repetida da indapamida aumenta as concentrações plasmáticas no estado estável (platô) se

comparada com uma administração única, no entanto, o platô permanece estável com o passar do tempo,

indicando que não ocorre acúmulo.

Eliminação:

O clearance renal representa 60 a 80% do clearance total.

A indapamida é excretada principalmente sob a forma de metabólitos, sendo encontrado somente 5% do

produto inalterado na urina.

Insuficiência renal:

Os parâmetros farmacocinéticos não estão modificados.

Dados pré-clínicos de segurança:

As mais altas doses administradas por via oral em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose

terapêutica) demonstraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais

sintomas dos estudos de toxicidade aguda com uma administração intravenosa ou intraperitonial de

indapamida, são relacionados com a atividade farmacológica da indapamida (bradipnéia e vasodilatação

periférica). Os testes de mutagenicidade e carcinogenicidade da indapamida foram negativos.

NATRILIX®

(indapamida) é contraindicado nos seguintes casos:

- Hipersensibilidade às sulfonamidas ou a qualquer outro componente da fórmula;

- Insuficiências hepática e renal graves;

- Encefalopatia hepática;

- Hipocalemia.

Em geral, este medicamento não deve ser prescrito em associação com lítio e fármacos antiarrítmicos

causadores de “torsades de pointes” (ver “Interações Medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para o uso em crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Devido a presença da lactose, este medicamento não deve ser utilizado em casos de galactosemia,

síndrome de má absorção de glicose e galactose ou deficiência de lactase (doenças metabólicas raras).

ADVERTÊNCIAS:

Em caso de insuficiência hepática, os diuréticos tiazídicos podem causar encefalopatia hepática. Neste caso, a

administração do diurético deve ser suspensa imediatamente.

Pacientes idosos:

A ampla experiência clínica desde 1977, quando NATRILIX®

(indapamida) foi lançado no mercado,

confirma que o princípio ativo, indapamida, é muito bem tolerado clínica e metabolicamente. Esta excelente

segurança é o maior critério de escolha para pacientes idosos, caracterizados por sua maior suscetibilidade a

efeitos adversos. Mas como qualquer outro tratamento com diuréticos utilizados neste tipo de paciente, é

essencial adaptar o monitoramento ao estado clínico inicial e a doenças intercorrentes.

A natremia deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento e depois, em intervalos regulares. Todo tratamento

diurético pode provocar uma hiponatremia, com consequências graves. A baixa da natremia pode apresentar-

se assintomática, no início. Assim sendo, um controle regular é indispensável e deverá ser feito, mais

frequentemente, nos grupos de risco, representados pelos idosos e pelos pacientes cirróticos.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

NATRILIX®

(indapamida) não afeta a vigilância, mas podem ocorrer em determinados pacientes reações

individuais relacionadas à diminuição da pressão arterial, especialmente no início do tratamento ou no caso de

associação com outro medicamento anti-hipertensivo. Consequentemente a capacidade de dirigir veículos e

utilização de máquinas podem estar diminuídas.

Devido a presença da lactose, este medicamento não deve ser utilizado em casos de galactosemia,

síndrome de má absorção de glicose e galactose ou deficiência de lactase (doenças metabólicas raras).

PRECAUÇÕES DE USO

Equilíbrio hidroeletrolítico:

- Natremia: deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento e depois, em intervalos regulares. Todo tratamento

- Calemia: a depleção de potássio com hipocalemia constitui-se no maior risco dos diuréticos tiazídicos. O

risco de surgimento de uma hipocalemia (< 3,5 mmol/L) deve ser prevenido em certos grupos de risco, como

idosos, pessoas desnutridas e/ou polimedicadas, pacientes cirróticos portadores de edemas e ascite, pacientes

com Doença Arterial Coronariana e portadores de insuficiência cardíaca. Nestes casos, a hipocalemia aumenta

a toxicidade cardíaca dos digitálicos e o risco de arritmias.

Os pacientes que apresentam um intervalo QT prolongado são considerados igualmente como grupo de risco,

seja de origem congênita ou iatrogênica. A hipocalemia, assim como a bradicardia, age como um fator

favorável ao surgimento de arritmias graves, em particular as “torsades de pointes”, potencialmente fatais.

Em todos estes casos, um monitoramento mais frequente da calemia torna-se necessário. A primeira avaliação

do potássio plasmático deve ser realizada no decorrer da primeira semana de tratamento. A constatação de

uma hipocalemia requer a sua correção.

