Bula do Nebido para o Profissional

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Nebido®

Bayer S.A.

Solução injetável

250 mg/mL de undecilato de testosterona

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Nebido

undecilato de testosterona

APRESENTAÇÃO:

Cartucho contendo 1 ampola de vidro com 4 mL de solução injetável estéril

VIA INTRAMUSCULAR

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de solução injetável contém 250 mg de undecilato de testosterona (cada ampola

contém 1000 mg de undecilato de testosterona – correspondente à 631,5 mg de

testosterona - em 4 mL de solução injetável).

Excipientes: benzoato de benzila, óleo de rícino

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Reposição de testosterona em hipogonadismo masculino primário e secundário.

A eficácia de Nebido®

(undecilato de testosterona), como com qualquer outro tratamento

com testosterona para hipogonadismo masculino, foi testada dosando-se os níveis séricos

de testosterona durante o tratamento. Em um estudo clínico, de 97 pacientes que

receberam a quarta injeção utilizando o intervalo fixo de administração de 12 semanas,

94% apresentaram concentração média de testosterona total sérica (Cavg) dentro da faixa

de normalidade, mensurada durante o período de injeção de 12 semanas após a quarta

injeção. Com um programa de manutenção individualizado, com injeções administradas a

cada 10 a 14 semanas (vide item "Posologia e modo de usar"), esta porcentagem pode ser

aumentada.

 Farmacodinâmica

O undecilato de testosterona é um éster do androgênio testosterona que ocorre

naturalmente. A forma ativa, testosterona, é formada pela quebra da cadeia lateral.

A testosterona é o androgênio mais importante no sexo masculino, sintetizado

principalmente nos testículos e, em menor proporção, no córtex adrenal.

A testosterona é responsável pela expressão das características masculinas durante o

desenvolvimento fetal, início da infância e puberdade e, posteriormente, para manutenção

do fenótipo masculino e funções androgênio-dependentes (por exemplo,

espermatogênese, glândulas sexuais secundárias).

A secreção insuficiente de testosterona resulta em hipogonadismo masculino

caracterizado por baixas concentrações séricas de testosterona. Os sinais e sintomas

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associados ao hipogonadismo masculino incluem, mas não se limitam a, disfunção erétil e

diminuição da libido, fadiga, depressão assim como ausência das características sexuais

secundárias, seu desenvolvimento incompleto, ou sua regressão, aumento do risco de

osteoporose, aumento de gordura visceral e diminuição da massa corporal magra e força

muscular. Androgênios exógenos são administrados para melhorar os níveis deficientes

de testosterona endógena e os sinais e sintomas relacionados.

Dependendo do órgão-alvo, o espectro de atividade da testosterona é principalmente

androgênico (por exemplo, próstata, vesículas seminais, epidídimo) ou anabólico

(proteínas) nos músculos, ossos, rins, fígado e na hematopoiese.

Os efeitos da testosterona em alguns órgãos manifestam-se após conversão periférica da

testosterona a estradiol, que então se liga aos receptores de estrogênio no núcleo de

células-alvo, como por exemplo da hipófise, do tecido adiposo, do cérebro, dos ossos e

das células testiculares de Leydig.

Em homens com hipogonadismo, os androgênios diminuem a massa de gordura corporal,

aumentam a massa corporal magra e força muscular e previnem a perda óssea. Os

androgênios podem melhorar a função sexual e também exercer efeitos psicotrópicos

positivos devido à melhora do humor.

 Farmacocinética

- Absorção:

Nebido (undecilato de testosterona) é uma solução de depósito, administrada por via

intramuscular e, desta forma, evita o metabolismo de primeira passagem. Após a

administração intramuscular do undecilato de testosterona, na forma de solução oleosa, a

substância ativa é gradualmente liberada a partir do depósito e é quase que

completamente metabolizada por estearases séricas, formando testosterona e ácido

undecanoico. No dia subsequente à administração, já se pode verificar o aumento dos

níveis séricos de testosterona, acima dos valores basais anteriores ao tratamento.

