Bula do Nepezil produzido pelo laboratorio Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Nepezil
®
Cloridrato de donepezila
Empresa: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
Forma farmacêutica: comprimido revestido
Concentrações: 5 mg e 10 mg
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MODELO DE BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
NEPEZIL®
cloridrato de donepezila
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 5 mg: embalagens com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 10 mg: embalagens com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de cloridrato de donepezila contém:
cloridrato de donepezila..................................................................................... 5 mg
(equivalente a 4,56 mg de donepezila base)
Excipientes: amido, lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol, talco e dióxido de titânio.
cloridrato de donepezila..................................................................................... 10 mg
(equivalente a 9,12 mg de donepezila base)
hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro
vermelho.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
NEPEZIL®
(cloridrato de donepezila) é indicado para o tratamento sintomático da
demência de Alzheimer de intensidade leve, moderadamente grave e grave. O
diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com guias
aceitos, como DSM IV, CID 10.
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5
Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a
administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila
provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida
nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se
que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está
correlacionada a alterações da ADAS-Cog, uma escala sensível que avalia alguns
aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia
subjacente ainda não foi estudado.
Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a
moderado, foi realizada uma análise ao final de 6 meses de tratamento com o
cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a
ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na
Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo Cuidador -- medida de
desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias
2
da Escala de Graduação da Demência Clínica -- CDR (medida da capacidade de
relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).
Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados
respondedores ao tratamento.
Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos
Ausência de piora da CIBIC-plus
Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da
CDR
Grupo de tratamento
% de Resposta
População ITT
n = 365
População de Avaliação
n = 352
Grupo Placebo 10% 10%
Grupo donepezila 5 mg 18%* 18%*
Grupo donepezila 10 mg 21%* 22%*
*p<0,05; **p<0,01
O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente
significativo da porcentagem de pacientes considerados respondedores ao tratamento.
As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram:
Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.
Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato
de donepezila apresentaram uma ampla gama de respostas, mas os grupos com
tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras mais
significativas.
Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos
pacientes designados para cada um dos três grupos de tratamento que completaram
24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o placebo
nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e
10 mg/dia de cloridrato de donepezila, respectivamente. As diferenças foram
estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre
os dois tratamentos ativos.
Doença de Alzheimer Grave 6, 7
Estudo sueco de 6 meses
A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é
demonstrada pelos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes com
doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-
ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248)
pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para cloridrato de
donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila,
o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve
aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses,
90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila estavam recebendo a dose
de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a
99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase
todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi
diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com cloridrato
de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).
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Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas
classificações de alteração de ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com
cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de
1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista
estatístico, significativamente superior ao placebo, ou seja, o grupo com cloridrato de
donepezila foi mais provável de mostrar uma diminuição menor ou uma melhora.
Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave
Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes com doença de Alzheimer
grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados, 176
com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de
donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de
cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cega do estudo.
O cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior
ao placebo na pontuação SIB no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF
(diferença média do LS de 5,32 pontos; P=0,0001).
No CIBIC-plus, a diferença favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas
não atingiu significância estatística (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7
da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças
estatisticamente significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em
relação ao grupo placebo para ambas as população do ITT LOCF (P=0,0156).
1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global
function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study.
Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998 May 11;158(9):1021-31.
2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebo
controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil Study
Group. Neurology 1998; 50(1): 136-45.
3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J
Psychiatr 1984; 141: 1356-64.
4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interview
based impression of change (Plus): methodological issues and implications for clinical
research. Int Psychogeriatr. 2000;12:403-13.
5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules.
Neurology 1993;43:2412-14.
6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe
Alzheimer’s disease: doubleblind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet
2006;367:1057–65.
7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in
patients with severe Alzheimer’s disease. Neurology 2007;69:459-69.
Descrição
Cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima
acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro.
É quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-
(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona. O cloridrato de donepezila é comumente
mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é
C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó
4
branco cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido
acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente
insolúvel em acetato de etila e n-hexano.
Farmacologia Clínica
As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da
doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão
colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica
incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da
acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há
comprovação de que o donepezila mude o curso do processo de demência
subjacente.
Farmacocinética
Absorção
Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a
administração oral. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma
proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70
horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em
aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-
3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as
concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica
relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia. Os alimentos
não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.
Distribuição
A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em
um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h
após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado
com 14
C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado.
Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por
mais de 10 dias.
Metabolismo e Excreção
A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da
donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose
recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes.
Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na
urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-
desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2,
respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações
plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas.
Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente
significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da
donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de
Alzheimer. No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem
próximos dos observados em voluntários saudáveis.
Cloridrato de donepezila está contraindicado em pacientes com conhecida
hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, derivados de piperidina ou qualquer
excipiente usado na formulação.
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Advertências
Anestesia
Cloridrato de donepezila, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o
relaxamento muscular tipo succinilcolina durante a anestesia.
Condições Cardiovasculares
Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos
vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação
pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou
outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e
atrioventricular. Episódios de síncope foram relatados em associações com o uso de
cloridrato de donepezila.
Condições Gastrintestinais
Através de sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a
secreção ácida gástrica devido ao aumento da atividade colinérgica. Portanto, os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento
gastrintestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver
úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti-
inflamatórias não esteroides concomitantes. Estudos clínicos de cloridrato de
donepezila em doses de 5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em relação
ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrintestinal.
