Bula do Plaquetel para o Profissional

Modelo de bula-profissional

plaquetel 75 mg

Plaquetel®

bissulfato de clopidogrel

Comprimidos revestidos

75 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Plaquetel® 75 mg: embalagens com 28 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Plaquetel® 75 mg contém:

bissulfato de clopidogrel ................................................................................................97,875 mg

(equivalente a 75 mg de clopidogrel)

Excipientes.........................................................................................................q.s.p 1 comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, macrogol 6000, óleo de rícino hidrogenado,

água purificada e componentes do Opadry rosa (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol 400 e óxido férrico

vermelho).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

Plaquetel® é indicado para a prevenção dos eventos aterotrombóticos (infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente

vascular cerebral (AVC) e morte vascular) em pacientes adultos que apresentaram IAM ou AVC recente ou doença

arterial periférica estabelecida.

Síndrome Coronária Aguda: Nos pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IAM sem

onda Q), incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária Percutânea

(ICP), com ou sem colocação de stent, bissulfato de clopidogrel demonstrou uma redução na taxa de ocorrência do

desfecho combinado de morte cardiovascular, IAM ou AVC, assim como na taxa de ocorrência do desfecho

combinado de morte cardiovascular, IAM, AVC ou isquemia refratária.

Para os pacientes com IAM com elevação do segmento ST, clopidogrel mostrou reduzir a relação de morte por

qualquer causa e a relação do desfecho combinado de morte, reinfarto ou AVC.

Plaquetel® é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos em:

Fibrilação atrial: Em pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuem pelo menos um fator de risco para eventos

vasculares e que não podem fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina K (AVK), [ex. risco específico de

hemorragia, avaliação médica de que o paciente é incapaz de cumprir com o monitoramento pela RNI (Razão

Normalizada Internacional) ou que o uso de AVK é inapropriado], bissulfato de clopidogrel é indicado em

combinação com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos,

incluindo acidente vascular cerebral (AVC). Plaquetel® em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa do

desfecho combinado de AVC, infarto agudo do miocárdio (IAM), embolismo sistêmico fora do sistema nervoso

central ou morte vascular, basicamente devida à redução de AVC (vide item: “Eficácia Clínica”).

Em pacientes com fibrilação atrial com risco aumentado para eventos vasculares, que podem fazer uso de terapia com

AVK, estes demonstraram ter um benefício clínico melhor que o AAS isoladamente ou em combinação com

clopidogrel na redução de AVC.

A evidência clínica para a eficácia de clopidogrel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88000

pacientes: o estudo CAPRIE [clopidogrel vs ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos

isquêmicos], uma comparação de clopidogrel com AAS e o estudo CURE (clopidogrel na angina instável para

prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o CLARITY-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de reperfusão adjuntivo-

trombólise no IAM) e os estudos COMMIT/CCS-2 (estudo de clopidogrel e metoprolol no IAM/segundo estudo

cardíaco chinês) e o estudo ACTIVE-A (estudo do clopidogrel com irbesartana na prevenção de eventos vasculares

na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo, ambos administrados em associação com AAS e outra

terapia padrão.

Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) Recente, Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Doença Arterial Periférica

(DAP) Estabelecida.

Modelo de bula-profissional

plaquetel 75 mg

O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19185 pacientes e comparou clopidogrel (75 mg/dia)

com AAS (325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam:

1) IAM recente (até 35 dias), 2) AVC isquêmico recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais

neurológicos residuais ou 3) DAP estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado por, em média, 1,6

anos (máximo de 3 anos).O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC

isquêmico (fatal ou não), novo IAM (fatal ou não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a

causas não vasculares foram todos classificados como vasculares.

Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com uma menor incidência de eventos de qualquer

natureza.

Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o AAS no

subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à doença

vascular periférica (especialmente aqueles que também tinham histórico de IAM) e menor em pacientes com AVC.

Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IAM, o clopidogrel não foi numericamente superior

ao AAS.

Síndrome Coronária Aguda (SCA)

O estudo CURE (The CURE Trial Investigators, 2001) incluiu 12562 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda

(SCA) sem elevação do segmento ST (angina instável ou IAM sem onda Q), apresentando quadro de dor precordial

ou sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações

eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas

ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.

Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose diária

de 75 mg) ou placebo e foram acompanhados por até um ano.

Os pacientes também receberam AAS (em dose única diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão como, por

exemplo, heparina. No estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos

receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de

sangramento entre clopidogrel + AAS e AAS em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia

concomitante com heparina.

A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito cardiovascular, IAM ou AVC isquêmico),

foram 9,3% no grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo

para o grupo tratado com clopidogrel.

Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IAM,

AVC, isquemia refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma redução de

14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.

No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos frequentemente do

que no grupo tratado com placebo.

O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No estudo CURE, o uso de clopidogrel foi associado com uma menor incidência de óbito cardiovascular, IAM ou

AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel foram

independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudas, ou em longo prazo.

Nos pacientes que tiveram IAM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foram avaliadas

em dois estudos: CLARITY (Sabatine MS et al, 2005) e COMMIT (COMMIT collaborative group, 2005).

O estudo CLARITY incluiu 3491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com

tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de ataque de 300

mg, seguido de 75 mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS (dose de

ataque de 150 a 325 mg seguido de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado, heparina por 48

horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.

