Bula do Nplate para o Profissional

Nplate (romiplostim) Informações aos Profissionais de Saúde Page 1 of 12

Nplate*

romiplostim

APRESENTAÇÕES

Pó liofilizado para solução injetável

Nplate 250 mcg – Embalagem com 1 frasco.

Nplate 500 mcg – Embalagem com 1 frasco.

VIA SUBCUTÂNEA

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada frasco de Nplate 250 mcg Pó Liofilizado para Solução Injetável contém 375 mcg de romiplostim. Após reconstituição com

0,72 mL de água estéril para injeção, o volume administrável de 0,5 mL da solução contém 250 mcg de romiplostim (250

mcg/0,5 mL).

Cada frasco de Nplate 500 mcg Pó Liofilizado para Solução Injetável contém 625 mcg de romiplostim. Após reconstituição com

1,2 mL de água estéril para injeção, o volume administrável de 1 mL da solução contém 500 mcg de romiplostim (500 mcg/mL).

Componentes inativos: manitol, sacarose, L-histidina, ácido clorídrico diluído e polissorbato 20.

Extremidade N-Terminal (M1)

Domínio Fc

(228 a.a.)

Espaçador (5 glicinas)

Domínio de ligação ao receptor de

tromboepoetina (14 a.a.)

Espaçador (8 glicinas)

Extremidade C-terminal (A269)

Fc Domain

Thrombopoietin receptor-

binding domain (14 a.a.)

5 Glycine spacer

8 Glycine spacer

CH3

CH2

N terminus

(M1)

C terminus

(A269)

C7

C10

C42

C102

C148

C206

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Nplate é indicado para púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) crônica (PTI) em pacientes adultos esplenectomizados

que são refratários a outros tratamentos (ex: corticóides, imunoglobulinas).

Nplate pode ser considerado como um tratamento de segunda linha para pacientes adultos não-esplenectomizados quando a

cirurgia é contra-indicada.

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DESCRIÇÃO

O romiplostim, membro da classe mimética da trombopoietina (TPO), é uma proteína de fusão Fc-peptídeo (pepticorpo) que

sinaliza e ativa as vias transcripcionais intracelulares pelo receptor de TPO (também conhecido como c-Mpl) para aumentar a

produção de plaquetas. A molécula do pepticorpo é composta por um domínio Fc da imunoglobulina IgG1 humana, com a

extremidade C-terminal de cada subunidade ligada de forma covalente a uma cadeia peptídica contendo dois domínios de ligação

ao receptor de trombopoietina. O romiplostim é produzido por tecnologia de DNA recombinante em Escherichia coli (E. coli).

Nplate é um pó liofilizado, estéril, branco, sem conservante para reconstituição e para administração como injeção subcutânea

(SC).

Para uma lista completa de excipientes veja COMPOSIÇÃO.

A segurança e eficácia de Nplate foram avaliadas em dois estudos de Fase 3, duplo-cegos, randomizados, controlados com

placebo, em adultos com PTI crônica. Os pacientes haviam completado pelo menos um tratamento e apresentavam contagem de

plaquetas  30x109

/L antes da entrada no estudo; os mesmos são representativos do espectro completo desses pacientes com PTI.

O Estudo 1 avaliou pacientes que não haviam sido submetidos à esplenectomia e apresentaram resposta inadequada ou eram

intolerantes a terapias prévias para PTI. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há aproximadamente 2 anos quando

entraram no estudo. Os pacientes apresentavam uma mediana de 3 tratamentos (variação de 1 a 7) para PTI, antes da entrada no

estudo, e uma mediana da contagem de plaquetas era de 19x109

/L. O Estudo 2 avaliou pacientes que haviam sido submetidos à

esplenectomia e continuaram apresentando trombocitopenia. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há

aproximadamente 8 anos quando entraram no estudo. Além da esplenectomia, os pacientes apresentavam uma mediana de 6

tratamentos (variação de 3 a 10) para PTI antes da entrada no estudo. Sua contagem mediana de plaquetas era de 14 x 109

/L na

entrada no estudo.

Com exceção do estado de esplenectomia, o desenho do estudo era o mesmo para ambos os estudos. Os pacientes (≥18 anos de

idade) foram randomizados na proporção 2:1 para receber uma dose inicial de Nplate de 1mcg/kg ou placebo. Os pacientes

receberam uma única injeção SC semanal durante 24 semanas. As doses foram ajustadas para manter a contagem de plaquetas

(50 a 200x109

/L). Em ambos os estudos, a eficácia foi determinada pelo aumento na proporção de pacientes que alcançaram

resposta duradoura na contagem plaquetária. Uma resposta duradoura de plaquetas foi definida como uma contagem semanal de

plaquetas ≥50x109

/L durante pelo menos 6 semanas, desde a semana 18 até a semana 25 na ausência da terapia de resgate em

qualquer ocasião durante o período de tratamento. Nos estudos controlados com placebo, a dose semanal mais frequentemente

usada por pacientes esplectomizados ficou entre 2 e 7 mcg/kg (25°-75° percentil, respectivamente; mediana de 3 mcg/kg). Para

os pacientes não esplectomizados, a dose ficou entre 1 e 3 mcg/kg (25°-75° percentil, respectivamente; mediana de 2 mcg/kg).