- Distribuição:

Em dois estudos independentes, a média das concentrações máximas de testosterona de 24 e

45 nmol/L foram obtidas em cerca de 14 e 7 dias, respectivamente, após administração

intramuscular única de 1000 mg de undecilato de testosterona em homens com

hipogonadismo. Os níveis pós-pico de testosterona diminuíram com meia-vida estimada de

cerca de 53 dias.

Aproximadamente 98% da testosterona sérica circulante nos homens encontra-se ligada a

SHBG e albumina. Apenas a fração livre da testosterona é considerada como biologicamente

ativa. Após infusão intravenosa de testosterona em homens idosos, determinou-se volume

aparente de distribuição de aproximadamente 1,0 L/kg.

- Metabolismo:

A testosterona, que é gerada pela clivagem do éster undecilato de testosterona, é

metabolizada e excretada da mesma forma que a testosterona endógena. O ácido

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undecanoico é metabolizado por beta-oxidação, da mesma forma que outros ácidos

carboxílicos alifáticos.

- Eliminação:

A testosterona passa por extensivo metabolismo hepático e extra-hepático. Após

administração de testosterona marcada radioativamente, cerca de 90% da radioatividade

aparece na urina como conjugados de ácidos glicurônico e sulfúrico e 6% aparece nas

fezes após circulação êntero-hepática. Metabólitos presentes na urina incluem

androsterona e etiocolanolona.

- Condições no estado de equilíbrio:

Após injeções intramusculares repetidas de 1000 mg de undecilato de testosterona

administradas em homens portadores de hipogonadismo, usando intervalo de 10 semanas

entre duas administrações, obteve-se a condição de estado de equilíbrio entre a terceira e

a quinta administração. Valores médios de Cmáx e Cmín de testosterona no estado de

equilíbrio foram cerca de 42 e 17 nmol/L, respectivamente.

Os níveis séricos pós-pico de testosterona diminuíram com uma meia-vida de cerca de 90

dias, que corresponde à taxa de liberação a partir do depósito.

 Dados de segurança pré-clínicos

- Toxicidade aguda

Como ocorre com hormônios esteroides em geral, a toxicidade aguda da testosterona é

muito baixa.

- Toxicidade crônica

Durante estudos de toxicidade sistêmica em espécies de roedores ou não roedores, não foi

observado nenhum efeito que possa indicar risco inesperado para o homem, após

administração repetida de undecilato ou do éster de enantato de testosterona.

- Potencial mutagênico e tumorigênico

Investigações in vivo e in vitro de efeitos mutagênicos do undecilato de testosterona bem

como de estudos somente com testosterona, não indicaram potencial mutagênico.

Estudos em roedores indicaram um efeito da testosterona ou de seus ésteres em promover

o desenvolvimento de tumores hormônio-dependente. Em geral, deve-se considerar que

esteroides sexuais podem promover o crescimento de determinados tumores e tecidos

hormônio-dependente.

- Toxicidade reprodutiva

Estudos de fertilidade em roedores e primatas demonstraram que o tratamento com

testosterona pode prejudicar a fertilidade pela supressão da espermatogênese de forma

dose-dependente. Além disso, nenhum efeito embrioletal ou teratogênico foi observado

na prole de ratos machos tratados com testosterona. A administração de Nebido®

(undecilato de testosterona) pode causar virilização de fetos femininos em determinados

estágios de desenvolvimento. No entanto, as investigações em efeitos embriotóxicos, em

particular nos teratogênicos, demonstraram a não indicação de prejuízos futuros no

desenvolvimento de órgãos.

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- Tolerabilidade local

Um estudo de tolerabilidade local em porcos, realizado após administração intramuscular,

mostrou que Nebido (undecilato de testosterona) não aumenta os efeitos de irritação já

causados pelo solvente.

Carcinomas androgênio-dependentes de próstata ou de glândula mamária do

homem.

