Bula do Persantin produzido pelo laboratorio Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
abcd
PERSANTIN®
dipiridamol
drágeas – 75 mg
PERSANTIN DRÁGEAS PROFISSIONAL abcd
Persantin drágeas_Bula Profissional CCDS 0249-03/D13-00 1
Persantin®
APRESENTAÇÕES
Drágeas de 75 mg: embalagem com 40 drágeas
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
PERSANTIN 75 mg: cada drágea contém 75 mg de dipiridamol.
Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, sacarose, talco,
goma arábica, dióxido de titânio, macrogol, cera branca, cera de carnaúba, corante amarelo crepúsculo.
PERSANTIN injetável é indicado como auxiliar em testes diagnósticos de esforço (teste
ergométrico), na avaliação da perfusão miocárdica com tálio e na ecocardiografia de estresse
para avaliação de coronariopatias isquêmicas, sendo uma alternativa usada particularmente em
pacientes que não podem realizar exercício adequadamente. A sensibilidade e a especificidade
das imagens obtidas com o tálio e PERSANTIN são praticamente idênticas às obtidas com tálio
e esforço.
Em um estudo objetivando demonstrar a possibilidade de uso da técnica de vasodilatação
coronária induzida pela administração de dipiridamol intravenoso no homem, um total de 162
imagens de perfusão miocárdica revelou o seguinte: 1- a qualidade das imagens de perfusão
miocárdica com o tálio-201 durante a vasodilatação induzida pela administração intravenosa de
dipiridamol foi igual ou melhor do que as imagens obtidas através da cintilografia miocárdica
de perfusão com o tálio-201 isoladamente, após teste ergométrico em esteira; 2- a captação
miocárdica do tálio-201 medida através de imagens externas foi consideravelmente maior
durante a vasodilatação coronária induzida pelo dipiridamol durante o teste ergométrico em
esteira; 3- a dose que mostrou eficácia ótima após a administração intravenosa de dipiridamol
através desta técnica de diagnóstico foi de 0,142 mg/Kg, por 4 minutos, com o tálio-201 sendo
injetado no terceiro e quarto minutos após a completa infusão do dipiridamol, com o paciente
ainda em pé e andando na esteira. Este método tem sido empregado largamente no diagnóstico
etiológico da cardiopatia isquêmica, mostrando-se seguro e ampliando a especificidade e
sensibilidade o método diagnóstico.
Em outro estudo foram avaliados dados de pacientes que apresentavam sintomas limitantes do
exercício e que se submeteram ao teste com o uso de dipiridamol intravenoso. No total, 384
pacientes (média de idade 58 ± 9,8 anos, 278 homens) submeteram-se ao exame cintilográfico
precedidos de 0,56 mg/Kg de peso de dipiridamol e seguidos de infusão de tálio-201. A FC de
exercício foi 69 % ± 16% da frequência cardíaca máxima prevista para a idade, e o infradesnível
de segmento ST foi de -9 ± 0,9 mm. A sensibilidade do teste com o uso do dipiridamol foi de
95% para pacientes com pelo menos uma lesão estenótica luminal >70% e de 94% no caso de
lesão estenótica luminal >40%; a especificidade do teste com o uso do dipiridamol foi de 28 e
53% respectivamente. A adição do dipiridamol intravenoso ao exame cintilográfico de perfusão
miocárdica com o tálio-201 a pacientes com limitações para o exercício melhorou a
especificidade do exame e foi segura em todos os grupos de paciente do estudo.
1. Ignaszewski AP, McCormick LX, Heslip PG, McEwan AJ, Humen DP. Safety and
clinical utility of combined intravenous dipyridamole/symptom-limited exercise stress
test with thallium-201 imaging in patients with known or suspected coronary artery
disease. J Nucl Med 1993;34:2053-2061.
2. Beer SG, Heo J, Iskandrian AS. Dipyridamole thallium imaging. Am J Cardiol
1991;67:18D-26D.
PERSANTIN INJ PROFISSIONAL abcd
Persantin injetável_Bula Profissional CCDS 0150-05/I13-00 2
3. Gould KL. Non-invasive assessment of coronary stenoses by myocardial perfusion
imaging during pharmacological coronary vasodilation. 1. Physiological basis and
experimental validation. Am J Cardiol 1978; 41:267-278.