Uma proporção significantemente maior de pacientes recebendo Nplate alcançou uma resposta duradoura de plaquetas em

comparação aos pacientes recebendo placebo em ambos os estudos: Estudo 1, 61% versus 5%, e Estudo 2, 38% versus 0%,

respectivamente (veja Tabela 1). O tratamento com Nplate promoveu melhora significante em comparação ao placebo em

ambos os estudos clínicos para todos os desfechos de eficácia para todos os pacientes randomizados nos estudos, com base na

análise por intenção de tratamento (veja Tabela 1).

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Tabela 1. Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Controlados com Placebo

Estudo 1

Pacientes Não

Esplenectomizados

Estudo 2

Pacientes Esplenectomizados

Estudos 1 e 2 Combinados

Nplate

(n = 41)

Placebo

(n = 21)

(n = 42)

(n = 83)

Desfecho Primário

N° (%) Pacientes com

Resposta de Plaquetas

Duradoura a

25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%)

(IC 95%) (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%)

Valor-p <0.0001 0.0013 <0.0001

Principais Desfechos Secundários

Resposta Global de

Plaquetasb

36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%)

(IC 95%) (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%)

Valor p <0.0001 <0.0001 <0.0001

Média do N° de Semanas

com Resposta de Plaquetasc 15 1 12 0 14 1

(DP) 3.5 7.5 7.9 0.5 7.8 2.5

Valor-p <0.0001 <0.0001 <0.0001

N° (%) Pacientes

Necessitando de Terapias de

Resgated

7 (17%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 18 (22%) 25 (60%)

(IC 95%) (7%, 32%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 78%) (13%, 32%) (43%, 74%)

Valor-p 0.0004 0.0175 <0.0001

Duradoura com Dose

Estávele

21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%)

(IC 95%) (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%)

Valor-p 0.0001 0.0046 <0.0001

a

Resposta de plaquetas duradoura foi definida como uma contagem semanal de plaquetas de ≥ 50 x 109

/L, durante 6 ou mais

vezes, para as semanas 18-25 do estudo, na ausência de terapia de resgate, em qualquer ocasião, durante o período de tratamento.

b

Resposta de plaquetas global foi definida como ter alcançado resposta de plaquetas duradoura ou transitória. A resposta de

plaquetas transitória foi definida como uma contagem semanal de plaquetas ≥ 50 x 109

/L, durante 4 ou mais vezes, durante as

semanas 2-25 do estudo, mas sem resposta de plaquetas duradoura. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal

dentro de 8 semanas após receber terapia de resgate.

c

O número de semanas com resposta de plaquetas foi definido como número de semanas com contagem de plaquetas ≥ 50 x

109

/L durante as semanas 2-25 do estudo. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal dentro de 8 semanas após

receber a terapia de resgate.

d

Terapias de resgate foram definidas como qualquer terapia administrada para aumentar a contagem de plaquetas. Os pacientes

que necessitaram da terapia de resgate não foram considerados para a resposta de plaquetas duradoura. As terapias de resgate

permitidas no estudo foram imunoglobulina humana normal (IVIG), transfusões de plaquetas, imunoglobulina anti-RhD e

corticosteroides.

e

A dose estável foi definida como dose mantida dentro de ± 1 mcg/kg durantes as últimas 8 semanas de tratamento.

Em ambos os estudos de Fase 3, 30% dos pacientes tratados com Nplate alcançaram uma contagem de plaquetas acima de 50 x

/L na semana 2, 54% na semana 4, e 50% a 70% dos pacientes mantiveram a contagem de plaquetas ≥ 50 x 109

/L pelo

período remanescente dos estudos de Fase 3. No grupo placebo, 0% a 7% dos pacientes foram capazes de alcançar uma resposta

da contagem de plaquetas durante os 6 meses de tratamento. A Figura 1 mostra a mediana da contagem semanal de plaquetas ao

longo dos 6 meses de tratamento nos estudos de Fase 3.

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Figura 1. Mediana da Contagem Semanal de Plaquetas nos Estudos de Fase 3a

O conjunto completo da análise inclui todos os pacientes randomizados, excluindo a contagem de plaquetas dentro de 8

semanas após a terapia de resgate

Valor basal de plaquetas (BL) = média da contagem de plaquetas nos dias -8, -2,e pré-dose no dia 1.