Hipercalcemia que acompanha tumores malignos.

Tumores hepáticos atuais ou prévios.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um de seus excipientes.

O uso de Nebido (undecilato de testosterona) é contraindicado em mulheres.

“Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.”

Pacientes idosos tratados com androgênios podem apresentar risco mais elevado de

desenvolvimento de hiperplasia prostática. Embora não existam indicações claras de

que os androgênios realmente promovam carcinoma prostático, eles podem

intensificar o crescimento de algum carcinoma prostático existente. Portanto, deve-

se excluir a possibilidade de existência de câncer de próstata antes do início do

tratamento com medicamentos que contenham testosterona, especialmente em

pacientes idosos. Como precaução, recomendam-se exames regulares da próstata.

Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados periodicamente em pacientes que

estejam em tratamento prolongado com androgênios para detectar casos de

policitemia (vide item “Reações adversas”).

Casos de tumores hepáticos benignos e malignos têm sido observados em pacientes

que utilizam substâncias hormonais, como produtos androgênicos. Se ocorrer dor

intensa no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia

intra-abdominal em homens que utilizam Nebido (undecilato de testosterona), a

possibilidade de um tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial.

Deve-se ter precaução em pacientes predispostos a edema, pois o tratamento com

andrógenos pode resultar no aumento da retenção de sódio (vide item “Reações

Adversas”).

Até o momento não foram realizados estudos clínicos com Nebido (undecilato de

testosterona) em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Em crianças, a testosterona, além de promover masculinização, pode causar

crescimento acelerado, maturação óssea e fechamento prematuro da epífise, desta

forma, reduzindo a altura final. Pode ocorrer o aparecimento de acne vulgar.

Apneia do sono preexistente pode ser potencializada.

Os androgênios não são adequados para promoção de desenvolvimento muscular em

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indivíduos sadios ou para aumento de habilidade física.

Assim como todas as soluções oleosas, Nebido (undecilato de testosterona) deve ser

injetado exclusivamente por via intramuscular e de forma muito lenta.

Microembolismo pulmonar por soluções oleosas pode, em casos raros, levar a sinais

e sintomas como tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor no tórax, tontura,

parestesia ou síncope. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após

a injeção e são reversíveis. O tratamento é, geralmente, de suporte como, por

exemplo, pela administração de oxigênio suplementar.

Foram relatadas suspeitas de reações anafiláticas após injeção de Nebido

(undecilato de testosterona).

 Fertilidade

A terapia de reposição com testosterona pode reduzir reversivelmente a

espermatogênese (vide item “Reações adversas” e “Dados de segurança pré-

clínicos”).

 Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Nenhum efeito foi observado.

 Fármacos que afetam a testosterona

- Barbituratos e outros indutores enzimáticos

Podem ocorrer interações com fármacos que induzem enzimas microssomais, o que

pode resultar no aumento da depuração da testosterona.

 Efeitos dos androgênios em outros fármacos

- Oxifembutazona

Foi observado aumento de níveis séricos de oxifembutazona.

- Anticoagulantes orais

Há relatos de que a testosterona e seus derivados aumentam a atividade de

anticoagulantes orais, levando à possível necessidade de ajuste da dose.

Independente deste fato, as limitações de uso de injeções intramusculares em

pacientes com alteração adquirida ou congênita da coagulação sanguínea devem ser

sempre levadas em consideração como uma regra geral.

- Hipoglicemiantes

Os androgênios podem intensificar o efeito hipoglicemiante da insulina. Portanto,

pode ser necessária a diminuição da dose do agente hipoglicemiante.

Nebido®

(undecilato de testosterona) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre

15ºC e 30ºC).

O prazo de validade de Nebido®

(undecilato de testosterona) é de 60 meses a partir da

data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

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“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.”

 Características organolépticas

(undecilato de testosterona) é uma solução oleosa límpida amarelada.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Via intramuscular

 Instruções de uso/ manipulação

O conteúdo da ampola deve ser injetado por via intramuscular imediatamente após aberta.