- Calcemia: os diuréticos tiazídicos podem reduzir a excreção urinária do cálcio e ocasionar um aumento

pequeno e transitório da calcemia. Uma hipercalcemia verdadeira pode ser causada por um

hiperparatireoidismo não diagnosticado previamente. O tratamento deve ser interrompido antes da

investigação funcional da paratireóide.

- Glicemia: o monitoramento da glicemia é importante para os pacientes diabéticos, principalmente na

ocorrência de uma hipocalemia.

- Ácido úrico: nos pacientes hiperuricêmicos, pode haver aumento na ocorrência de crises de gota e a dose

deve ser ajustada de acordo com os níveis plasmáticos de ácido úrico.

- Função renal e diuréticos: os diuréticos tiazídicos somente possuem eficácia total quando a função renal está

normal ou pouco alterada (creatinemia < 25 mg/L, isto é, 220 µmol/L para um adulto). No idoso, a

creatinemia deve ser ajustada em função da idade, do peso e do sexo do paciente, usando a fórmula

Cockroft’s*:

* Clcr = (140 - idade) x peso / 0,814 x creatinina plasmática

com: idade expressa em anos

peso em Kg

creatinina plasmática em µmol/L.

Esta fórmula é aplicada para homens idosos e deve ser corrigida para mulheres multiplicando o resultado por

0,85.

- Uremia e creatininemia

A hipovolemia, secundária à perda de água e de sódio induzida pelo diurético no início do tratamento, causa

uma redução da filtração glomerular, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de uréia e

creatinina. Esta insuficiência renal funcional e transitória não traz consequências para os pacientes com

função renal normal, mas pode agravar uma insuficiência renal pré-existente.

Associações com anti-hipertensivos: a dose deve ser reduzida nos casos de associação com outro agente anti-

hipertensivo, ao menos no início.

Gravidez:

Como regra geral, a administração de diuréticos tiazídicos deve ser evitada durante a gravidez e, nunca devem

ser utilizados para o tratamento dos edemas fisiológicos da gravidez. Os diuréticos podem causar uma

isquemia fetoplacentária, com risco de hipotrofia fetal.

Os diuréticos, entretanto, ainda são essenciais no tratamento dos edemas de origem cardíaca, hepática e renal

que ocorrem durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose e sacarose), portanto, deve ser usado com cautela

em portadores de Diabetes.

Lactação:

A amamentação é desaconselhada durante o tratamento com NATRILIX®

(indapamida) tendo em vista a

passagem da indapamida para o leite materno.

Desportistas:

Deve-se atentar para o fato de que NATRILIX®

(indapamida) contém indapamida, um princípio ativo que

pode induzir uma reação positiva nos testes realizados durante o controle antidoping.

Associação não recomendada:

• Lítio:

Aumento dos níveis sanguíneos de lítio acompanhado de sinais de superdosagem, como ocorre durante uma

dieta hipossódica (redução na excreção urinária do lítio). No entanto, se o uso de diuréticos for necessário, os

níveis sanguíneos de lítio devem ser monitorados com atenção e a dosagem deve ser ajustada.

Associações que exigem precauções de uso

• Medicamentos causadores de “torsades de pointes”:

- Antiarrítmicos da Classe Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);

- Antiarrítmicos da Classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);

-Alguns antipsicóticos: Fenotiazinas (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina,

trifluoperazina), Benzamidas (amisulpirida, sulpirida, sultopirida, tiapirida), Butirofenonas (droperidol,

haloperidol), outros (bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina,

esparfloxacina, moxifloxacina, vincamina IV, astemizol, terfenadina).

Risco aumentado de arritmia ventricular, em particular “torsades de pointes” (a hipocalemia é um fator de

risco).

A hipocalemia deve ser monitorada e corrigida, se necessário, antes de iniciar a associação com estes

produtos. Deve-se monitorar os sinais clínicos, os eletrólitos plasmáticos e o ECG. Em casos de hipocalemia,

utilizar medicamentos sem a desvantagem de causar “torsades de pointes”.

• Medicamentos do tipo AINEs (via sistêmica), incluindo inibidores seletivos da COX-2 e salicilatos em

doses elevadas (> 3 g/dia):

- Possível redução do efeito anti-hipertensivo da indapamida.

- Risco de insuficiência renal aguda no paciente desidratado (diminuição da filtração glomerular).