Cloridrato de donepezila, como consequência previsível de suas propriedades
farmacológicas, pode produzir diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando
ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5
mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas
vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de
cloridrato de donepezila .Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no
início do tratamento e após o aumento da dose.
Condições Neurológicas
Acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões
generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença
de Alzheimer.
Condições Pulmonares
Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser
prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar
obstrutiva.
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas
A demência de Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da
capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o cloridrato de
donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar
ou aumentar a dose.
Gravidez
Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35
vezes a dose humana (com base no peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses
até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima aprovada (23 mg/dia) não
revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual
ratas prenhes receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do Dia 17 da
6
gestação ao Dia 20 pós-parto, houve pequeno aumento de natimortos e pequena
diminuição da sobrevida dos filhotes até o Dia 4 pós-parto. Não foi observado efeito na
dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana.
Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de
donepezila deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais
justificarem os riscos potenciais ao feto.
Lactação
Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem
estudos em mulheres lactantes.
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Precauções
Durante o tratamento com cloridrato de donepezila o paciente não deve dirigir veículos
ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a
outros inibidores da colinesterase.
O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina,
varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O
metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração
concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um
estudo em pacientes com doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com
L-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve
efeitos sobre os níveis sanguíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não
foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram
que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no
metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in
vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e
da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e
outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da
CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um
estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias
da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados
pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A
administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.
Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma
evidência de inibição direta da CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações
clinicamente relevantes.
Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool,
podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou
indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas
com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com
medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade
sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e
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outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o
cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.
Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou
betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.
A donepezila não foi um substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Desde que respeitados os cuidados
de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da
data de sua fabricação.
Características físicas:
NEPEZIL®
5 mg: comprimido de coloração branca a quase branca, circular, biconvexo,
revestido por uma película e gravado com “5” de um lado e sulcado do outro lado.
10 mg: comprimido de coloração pêssego, circular, biconvexo, revestidos
por uma película e gravado com “10” de um lado e sulcado do outro lado.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de Usar
Cloridrato de donepezila deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite,
logo antes de deitar.
Posologia
Adultos/Idosos
O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses
clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes com doença leve a
moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes
com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser
aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas.
Tratamento de Manutenção
O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico
para o paciente.
Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos
benéficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de
abstinência após a descontinuação repentina da terapia.
Comprometimento Renal e Hepático
Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um
esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não
é significativamente alterada por essas condições.
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Crianças
Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a
eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em
crianças.
NEPEZIL®
deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.
poderá ser tomado com ou sem alimentos.
A dose de cloridrato de donepezila não deve ser duplicada caso o paciente esqueça
uma dose.
Este medicamento pode ser partido.
As reações adversas estão relacionadas de acordo com a frequência do CIOMS:
Muito Comum: ≥10%
Comum: ≥ 1% e < 10%
Incomum: ≥ 0,1% e < 1%
Rara: ≥ 0,01% e < 0,1%
Muito Rara: < 0,01%
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave
Os eventos adversos apresentados foram:
Reação muito comum: diarreia, cefaleia e náusea.
Reação comum: dores, acidentes, fadiga, síncope, vômitos, anorexia, cãibras, insônia,
tontura, resfriado comum e distúrbios abdominais.
Foram observados casos de bradicardia, bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular.
Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados
ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de
creatinina quinase muscular.
Tabela 1. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo
2% dos pacientes com doença de Alzheimer leve a moderadamente grave em uso de
cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.
SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO donepezila
(n=747)
Placebo
(n=355)
Porcentagem de Pacientes com Algum Efeito
Adverso
74% 72%
Corpo como um todo
Cefaleia 10% 9%
Dor, vários locais 9% 8%
Acidente 7% 6%
Fadiga 5% 3%
Sistema Cardiovascular
Síncope 2% 1%
Sistema Digestivo
Náusea 11% 6%
Diarreia 10% 5%
Vômitos 5% 3%
Anorexia 4% 2%
Sistema Músculo-Esquelético
Cãibras 6% 2%
Sistema Nervoso
9
Insônia 9% 6%
Tontura 8% 6%
Sintomas Psiquiátricos
Sonhos Anormais 3% 0%
Doença de Alzheimer Grave
Reação muito comum: diarreia e quedas.
Reação comum: infecção do trato urinário, nasofaringite, vômitos, agitação,
náuseas, cefaleia e agressividade.
Tabela 2. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no
mínimo 5% dos pacientes com doença de Alzheimer grave em uso de cloridrato de
donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.
SISTEMA CORPÓREO / EVENTO
ADVERSO
donepezila
(n=573, 477)
randomizados para 10
mg, 96 randomizados
para 5 mg )
(%)
(n=465)(%)
Número total de Pacientes com um
Efeito Adverso (todas as
causalidades)
80,8 74,0
Diarreia 10,3 4,1
Queda 10,1 8,8
Infecção do trato urinário 8,2 7,1
Nasofaringite 8,2 6,2
Vômito 7,5 3,9
Agitação 6,3 6,5
Náusea 5,6 2,6
Cefaleia 5,1 3,0
Agressão 5,1 2,4
Experiência Pós-Comercialização
Tem havido relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento
agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia
gastrintestinal.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.