Existe uma área marcada, logo abaixo do ponto colorido na ampola, eliminando a

necessidade de serrá-la. Antes de abrir a ampola, assegure-se que toda solução da parte

superior escoe para parte inferior. Utilize as duas mãos para abrir a ampola. Enquanto

segura a parte inferior da ampola com uma das mãos, utilize a outra mão para quebrar a

parte superior da ampola na direção oposta àquele ponto colorido marcado na ampola.

 Método de administração

Solução para injeção.

 Regime de dose

Nebido (undecilato de testosterona) - uma ampola corresponde a 1000 mg de undecilato

de testosterona - deve ser administrado a cada 10 a 14 semanas. Injeções administradas

com esta frequência são capazes de manter níveis suficientes de testosterona, sem levar ao

acúmulo.

A dosagem da testosterona sérica, como uma das formas de monitorização do tratamento,

só deve ser realizada após se atingir o estado de equilíbrio, o que usualmente passa a

ocorrer a partir da quarta administração do produto.

As injeções devem ser administradas muito lentamente. Nebido (undecilato de

testosterona) deve ser administrado exclusivamente por via intramuscular. Deve-se adotar

precaução especial para evitar injeção intravasal (vide “Instruções de uso/Manipulação”

para evitar ferimento quando a ampola for aberta).

 Início do tratamento

Antes do início do tratamento, os níveis séricos de testosterona devem ser dosados. O

intervalo entre a primeira e a segunda injeção pode ser reduzido a um mínimo de 6

semanas. Com esta dose, os níveis do estado de equilíbrio são alcançados rapidamente.

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 Individualização do tratamento

É aconselhável medir os níveis séricos de testosterona, ocasionalmente, no final de um

intervalo entre as injeções. Níveis séricos inferiores aos valores considerados normais

indicam necessidade de um intervalo menor entre as injeções. No caso de níveis séricos

elevados, deve-se considerar um aumento do intervalo entre a administração de duas

injeções. O intervalo entre a administração das injeções deve permanecer dentro da faixa

recomendada de 10 a 14 semanas.

 Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

Nebido®

(undecilato de testosterona) não é indicado para o uso em crianças e

adolescentes e não foi avaliado clinicamente em pacientes masculinos com idade inferior

a 18 anos (vide item “Advertências e Precauções”).

- Pacientes idosos

Dados limitados não sugerem a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos (vide

item “Advertências e Precauções”).

- Pacientes com disfunção hepática

Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com disfunção hepática. O uso de

(undecilato de testosterona) é contraindicado em pacientes com presença ou

histórico de tumor hepático (vide item “Contraindicações”).

- Pacientes com disfunção renal

Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com disfunção renal.

Em relação às reações adversas associadas ao uso de androgênios, vide também o

item “Advertências e Precauções”.

As reações adversas mais frequentemente reportadas durante o tratamento com

Nebido (undecilato de testosterona) são acne e dor no local da injeção.

A Tabela 1 abaixo mostra as reações adversas classificadas por sistema corpóreo

MedDRA (MedDRA SOCs, versão 10.1)* reportadas com Nebido (undecilato de

testosterona). As frequências são baseadas em dados de estudos clínicos e definidas

como comum (≥ 1/100 a <1/10) e incomum (≥ 1/1000 a <1/100). As reações adversas

foram reportadas em 6 estudos clínicos (n=422) e consideradas ao menos como de

possível causalidade relacionada ao Nebido (undecilato de testosterona).