- Hidratar o paciente; monitorar a função renal no início do tratamento.

• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) / antagonistas dos receptores da angiotensina II:

Risco de hipotensão súbita e/ou insuficiência renal aguda quando se inicia um tratamento com um inibidor da

ECA ou com um antagonista da angiotensina II nos pacientes com depleção sódica pré-existente

(particularmente nos pacientes portadores de estenose da artéria renal).

Na hipertensão arterial essencial, quando uma terapia prévia com diuréticos pode ter ocasionado depleção

sódica, é necessário:

- interromper o diurético 3 dias antes de iniciar o tratamento com um inibidor da ECA e reintroduzir um

diurético hipocalemiante, se necessário;

- ou iniciar o tratamento com o inibidor da ECA em doses iniciais baixas e aumentar gradativamente.

Na insuficiência cardíaca congestiva, iniciar o tratamento com uma dose muito baixa do inibidor da ECA, se

possível, após redução da dose do diurético hipocalemiante associado.

Em todos os casos, monitorar a função renal (creatinina plasmática) nas primeiras semanas do tratamento com

um inibidor da ECA.

• Outros agentes hipocalemiantes: anfotericina B (via IV), glico e mineralocorticóides (via oral),

tetracosactídeo, laxativos estimulantes:

- Risco aumentado de hipocalemia (efeito aditivo).

- Monitorar a calemia e, se necessário, proceder à sua correção; este controle deve ser feito, principalmente,

nos casos de tratamento concomitante com digitálicos. Utilizar laxativos não estimulantes.

• Baclofeno:

- Aumento do efeito anti-hipertensivo.

- Monitorar a pressão arterial e ajustar a posologia do anti-hipertensivo, se necessário.

- Hidratar o paciente, monitorar a função renal a partir do início do tratamento.

• Digitálicos:

- Hipocalemia que favorece os efeitos tóxicos dos digitálicos.

- Monitorar a calemia, o ECG e, se necessário, reavaliar o tratamento.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

• Diuréticos hipercalemiantes (amilorida, espironolactona, triantereno):

A associação racional, útil para determinados pacientes, não exclui a possibilidade do surgimento de uma

hipocalemia ou, particularmente no paciente com insuficiência renal e no diabético, de uma hipercalemia.

Monitorar a calemia, o ECG e, se necessário, reavaliar o tratamento.

• Metformina:

Risco aumentado de ocorrência de acidose láctica devido à metformina, desencadeada por uma eventual

insuficiência renal funcional ligada aos diuréticos e, mais especificamente, aos diuréticos de alça.

Não utilizar a metformina quando os níveis sanguíneos de creatinina ultrapassarem 15 mg/L (135 µmol/L) no

homem e 12 mg/L (110 µmol/L) na mulher.

• Produtos de contraste iodados:

Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, há um risco aumentado de insuficiência renal aguda,

particularmente quando da utilização de doses elevadas de produtos de contraste iodados.

Reidratar o paciente antes da administração do produto iodado.

• Antidepressivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos:

Efeito anti-hipertensivo e risco de hipotensão ortostática aumentados (efeito aditivo).

• Sais de cálcio:

Risco de hipercalcemia pela redução da eliminação urinária do cálcio.

• Ciclosporina, Tacrolimus:

Risco de aumento dos níveis plasmáticos de creatinina sem modificação das taxas circulantes de ciclosporina,

mesmo na ausência de depleção hidrossódica.

• Corticosteróides, tetracosactídeo:

Diminuição do efeito anti-hipertensivo (retenção hidrossódica dos corticosteróides).

• Amifostina:

Aumento do efeito hipotensor pela adição dos efeitos indesejáveis.

• Carbamazepina:

Risco de uma hiponatremia sintomática.

Deve-se proceder ao monitoramento clínico e biológico. Se possível, utilizar outra classe de diuréticos.

NATRILIX®

(indapamida) deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15

e 30ºC), protegido da luz umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta

e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:

(indapamida) é apresentado sob a forma de drágeas redondas de cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser ingeridos com copo de água, preferencialmente pela manhã e não devem ser

mastigados.

NATRILIX®

SR (indapamida) é administrado sempre em uma dose única diária.

O aumento da dose não aumenta a ação anti-hipertensiva da indapamida enquanto aumenta seu efeito

diurético.

Insuficiência Renal (vide itens 4 e 5)

Em casos de insuficiência renal severa (o clearance creatinina abaixo 30ml/min) o tratamento é

contraindicado.