4. Gould KL, Westcott RJ, Albro PC, Hamilton GW. Non-invasive assessment of
coronary stenoses by myocardial imaging during pharmacological coronary
vasodilation. 2 clinical methodology and feasibility. Am J Cardiol 1978;41:279-287.
Farmacodinâmica
O dipiridamol inibe a captação de adenosina nos eritrócitos, nas plaquetas e nas células
endoteliais in vitro e in vivo. A inibição atinge no máximo 80%, sendo dose-dependente em
concentrações terapêuticas (0,5-2 mcg/ml). Consequentemente há um aumento local da
concentração de adenosina que atua no receptor A2 das plaquetas, estimulando a adenilciclase
plaquetária e aumentando assim os níveis de AMPc plaquetário. Desse modo, a agregação
plaquetária é inibida em resposta aos vários estímulos, tais como PAF, colágeno e ADP. A
diminuição da agregação plaquetária reduz o consumo de plaquetas aos níveis normais. Além
disso, a adenosina tem um efeito vasodilatador e este é um dos mecanismos pelo qual o
dipiridamol produz a vasodilatação. A vasodilatação induzida por PERSANTIN administrado
por via intravenosa, nas doses usadas em técnicas de produção de imagem cardíaca, leva a uma
redistribuição regional do fluxo sanguíneo coronário, o que pode causar anormalidades na
distribuição de tálio e na função ventricular dos pacientes com coronariopatia isquêmica,
provavelmente por “efeito sequestrante”. Os vasos normais dilatam com o aumento do fluxo,
deixando a pressão relativamente reduzida e flui através de áreas de estenoses coronárias
hemodinamicamente importantes.O dipiridamol inibe a fosfodiesterase em vários tecidos.
Enquanto a inibição de AMPc-fosfodiesterase é fraca, níveis terapêuticos inibem GMPc-
fosfodiesterase, aumentando assim a produção de GMPc pelo fator relaxante de origem
endotelial.O dipiridamol também estimula a biossíntese e a liberação da prostaciclina pelo
endotélio. Além disso, o dipiridamol reduz a trombogenicidade das estruturas subendoteliais
pelo aumento da concentração do mediador 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienoico).
Farmacocinética
Distribuição: a distribuição do dipiridamol é bastante ampla, atingindo vários órgãos, por ser
altamente lipofílico. Após administração intravenosa (60 mg/75 min), observa-se uma curva de
adaptação alcançada pelo modelo tricompartimental, com uma fase rápida alfa, com meia-vida
de cerca de 3 minutos, refletindo, provavelmente, a distribuição da droga do compartimento
central para os compartimentos periféricos.
O volume de distribuição aparente do compartimento central (Vc) é de cerca de 5 litros (similar
ao volume plasmático). O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio é de cerca de
100 litros, refletindo distribuição em vários compartimentos.
Estudos não-clinicos indicam que o dipiridamol distribui-se preferencialmente pelo fígado,
depois pelos pulmões, rins, baço e coração, não atravessa significativamente a barreira
hematoencefálica e que a transferência placentária é muito baixa. A ligação do dipiridamol com
proteínas é de aproximadamente 97-99%, ligando-se principalmente à 1-alfa-ácido-
glicoproteína e à albumina.
Metabolismo: a metabolização ocorre no fígado por conjugação com ácido glicurônico,
formando principalmente um monoglicuronídeo e somente pequenas quantidades de
diglicuronídeos. Após tratamento por via intravenosa, a quantidade de glicuronídeos é de
aproximadamente 10%.
Eliminação: após administração intravenosa (60 mg/75 min), também se observam:
uma fase beta, com meia-vida de cerca de 40 minutos (meia-vida dominante), que
representa a eliminação de grande parte da droga administrada - cerca de 70% da AUC total
(em conjunto com a fase alfa)
e uma fase de eliminação terminal prolongada (λz) com meia-vida de cerca de 15 horas,
que representa cerca de 30% da AUC total e provavelmente corresponde à redifusão de
PERSANTIN INJ PROFISSIONAL abcd
Persantin injetável_Bula Profissional CCDS 0150-05/I13-00 3
pequena proporção da dose administrada vinda dos tecidos pouco acessíveis e de baixa
capacidade de retorno para o compartimento central.
A excreção renal do composto não-metabolizado é insignificante (<0,5%) e a excreção urinária
do metabólito glicuronídeo é baixa (<8%). Os metabólitos são quase totalmente excretados por
via biliar (cerca de 95%) nas fezes, com alguma evidência de recirculação entero-hepática.