Redução nas Terapias Médicas Simultâneas Permitidas para Tratamento da PTI

Em ambos os estudos controlados com placebo, duplo-cegos, os pacientes que já estavam recebendo terapias médicas para PTI,

em um programa de dose constante, foram autorizados a continuar recebendo esses tratamentos médicos durante todo o estudo

(ou seja, corticosteróides, danazol e/ou azatioprina). Vinte e um pacientes não esplectomizados e 18 esplenectomizados

receberam tratamentos médicos para PTI (principalmente corticosteroides) no início do estudo. Todos os pacientes

esplenectomizados que estavam recebendo Nplate conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou descontinuar as terapias

médicas simultâneas para PTI até o final do período de tratamento, em comparação com 17% dos pacientes tratados com

placebo. Setenta e três por cento dos pacientes não esplenectomizados, que receberam Nplate, puderam reduzir a dose em mais

de 25% ou interromper as terapias médicas simultâneas para PTI até o final do estudo, em comparação com 50% dos pacientes

tratados com placebo.

Uso de Terapias de Resgate

As terapias de resgate (ou seja, corticosteroides, imunoglobulina normal (IVIG), transfusões de plaquetas, imunoglobulina Rho

anti-D) foram permitidas em ambos os estudos controlados com placebo, duplo-cegos, em situações de hemorragia, púrpura com

efusão, ou caso o paciente estivesse sob risco imediato de hemorragia. A incidência total do uso de terapia de resgate foi

consideravelmente maior para os pacientes tratados com placebo do que para os pacientes tratados com Nplate (veja Tabela 1).

Eficácia de Longo Prazo

Os pacientes que haviam participado em qualquer um dos estudos controlados com placebo foram autorizados a participar do

estudo de extensão aberto de longo prazo. Antes da inclusão na extensão de longo prazo, os pacientes foram retirados da

medicação do estudo por um período mínimo de 4 semanas ou até que a contagem de plaquetas diminuísse para ≤ 50 x 109

/L. Os

pacientes que participaram da extensão de longo prazo continuaram com a dose semanal e com ajustes de dose individuais de

Nplate com base na contagem de plaquetas. Os pacientes que receberam placebo, nos estudos controlados com placebo,

receberam uma dose inicial de 1 mcg/kg de Nplate no estudo de extensão. Os pacientes que foram tratados com Nplate, nos

estudos controlados com placebo, foram reiniciados em sua dose prévia de Nplate. A maioria dos pacientes tratados com Nplate

respondeu rapidamente, alcançando uma mediana da contagem de 50 x 109

/L depois de receber 1 a 3 doses de Nplate. Estas

contagens de plaquetas foram mantidas dentro da faixa terapêutica de 50 a 200 x 109

/L durante todo o período remanescente do

estudo.

Os resultados de uma análise integrada dos pacientes incluídos nos estudos controlados com placebo, que continuaram no estudo

de extensão, fornecem suporte para o uso de longo prazo de Nplate (mediana da duração de 39 semanas, com 100 pacientes

tratados por até 84 semanas). Os dados dos pacientes tratados previamente com Nplate, em um dos estudos controlados com

placebo, confirmam a capacidade de Nplate para sustentar uma resposta ao longo do período estendido de tempo, na maioria dos

pacientes. Além disso, estes dados demonstram a capacidade de Nplate para aumentar a contagem de plaquetas nos pacientes dos

estudos que receberam placebo anteriormente. Os pacientes que receberam placebo previamente e que receberam Nplate no

estudo de extensão, mostraram um padrão de aumento da contagem de plaquetas similar ao dos pacientes que receberam Nplate

nos estudos iniciais.

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Farmacodinâmica

O romiplostim aumenta a produção de plaquetas pela ligação e ativação do receptor da trombopoietina, um mecanismo análogo

ao da trombopoietina endógena (TPOe). O receptor da TPO é expresso predominantemente nas células da linhagem mielóide,

tais como: as células progenitoras de megacariócitos, megacariócitos e plaquetas.