Tiazídico e diuréticos relacionados são totalmente eficazes apenas quando a função renal é normal ou está

minimamente debilitada.

Idosos (vide item 5)

Em idosos, a creatinina plasmática deve ser ajustada em relação a idade, peso e sexo. Pacientes idosos podem

ser tratados com NATRILIX®

SR quando a função renal é normal ou está minimamente debilitada.

Pacientes com debilidade hepática (vide itens 4 e 5)

Em casos de debilidade hepática severa o tratamento é contraindicado.

Crianças e adolescentes:

SR não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes devido a falta de dados em

segurança e eficácia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A maior parte dos efeitos adversos relacionados aos parâmetros clínicos e laboratoriais são dose-dependentes

e podem ser reduzidos buscando-se a dose efetiva mínima.

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a indapamida podem causar:

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):

Afecções cutâneas: reações de hipersensibilidade, essencialmente dermatológicas, nos pacientes predispostos

às manifestações alérgicas e asmáticas. Erupções cutâneas, púrpura, possibilidade de agravamento de um

lúpus eritematoso pré-existente.

Reações raras (>1/10.000 e <1.000):

- Alterações no sistema nervoso: vertigem, fadiga, astenia, dor de cabeça e parestesia;

- Alterações gastro-intestinais: náusea, constipação e secura na boca;

- Alterações hepato-biliares: no caso de insuficiência hepática, pode ocorrer encefalopatia hepática.

Reações muito raras (<10.000):

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, anemia aplástica e

anemia hemolítica;

- Alterações cardíacas: arritmia e hipotensão;

- Alterações gastrointestinais: pancreatite;

- Alterações hepato-biliares: alteração na função hepática.

Efeitos nos parâmetros laboratoriais:

- Depleção de potássio com hipocalemia, particularmente grave em determinados grupos de risco (ver

“Precauções e Advertências”). Durante os estudos clínicos, foi observada uma redução da calemia após 4 a 6

semanas de tratamento correspondendo a 25 % dos pacientes para uma calemia < 3,4 mmol/L e 10 % dos

pacientes para uma calemia < 3,2 mmol/L.

Após 12 semanas de tratamento, a redução média da calemia foi de 0,41 mmol/L.

- Hiponatremia com hipovolemia podendo causar desidratação e hipotensão ortostática. A perda concomitante

de íons cloreto pode causar, secundariamente, uma alcalose metabólica compensatória: a incidência e o grau

desse efeito são fracos.

- Aumento nos níveis plasmáticos de ácido úrico e glicose durante o tratamento: a prescrição desses diuréticos

deve ser cuidadosamente avaliada em pacientes portadores de gota e em pacientes diabéticos.

- Hipercalcemia - muito raramente.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

NATRILIX®

(indapamida) não apresentou toxicidade em doses de até 40 mg, ou seja, 16 vezes a dose

terapêutica.

Os sinais de intoxicação aguda se traduzem, principalmente, pelas alterações hidroeletrolíticas (hiponatremia,

hipocalemia). Clinicamente, existe a possibilidade de ocorrência de náusea, vômito, hipotensão, cólica,

vertigem, sonolência, confusão mental, poliúria ou oligúria podendo chegar a uma anúria (por hipovolemia).

O tratamento de urgência consiste na eliminação rápida dos produtos ingeridos através de lavagem gástrica

e/ou administração de carvão ativo, seguida da restauração do equilíbrio hidroeletrolítico em um centro

especializado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como

proceder.

DIZERES LEGAIS:

MS N° 1.1278.0048

Farm. Responsável: Patrícia Kasesky de Avellar - CRF-RJ n.º 6350

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Fabricado por: Laborvida Laboratórios Farmacêuticos Ltda

Rua Gravataí, nº 16/24 – Jacaré – 20975-030 - Rio de Janeiro - RJ

Registrado por: Laboratórios Servier do Brasil Ltda

Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 - Jacarepaguá - 22775-113

Rio de Janeiro - RJ - Indústria Brasileira

C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76

Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800 - 7033431

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/12/2012

ANEXO B

Anexo B

Histórico de alteração para a bula

Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da

petição

Itens alterados

Não se aplica

10451-Medicamento

Novo- Notificação de

Alteração de Texto de

Bula-RDC 60/12

03/05/2013

Bula Profissional de Saúde Natrilix®

SR:

1) Advertências e Precauções.