O clearance total é de aproximadamente 200 ml/min e o tempo de permanência é de cerca de
6,4 horas.
Cinética em pacientes idosos: a concentração plasmática após tratamento oral em idosos
(acima de 65 anos) foi aproximadamente 30-50% maior do que em indivíduos mais jovens
(abaixo de 55 anos). A diferença é causada principalmente pela menor velocidade de depuração
plasmática; espera-se que a redução da concentração plasmática após tratamento intravenoso
seja mais lenta.
Cinética em pacientes com disfunção hepática: não apresentam mudanças na concentração
plasmática de dipiridamol, mas observa-se um aumento de glicuronídeos
(farmacodinamicamente inativos). Sugere-se administrar dipiridamol sem restrição, desde que
não haja evidência clínica de insuficiência hepática.
Cinética em pacientes com disfunção renal: não se espera nenhuma alteração na
farmacocinética, pois a excreção renal é muito baixa (5%). Nos estudos clínicos realizados com
pacientes com clearance de creatinina variando aproximadamente de 15 ml/min a acima de 100
ml/min, não se observaram alterações na farmacocinética de dipiridamol ou seus metabólitos
glicuronídeos ao corrigirem os dados pela diferença de idade.
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
A informação clínica potencial a ser obtida pelo uso de PERSANTIN administrado por via
intravenosa, como um adjunto na avaliação miocárdica, deve ser considerada contra o risco ao
paciente. Podem ocorrer reações comparáveis ao estresse induzido por exercício e, portanto,
recomenda-se uma monitoração adequada do eletrocardiograma e das condições de pulso e
pressão arterial do paciente que realiza o exame. Pacientes com histórico de asma e
coronariopatia grave podem estar sob maior risco.
Ao utilizar PERSANTIN por via intravenosa na avaliação miocárdica, deve-se ter disponível
aminofilina parenteral para o alívio de eventos adversos tais como broncoespasmo ou dor
torácica. Devem-se monitorar os sinais vitais durante e por 10-15 minutos após da infusão
intravenosa de PERSANTIN; deve-se obter um traçado eletrocardiográfico utilizando pelo
menos uma derivação torácica. Se ocorrer dor torácica ou broncoespasmo, pode-se administrar
50 a 250 mg de aminofilina parenteral por injeção intravenosa lenta (50-100 mg durante 30 a 60
segundos).
A experiência clínica demonstra que pacientes tratados com dipiridamol oral, que também
necessitam do teste de estresse farmacológico com dipiridamol intravenoso, devem descontinuar
o uso de dipiridamol via oral vinte e quatro horas antes do teste de estresse. Caso contrário, a
sensibilidade do teste pode ser prejudicada.
Se ocorrer hipotensão grave, os pacientes devem ser colocados na posição deitada e, se
necessário, com a cabeça em posição mais baixa, antes da administração parenteral de
aminofilina. Se a dose de 250 mg de aminofilina não aliviar os sintomas de dor torácica em
poucos minutos, pode-se administrar nitroglicerina sublingual. Se a dor torácica persistir mesmo
após administração de aminofilina e nitroglicerina, deve-se considerar a possibilidade de infarto
do miocárdio.
Se a condição clínica do paciente com um evento adverso permitir postergar a administração
parenteral de aminofilina por um minuto, pode-se injetar tálio-201, permitindo que este circule
PERSANTIN INJ PROFISSIONAL abcd
Persantin injetável_Bula Profissional CCDS 0150-05/I13-00 4
durante um minuto antes da injeção de aminofilina. Este procedimento possibilitará a produção
da imagem inicial de perfusão por tálio antes da reversão dos efeitos farmacológicos de
PERSANTIN na circulação coronária.
Nos pacientes com miastenia gravis, deve-se considerar a possibilidade de uma interação entre o
dipiridamol e inibidores da colinesterase.
Efeitos na capacidade de dirigir e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos, no entanto, o paciente deve ser advertido que poderá sentir
efeitos indesejáveis, como tontura, durante o tratamento com PERSANTIN. Portanto, deve-se
recomendar cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas e evitar tarefas perigosas caso
apresente tontura.
Fertilidade, Gravidez e Lactação
Não se realizou nenhum estudo sobre o efeito de PERSANTIN intravenoso na fertilidade
humana. Estudos não-clínicos com dipiridamol não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou
indiretos com relação ao índice de fertilidade.