Nos estudos clínicos, o tratamento com Nplate resultou em aumentos dose-dependentes na contagem de plaquetas. O pico das

contagens de plaquetas em pacientes com púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) [PTI], que receberam uma dose

única subcutânea de Nplate de 1 a 10 mcg/kg, foi de 1,3 a 14,9 vezes maiores do que a contagem basal de plaquetas ao longo de

um período de 2 a 3 semanas; a resposta foi variável entre os pacientes. As contagens de plaquetas de pacientes com PTI, que

receberam doses de Nplate de 1 ou 3mcg/kg a intervalos semanais de 6 semanas, estavam dentro da faixa de 50 a 450 x 109

/L

para a maioria dos pacientes, mas a resposta era variável. Recomenda-se realizar ajustes individuais das doses de Nplate, e o

ajuste de dose deve ser baseado na contagem de plaquetas observada (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Farmacocinética

A farmacocinética do romiplostim envolve a disposição mediada pelo alvo, através da ligação aos receptores de TPO nas

plaquetas e megacariócitos. Isto resulta em volume não linear de distribuição e de eliminação (clearance).

A concentração sérica de romiplostim, administrado em doses farmacologicamente ativas (<3mcg/kg), não foi mensurável na

maioria das amostras coletadas de voluntários saudáveis e de pacientes com PTI, apesar do uso de um teste ELISA bastante

específico e sensível, com um limite inferior de quantificação de 18 pg/mL.

Em pacientes com PTI, que receberam tratamento crônico semanal com Nplate, por via subcutânea, (mediana da duração do

tratamento de 39 semanas, com até 84 semanas para 100 pacientes), a farmacocinética do romiplostim, ao longo da faixa de dose

de 3 a 15 mcg/kg, indicou que as concentrações séricas máximas foram observadas em 7 a 50 horas pós-dose (mediana: 14

horas). Os valores da meia-vida variaram de 1 a 34 dias (mediana: 3,5 dias). As concentrações séricas variaram entre os

pacientes e não se correlacionaram com a dose administrada. A eliminação do romiplostim sérico é parcialmente dependente do

receptor de TPO nas plaquetas. Como resultado, para uma dose administrada, a contagem alta de plaquetas nos pacientes está

associada com concentração sérica baixa de romiplostim e vice-versa. Em outro estudo clínico de PTI, não foi observado

acúmulo na concentração sérica, após a administração semanal de Nplate, na dose de 3mcg/kg durante 6 semanas.

Populações especiais

Idosos

O perfil farmacocinético não foi avaliado em idosos.

Pediátrico

O perfil farmacocinético não foi avaliado naqueles com ≤ 18 anos de idade.

Insuficiência hepática

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência renal.

Nplate é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos derivados de E. coli‚ ao romiplostim‚

ou a qualquer outro componente do produto (veja COMPOSIÇÃO).

Nplate não é recomendado para uso em crianças com idade abaixo de 18 anos devido à insuficiência de dados relativos à

sua segurança e eficácia. Não é possível estabelecer recomendação posológica para esta população.

Foram observadas as seguintes advertências e precauções especiais ou efeitos teóricos da classe de estimuladores do

receptor de TPO.

Recorrência de Trombocitopenia Após a Interrupção do Tratamento

A trombocitopenia pode ocorrer novamente com a descontinuação de Nplate, aumentando o risco de hemorragia, especialmente

se Nplate é descontinuado na presença de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários. Os pacientes devem ser cuidadosamente

monitorados quanto à diminuição da contagem de plaquetas e controlados clinicamente para evitar hemorragia após a

descontinuação de Nplate. Recomenda-se que, caso o tratamento com Nplate seja descontinuado, o tratamento para PTI seja

reiniciado de acordo com as diretrizes atuais de tratamento. O controle clínico adicional pode incluir a suspensão de

anticoagulantes e/ou da terapia antiplaquetária, reversão da anti-coagulação, ou suporte de plaquetas.

Aumento da Reticulina na Medula Óssea

Foi observada reticulina na medula óssea de alguns pacientes com PTI, antes do tratamento com Nplate, que parece aumentar em

alguns pacientes tratados com Nplate. Considera-se que o aumento da reticulina da medula óssea possa ser devido ao aumento

do número de megacariócitos na medula óssea que podem subsequentemente liberar citocinas. Nos estudos clínicos com Nplate,

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a reticulina não foi associada com sequelas clínicas adversas, casos de mielofibrose idiopática crônica (FMIC), ou mielofibrose

secundária, e pode melhorar com a descontinuação de Nplate. O aumento de reticulina pode ser detectado por meio da biópsia da

medula óssea e pode ser sugerido por alterações morfológicas nas células do sangue periférico.

Antes e durante o tratamento com Nplate, examinar esfregaços de sangue periférico e hemograma completo para detectar o

aparecimento ou agravamento de anormalidades morfológicas (p. ex. hemácias em forma de lágrima e nucleadas, leucócitos

imaturos) ou citopenia(s). Se um paciente desenvolver o aparecimento ou agravamento de anormalidades morfológicas ou

citopenia(s), descontinuar o tratamento com Nplate e considerar a realização de uma biópsia da medula óssea, com coloração

adequada para avaliação de fibrose. A análise citogenética da amostra da medula óssea para detecção anormalidades clonais

também deve ser considerada.