Tabela 1. Frequência relativa categorizada de homens com reações adversas

classificadas por sistema corpóreo MedDRA, baseado nos dados agrupados de 6

estudos clínicos, n=422 (100%) **

Classificação por sistema

corpóreo

Comum Incomum

Distúrbios sanguíneos e do

sistema linfático

Policitemia Aumento do hematócrito

Aumento da contagem de células

vermelhas do sangue

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Aumento da hemoglobina

Distúrbios imunológicos Hipersensibilidade

Distúrbios metabólicos e

nutricionais

Aumento de peso corpóreo Aumento do apetite

glicosilada

Hipercolesterolemia

Aumento de triglicérides

sanguíneos

Aumento do colesterol sanguíneo

Distúrbios psiquiátricos Depressão

Distúrbio emocional

Insônia

Fadiga

Agressividade

Irritabilidade

Distúrbios no sistema

nervoso

Cefaleia

Enxaqueca

Tremor

Distúrbios vasculares Fogacho Distúrbio cardiovascular

Hipertensão

Aumento da pressão sanguínea

Tontura

Distúrbio respiratório,

torácico e mediastínico

Bronquite

Sinusite

Tosse

Dispneia

Ronco

Disfonia

Distúrbios gastrintestinais Diarreia

Náusea

Distúrbios hepatobiliares Teste de função hepática alterado

Aumento de aspartato

aminotransferase

Distúrbios cutâneos e nos

tecidos subcutâneos

Acne Alopecia

Eritema

Erupção cutânea

Rash papular

Prurido

Pele seca

músculo-esquelético e nos

tecidos conectivos

Artralgia

Dor nas extremidades

Espasmo muscular

Tensão muscular

Mialgia

Rigidez músculo- esquelética

Aumento da creatinina

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fosfoquinase sanguínea

Distúrbio renal e urinário Diminuição do fluxo urinário

Retenção urinária

Distúrbio do trato urinário

Noctúria

Disúria

reprodutivo e nas mamas

Aumento do antígeno

específico da próstata (PSA)

Exame anormal da próstata

Hiperplasia prostática

benigna

Neoplasia prostática intraepitelial

Endurecimento prostático

Prostatite

Distúrbio prostático

Aumento ou diminuição da libido

Dor testicular

Endurecimento das mamas

Dor nas mamas

Ginecomastia

Aumento do estradiol

Aumento da testosterona livre

sanguínea

Aumento da testosterona

Distúrbios gerais e

condições no local de

administração

Diversos tipos de reações no

local da injeção***

Astenia

Hiperidrose

Sudorese noturna

* Foram listados os termos MedDRA (versão 10.1) mais apropriados para

descrever as reações adversas. Sinônimos ou condições relacionadas não foram

listados, mas devem ser considerados.

** n=302 homens com hipogonadismo tratados com injeções intramusculares de

4 mL e n=120 tratados com injeções intramusculares de 3 mL de undecilato de

testosterona 250 mg/mL.

*** Diversos tipos de reações no local da injeção: dor, desconforto, prurido,

eritema, hematoma, irritação e reação no local da injeção.

Microembolismo pulmonar devido a soluções oleosas pode, em casos raros, levar a

sinais e sintomas como tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor no tórax, tontura,

parestesia ou síncope. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após

a injeção e são reversíveis. Casos suspeitos de apresentar microembolismo pulmonar

devido a soluções oleosas foram raramente relatados em estudos clínicos (em ≥

1/10.000 e < 1/1.000 injeções), bem como na experiência pós-comercialização (vide

item “Advertências e Precauções”).

Foram relatadas suspeitas de reações anafiláticas após injeção de Nebido

(undecilato de testosterona).

Além das reações adversas mencionadas acima, nervosismo, hostilidade, apneia do

sono, várias reações cutâneas, incluindo seborreia, aumento da frequência de

ereções e, em casos muito raros, icterícia foram reportados no tratamento com

preparações contendo testosterona.

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Terapia com preparações com altas doses de testosterona comumente interrompe ou

reduz reversivelmente a espermatogênese, assim reduzindo o tamanho dos

testículos; terapia de reposição de testosterona para hipogonadismo pode, em casos

raros, causar ereções dolorosas persistentes (priapismo). As administrações de longa

duração ou em altas doses de testosterona ocasionalmente aumentam a ocorrência

de retenção de água e edema.

“Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”