Não se evidencia total segurança no uso deste medicamento durante a gravidez, mas
PERSANTIN tem sido usado por muitos anos durante a gestação sem aparentes efeitos à saúde.
Estudos pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco à saúde. Todavia, medicamentos devem
ser evitados durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, a menos que o benefício
esperado supere um possível risco ao feto.
Dados de estudos não-clínicos também demonstraram que o dipiridamol pode ser excretado no
leite materno.
PERSANTIN está classificado na categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião dentista.
Derivados da xantina (por exemplo, cafeína e teofilina) são potenciais redutores do efeito
vasodilatador de dipiridamol e, portanto, devem ser evitados 24 horas antes da produção de
imagem do miocárdio com PERSANTIN.
O dipiridamol aumenta os níveis plasmáticos e efeitos cardiovasculares da adenosina.
O dipiridamol pode potencializar o efeito hipotensor de fármacos anti-hipertensivos (como
atenolol, verapamil, anlodipino e outros) e pode atuar contra os efeitos anticolinesterásicos dos
inibidores da colinesterase (como tacrina, rivastigmina); deste modo é potencialmente um
agravante da miastenia gravis.A experiência clínica demonstra que a sensibilidade do teste de
estresse com dipiridamol intravenoso pode ser prejudicada em pacientes que estejam recebendo
dipiridamol oral concomitantemente.O tratamento com dipiridamol oral deve ser descontinuado
vinte e quatro horas antes do teste.
PERSANTIN INJ PROFISSIONAL abcd
Persantin injetável_Bula Profissional CCDS 0150-05/I13-00 5
Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C), protegido da luz e umidade. O prazo de
validade de PERSANTIN é de 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
A solução é clara e amarela, praticamente isenta de partículas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A dose intravenosa de PERSANTIN como adjuvante na avaliação da perfusão miocárdica por
tálio deve ser ajustada de acordo com o peso do paciente. A dose recomendada é de 0,142
mg/kg/minuto infundida durante 4 minutos. A dose máxima é de 0,84 mg/kg infundida durante
6-10 minutos. Não se recomenda exceder a dose máxima.
Antes da infusão intravenosa, PERSANTIN deve ser diluído em solução de cloreto de sódio
0,45% ou 0,9% ou em solução glicosada a 5%, numa proporção mínima de 1:2, para produzir
um volume total de aproximadamente 20 a 50 ml. A infusão de PERSANTIN não diluído pode
provocar irritação local. O tálio-201 deve ser injetado no prazo de 5 minutos após a infusão de 4
minutos de PERSANTIN.
PERSANTIN não deve ser misturado com outras drogas na mesma seringa nem no mesmo
frasco de infusão.
Não se recomenda o uso pediátrico, pois a eficácia e a segurança em crianças ainda não foram
estabelecidas.
Durante o uso de PERSANTIN como um adjuvante na avaliação miocárdica, relataram-se os
seguintes eventos adversos:
- Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, tontura, dor torácica/angina pectoris.
- Reações comuns (>1/100 e ≤1/10): parestesia, arritmia, taquicardia, hipotensão, fogacho,
náusea, alterações do segmento ST-T no eletrocardiograma.
- Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100): infarto do miocárdio, bradicardia, broncoespasmo, dor
abdominal.
- Reações raras (>1/10.000 e ≤1/1.000): hipersensibilidade, ataque isquêmico transitório, morte
de causa cardíaca.
- Reações muito raras (<1/10.000): reações anafilactoides, acidente vascular cerebral,
convulsão, parada cardíaca, fibrilação ventricular.
- Reações com frequência desconhecida: edema angioneurótico, síncope, parada sinusal,
bloqueio atrioventricular, laringoespasmo, diarreia, vômitos, urticária, rash, mialgia, edema,
alterações no eletrocardiograma.
Com a administração de altas doses de dipiridamol por via intravenosa, como a dose utilizada
na produção de imagem cardíaca, relataram-se efeitos adversos mais graves e com maior
frequência quando comparados aos relatados durante administração oral ou intravenosa nas
doses recomendadas. Contudo, todos os dados disponíveis sugerem que a razão entre o risco e o
benefício é, pelo menos, tão favorável quanto à razão do teste convencional por esforço.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária-NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.