Complicações Trombóticas / Tromboembólicas

A contagem de plaquetas acima dos valores normais representa um risco teórico de complicações trombóticas/tromboembólicas.

As incidências de eventos trombóticos/tromboembólicos observadas nos grupos controle foram comparáveis ao Nplate nos

estudos clínicos. Uma associação entre esses eventos e a contagem elevada de plaquetas não foi observada. As diretrizes para

ajuste de dose devem ser observadas (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR). No período pós-comercialização eventos

trombóticos/tromboembólicos foram observados.

Progressão de Síndromes Mielodisplásicas (SMD) Existentes

Os estimuladores do receptor de TPO são fatores de crescimento hematopoiético que levam à expansão das células progenitoras

da trombopoiese, à diferenciação e à produção de plaquetas. O receptor da TPO é expresso predominantemente na superfície das

células da linhagem mielóide; não existe expressão confirmada do receptor de TPO nos tumores sólidos. Para os estimuladores

do receptor da TPO existe uma preocupação teórica que eles possam estimular a progressão de SMD existentes.

Em estudos clínicos para tratamento com Nplate em pacientes com SMD, foram reportados casos de progressão de leucemia

mielóide aguda (LMA), um potencial desfecho clínico da SMD. Além disso, houve casos de aumento transitório de células

blásticas, os quais não evoluíram para LMA.

Perda de Resposta ao Nplate

A perda de resposta ou falência em manter a resposta de plaquetas com Nplate deve motivar a procura de fatores causais,

incluindo a presença de anticorpos neutralizantes contra Nplate (veja REAÇÕES ADVERSAS: Imunogenicidade) e aumento da

reticulina na medula óssea (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Aumento da Reticulina na Medula Óssea).

Erros de Medicação

Erros na medicação incluindo superdose e subdosagem foram reportados em pacientes recebendo Nplate. Superdose pode

resultar em um aumento excessivo de contagem de plaquetas associados com complicações Trombóticas/ Tromboembólicas. Se

a contagem de plaquetas for excessivamente aumentada, descontinuar o uso do Nplate e monitorar a contagem de plaquetas.

Reiniciar tratamento com Nplate de acordo com a dosagem e administração recomendadas. Subdosagem pode resultar em uma

contagem de plaquetas menor do que o esperado e potencial sangramento. Contagem de plaquetas deve ser monitorada em

pacientes recebendo Nplate.

Precaução de Administração

Deve-se ter cautela na preparação do Nplate ao calcular a dose e reconstituição com o volume correto de água para injeção

estéril. Atenção especial deve ser tomada para garantir que o volume apropriado de Nplate seja retirado do frasco para

administração subcutânea (veja seções POSOLOGIA E MODO DE USAR e SUPERDOSE).

Pacientes com Insuficiência Hepática ou Renal

Existe experiência limitada em pacientes com insuficiência hepática ou renal grave. Nplate deve ser usado com cautela nestas

populações.

Efeitos sobre a Fertilidade

Não foi observado efeito de romiplostim sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas com doses subcutâneas de até 100 mcg/kg,

administradas 3 vezes por semana (correspondente a até 9 vezes a AUC sérica em humanos, recebendo a dose clínica máxima

recomendada). Todavia, o valor preditivo deste estudo animal é limitado, devido ao desenvolvimento frequente de anticorpos

neutralizantes contra a droga.

Uso na Gravidez

Categoria na Gravidez: C

Estudos de desenvolvimento embrionário-fetal não mostraram aumento das anormalidades fetais em ratos que receberam doses

subcutâneas de romiplostim de até 100 mcg/kg, em dias alternados, durante a gestação (correspondente a até 3 vezes a AUC

sérica em humanos, recebendo a dose clínica máxima recomendada). Todavia, o valor preditivo desses estudos são limitados

pelo baixo nível de exposição animal:humano e pelo desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra a droga nas espécies.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, observaram-se aumento dos natimortos e diminuição da sobrevida

perinatal das crias com este nível de dose. Observou-se aumento da perda pós-implantação em camundongos que receberam uma

dose subcutânea de 100 mcg/kg a cada três dias.

O romiplostim atravessa a placenta em ratos e pode ocorrer passagem da mãe para o feto em desenvolvimento em seres

humanos.

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Não existem estudos com romiplostim em mulheres grávidas. Nplate não deve ser usado durante a gravidez a menos que o

benefício potencial justifique o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso na Lactação

Não se sabe se romiplostim é excretado no leite materno. Visto que muitas drogas são excretadas no leite materno, deve-se

tomar cuidado quando Nplate for administrado para mulheres que estão amamentando.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Nplate não foram estabelecidas em pacientes pediátricos (<18 anos de idade).

Uso em Idosos

Dos 204 pacientes que receberam Nplate nos estudos clínicos com PTI, 38 (19%) eram  65 anos de idade, e 18 (9%) eram  75

anos de idade. Não foi observada diferença global na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e mais jovens nos estudos

controlados com placebo.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico do romiplostim não foi investigado. Existe uma preocupação teórica de que o Nplate pode estimular a

proliferação de células neoplásicas já existentes que expressem o receptor de TPO (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES:

Progressão de Sindromes Mielodisplásicas Existentes).

Genotoxicidade

O potencial genotóxico de romiplostim não foi investigado.

Interações com Outros Medicamentos

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Nplate.

As terapias clínicas para tratamento de PTI, usadas em combinação com Nplate nos estudos clínicos, incluíram corticosteroides,

danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina normal (IVIG) e imunoglobulina Rho anti-D. A contagem de plaquetas deve ser

monitorada quando se combina Nplate com outras terapias clínicas para tratamento de PTI, para evitar contagens de plaquetas

fora da faixa recomendada (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Efeitos sobre os Testes Laboratoriais

Não foram identificadas interações com os testes laboratoriais e diagnósticos.

Nplate deve ser armazenado sob refrigeração (2C a 8C), protegido da luz. Não congelar. Os frascos devem ser mantidos na

embalagem até o seu uso.

Após preparo, manter a solução reconstituída de Nplate armazenada sob refrigeração (2C a 8C), protegida da luz, por

até 24 horas, caso não seja utilizada imediatamente. Não congelar.

Contudo, por razões microbiológicas, a solução reconstituída deve ser utilizada o mais rápido possível após a

reconstituição/preparação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Nplate é um pó liofilizado, estéril, branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O tratamento deve ser feito sob orientação de um médico especialista.

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Regime de Dosagem Recomendado

Nplate é administrado semanalmente como injeção subcutânea, com ajustes de dose baseados na resposta da contagem de

plaquetas.

Usar a menor dose de Nplate necessária para alcançar e manter uma contagem de plaquetas  50 x 109

/L.

A dose prescrita de Nplate pode consistir em um volume muito pequeno (p. ex. 0,15 mL). Nplate deve ser administrado somente

com uma seringa com graduações de 0,01 ml.

Dose Inicial

A dose inicial de é de 1 mcg/kg, com base no peso corpóreo atual.

Cálculo da Dosagem

Para determinar o volume de injeção a ser administrado, identificar inicialmente a dose total do paciente em microgramas,

usando as informações de dosagem do item POSOLOGIA E MODO DE USAR: Dose Inicial e Ajustes de Dose. O peso

corpóreo no início do tratamento sempre deve ser usado no cálculo da dose de Nplate. Por exemplo: um paciente 75 kg deve

iniciar a terapia com 1 mcg/kg começando, portanto, com uma dose de 75 mcg. O volume de solução de Nplate a ser

administrado é calculado dividindo a dose em microgramas pela concentração da solução reconstituída de Nplate (500 mcg/mL).

Para o paciente deste exemplo, a dose de 75 mcg é dividida por 500 mcg/mL, resultando em um volume de injeção de 0,15 mL.

Ajustes de Dose

O ajuste semanal da dose de Nplate deve ser realizado com incrementos de 1mcg/kg até que o paciente alcance uma contagem de

plaquetas  50 x 109

/L, mas  200 x 109

/L. A contagem de plaquetas deve ser avaliada semanalmente até que se atinja uma

contagem estável de plaquetas ( 50 x 109

/L durante pelo menos 4 semanas sem ajuste de dose). A partir deste ponto, a

contagem de plaquetas deve ser realizada mensalmente. A dose semanal máxima de 10 mcg/kg não deve ser excedida. Ajuste a

dose como mostrado na Tabela 2.

Tabela 2. Diretrizes para Ajustes de Dose com Base na Contagem de Plaquetas

Contagem de Plaquetas

(x 109

/L)

Ação

I

A dose inicial é de apenas 1 mcg/kg com base no peso corpóreo atual

< 50 Aumentar a dose em 1 mcg/kg.

>200 por 2 semanas

consecutivas

Reduzir a dose em 1 mcg/kg.

> 400

Não administrar

Continuar a avaliação semanal da contagem de plaquetas.

 Reiniciar a terapia quando a contagem de plaquetas for < 200 x 109

/L com dose

reduzida em 1 mcg/kg.

Caso o tratamento seja interrompido e a contagem de plaqueta diminua, reiniciar a terapia com a dose anterior de Nplate.

Caso o paciente perca a resposta, veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Perda de Resposta a Nplate.

Descontinuação do tratamento

Os pacientes devem ser avaliados clinicamente periodicamente e a continuação do tratamento deve ser decidida pelo médico

caso a caso.

Descontinuar Nplate se a contagem de plaquetas não aumentar a um nível suficiente para evitar hemorragia clinicamente

significativa, após 4 semanas com a dose máxima semanal de 10 mcg/kg.

Com a descontinuação do tratamento, deve ser esperada a recorrência da trombocitopenia (veja ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES: Recorrência de Trombocitopenia Após ao Interrupção do Tratamento).

Uso de Nplate com Terapias Clínicas Concomitantes para o Tratamento da PTI

As terapias clínicas para tratamento da PTI, usadas em combinação com Nplate nos estudos clínicos, incluíram corticosteroides,

danazol, azatioprina, imunoglobulina normal (IVIG) e imunoglobulina Rho anti-D. Se a contagem de plaquetas do paciente for >

50 x 109

L, outras terapias médicas para tratamento de PTI podem ser reduzidas ou descontinuadas (veja RESULTADOS DE

EFICÁCIA: Redução das Terapias Médicas Simultâneas para Tratamento de PTI e ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES: Interações com Outros Medicamentos).

Reconstituição

Reconstituir somente com água estéril para injeção como demonstrado na Tabela 3. Não use solução salina ou água

bacteriostática para injeção na reconstituição do produto.

Nplate (romiplostim) Informações aos Profissionais de Saúde Page 9 of 12

Tabela 3. Reconstituição de Nplate frascos descartáveis

Apresentação

Quantidade

total de

romiplostim

por frasco

Água Estéril para

Injeção

Produto Extraível e Volume

Administrável

Concentração Final

250 mcg 375 mcg adicionar 0,72 mL = 250 mcg em 0,5 mL 500 mcg/mL

500 mcg 625 mcg adicionar 1,2 mL = 500 mcg em 1 mL 500 mcg/mL

O volume a ser injetado pode ser muito pequeno. Utilize uma seringa graduada em 0,01 ml..

Agitar suavemente e inverter o frasco para reconstituir. O FRASCO NÃO DEVE SER SACUDIDO OU AGITADO

FORTEMENTE. Geralmente, a dissolução de Nplate demora menos de 2 minutos. A solução reconstituída deve ser clara e

incolor.

Os medicamentos para administração parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de matéria particulada

e descoloração antes da administração; caso sejam observadas partículas ou descoloração, o conteúdo do recipiente não deve ser

usado.

Nplate deve ser usado dentro de 24 horas após a reconstituição (veja CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO).

O produto é de utilização única para um paciente somente. Descartar qualquer resíduo.

Nenhum outro medicamento deve ser adicionado a soluções contendo Nplate.

Resumo do perfil de segurança

Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam romiplostim em 4 estudos controlados e 5 estudos não

controlados, a incidência global de todas as reações adversas para os pacientes tratados com romiplostim foi de 91,5% (248/271).

A duração média de exposição ao romiplostim, na população estudada, foi de 50 semanas.

Tabela de reações adversas

As frequências foram definidas como: muito comum (≥1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (> 1/1.000 a < 1/100), raro (>

1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000) e não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Os

efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de incidência, de acordo com cada sistema de classificação MedDRa

(classe órgão sistema) e grupo de frequência.

Classe órgão sistema MedDRA Muito comum Comum Incomum

Infecções e infestações Gripe

Infecção localizada

Nasofaringite

Neoplasias benignas, malignas e

inespecíficas (incluindo cistos e

pólipos)

Mieloma múltiplo

Mielofibrose

Transtornos do sangue e sistema

linfático

Transtornos da medula óssea*

Trombocitopenia*

Anemia

Anemia aplásica

Insuficiência da medula

óssea

Leucocitose

Esplenomegalia

Trombocitemia

Contagem de plaquetas

aumentada

anormal

Transtorno do sistema imune Hipersensibilidade** Angiodema

Distúrbio do metabolismo e

nutrição

Intolerância ao álcool

Anorexia

Diminuição do apetite

Desidratação

Gota

Nplate (romiplostim) Informações aos Profissionais de Saúde Page 10 of 12

Transtornos psiquiátricos Insônia Depressão

Sonhos anormais

Transtornos do sistema nervoso Cefaléia Tontura

Enxaqueca

Parestesia

Clônus

Disgeusia

Hipoestasia

Hipogeusia

Neuropatia periférica

Trombose do seio

transverso

Transtornos oculares Hemorragia conjuntival

Transtorno da

acomodação

Cegueira

Transtorno ocular

Prurido nos olhos

Aumento da lacrimação

Papiloedema

Distúrbios visuais

Transtornos do ouvido e

labirinto

Vertigem

Transtornos cardíacos Infarto do miocárdio

Aumento da frequência

cardíaca

Transtornos vasculares Rubor Trombose venosa

profunda

Hipotensão

Embolia periférica

Isquemia periférica

Flebite

Tromboflebite

superficial

Trombose

Transtornos respiratórios,

torácicos e do mediastino

Embolia pulmonar* Tosse

Rinorréia

Garganta seca

Dispnéia

Congestão nasal

Respiração dolorosa

Transtornos gastrintestinais Náusea

Diarréia

Dor abdominal

Constipação

Dispepsia

Vômito

Hemorragia retal

Mau hálito

Disfagia

Refluxo gastro-

esofágico

Hematoquezia

Hemorragia bucal

Desconforto estomacal

Estomatite

Descoloração dos dentes

Transtornos Hepatobiliares Trombose da veia porta

Aumento de

transaminase

Transtornos da pele e do tecido

subcutâneo

Prurido

Equimose

Erupções cutâneas

Alopécia

Reação de

fotossensibilidade

Acne

Dermatite de contato

Pese seca

Eczema

Eritema

Erupção cutânea

esfoliativa

Crescimento anormal do

cabelo

Prurigo

Púrpura

Erupção papular

Erupção puriginosa

Nplate (romiplostim) Informações aos Profissionais de Saúde Page 11 of 12

Nódulos na pele

Odor anormal da pele

Urticária

Transtornos

musculoesqueléticos e do tecido

conjuntivo

Artralgia

Mialgia

Espasmo muscular

Dor nas extremidades

Dorsalgia

Dor nos ossos

Rigidez muscular

Fraqueza muscular

Dor no ombro

Contração espasmódica

muscular

Transtornos renal e urinário Presença de proteína na

urina

Transtornos do sistema

reprodutivo e respiratório

Hemorragia vaginal

Transtornos gerais e no local da

administração

Fadiga

Edema periférico

Sintomas similares à gripe

Dor

Astenia

Pirexia

Calafrio

Reação no local da injeção

Hemorragia no local da

injeção

Dor no peito

Irritabilidade

Mal-estar

Edema na face

Sensação de calor

Sensação de agitação/

nervoso

Investigações Pressão do sangue

Lactato desidrogenase

sanguínea aumentada

Temperatura corpórea

Diminuição do peso

Aumento do peso

Ferimento, intoxicação e

complicações do procedimento

Contusão

* Veja item 5

** reações de hipersensibilidade incluindo casos de erupção, urticária e angiodema.

Descrição de outras reações adversas

Os eventos listados abaixo também foram considerados como relacionados ao tratamento com romiplostim.

Trombocitose – Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam romiplostim em 4 estudos controlados

e 5 estudos não controlados (n = 271), foram relatados 3 eventos de trombocitose. Não foram relatadas sequelas clínicas em

associação com o aumento da contagem de plaquetas em nenhum dos três indivíduos.

Trombocitopenia após interrupção do tratamento – Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam

romiplostim em 4 estudos controlados e 5 estudos não controlados (n = 271), 4 eventos de trombocitopenia após a interrupção do

tratamento foram relatados (veja seção ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Recorrência de Trombocitopenia Após a

Interrupção do Tratamento).

Aumento da reticulina na medula óssea – Em estudos clínicos, o tratamento com romiplostim foi descontinuado em 4 dos 271

pacientes devido à deposição da reticulina na medula óssea. Em 6 outros pacientes, a reticulina foi observada por biópsia da

medula óssea (veja item 5).

Imunogenicidade – Nos estudos clínicos, a incidência de anticorpos pré-existentes ao romiplostim foi de 8% e a incidência de

desenvolvimento de anticorpos de ligação durante o tratamento com romiplostim foi 6%. A incidência de anticorpos pré-

existentes à TPO endógena foi 5% e a incidência de desenvolvimento de anticorpos de ligação à TPO endógena, durante

tratamento com romiplostim, foi 4%. Dos pacientes com anticorpos positivos ao romiplostim ou à TPO, 2 (0,4%) tiveram

atividade neutralizante ao romiplostim e nenhum teve atividade neutralizante à TPO.

Como todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade. Se houver suspeita de formação de anticorpos

neutralizantes, contate o representante local da Hypermarcas para realização do teste de anticorpos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis,

mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse

caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nplate (romiplostim) Informações aos Profissionais de Saúde Page 12 of 12

Reações adversas por notificação espontânea

A categoria de freqüência de reações adversas identificadas de notificações espontâneas que não foram reportadas em ensaios

clínicos não podem ser estimadas (frequência: não conhecida). As reações adversas identificadas por notificação espontânea

incluem:

Transtorno vascular: eritromelalgia.