O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria relacionada ao infarto (ARI) no angiograma

pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente no momento do início da angiografia

coronária.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com clopidogrel e 21,7% no

grupo recebendo placebo, mas, a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de vaso.

O estudo COMMIT incluiu 45852 pacientes com sintomas suspeitos de IM há menos de 24 horas, com

anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram

randomizados para receber clopidogrel (75 mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS (162 mg/dia), por 28 dias

ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.

Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em 7% e o risco relativo da

combinação de reinfarto, AVC ou óbito em 9%.

O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o efeito

foi similar em subgrupos não pré-especificados, incluindo aqueles baseados na localização do infarto, classe Killip ou

histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito cuidadosamente.

Fibrilação atrial

Os estudos ACTIVE-W (Connolly SJ et. al, 2006) e ACTIVE-A (Connolly SJ et al, 2009), ensaios separados do

programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco associado para

eventos vasculares. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no ACTIVE-W se eles fossem

candidatos à terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-A incluiu

pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o tratamento.

O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel e AAS.

O estudo ACTIVE-A (N=7554) foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e comparou

clopidogrel 75mg/dia + AAS (N=3,772) a placebo + AAS (N=3782).

A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.

Os pacientes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA)

documentada (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses) e tinham pelo

menos um dos seguintes fatores de risco:

Idade maior ou igual à 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes mellitus necessitando de medicamento, ou IAM,

previamente documentado ou doença arterial coronária documentada; hipertensão sistêmica tratada; acidente vascular

cerebral (AVC) anterior, ataque isquêmico transitório (AIT), ou embolia sistêmica fora do sistema nervoso central;

disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%; ou doença vascular periférica

documentada. O escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0-6).

Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A estavam impossibilitados de usar AVK

por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (Razão Normalizada

Internacional), predisposição a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia; para 26% dos

pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar AVK.

A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥75 anos.

Um total de 23,0% dos pacientes receberam antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e

25,4% estatinas.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IAM,

embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com

clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo + AAS.

O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que durou 5

anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o

grupo placebo + AAS.

A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devida

principalmente à grande redução na incidência de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes recebendo

clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo + AAS.

A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo placebo +

AAS (6,2% vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).

O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de clopidogrel + AAS. Além disso, 46 menos AVCs

não incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS em

comparação com placebo + AAS.

Houve uma tendência de redução nas taxas de IAM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco

relativo), 21,9%; IC 95%; -3% a 40,7%; p= 0,08). As taxas de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central e

mortes por causas vasculares foram similares entre os dois grupos.

A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou 5

anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo +

AAS.

Clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número total de

dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30,276 para clopidogrel + AAS e 34,813 para placebo + AAS.

O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e AVC foi

consistente em todos os subgrupos.

Farmacodinâmica

O clopidogrel é um pró-fármaco e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel deve ser

metabolizado pelas enzimas do citocromo P-450 para produzir o metabólito ativo que inibe a agregação plaquetária.

O metabólito ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor

plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa mediado por ADP, e portanto,

inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas estão com suas vidas úteis

afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da

movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo

bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.

Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito ativo é formado pelas enzimas

do citocromo P-450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas.

Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a

partir do primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em

média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a

agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em

geral.

Farmacocinética

Absorção: Após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio do

nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu

aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de, pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de

metabólitos de clopidogrel.

Distribuição: O clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às

proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de

100 mg/L.

Metabolismo: O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O clopidogrel é metabolizado por duas vias

metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido carboxílicos

inativos (85% do metabólito circulante) e outra mediada pelos múltiplos citocromos P-450. O clopidogrel é

primeiramente metabolizado a um metabólito intermediário: 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do

metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta na formação de metabólito ativo, um tiol derivado de clopidogrel.

In vitro, esta via metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabólito ativo

tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente, inibindo a agregação plaquetária.

O Cmax do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de clopidogrel do que após

4 dias na dose de manutenção de 75 mg. O Cmax ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Eliminação: Após administração oral de clopidogrel marcado com 14

C, em seres humanos, aproximadamente 50%

são excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose oral

única de 75 mg, o clopidogrel apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do

principal metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose repetida.

Modelo de bula-profissional

plaquetel 75 mg

Farmacogenética: A CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxo-

clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio

ex vivo da agregação plaquetária, diferem segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1

corresponde ao funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são

funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos para função reduzida em

metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados à ausência ou redução do

metabolismo são menos frequentes e incluem, mas, não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Um paciente em

condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos sem função, conforme descrito acima. As frequências

divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4%

para negros e 14% para chineses.

Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido,

extensivo, intermediário e lento), avaliou a farmacocinética e a resposta antiplaquetária usando 300 mg seguido de 75

mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas

diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição média de agregação plaquetária (IAP) entre

metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição do metabólito

ativo foi reduzida em 63-71% comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de 300 mg/75 mg, as

respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5 μM) de 24% (24

horas) e 37% (dia 5) quando comparado a IAP de 39% (24 horas), 58% (dia 5) nos metabolizadores extensivos, 37%

(24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os metabolizadores lentos receberam a dose de

600 mg/150 mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que com a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP

foi 32% (24 horas) e 61% (Dia 5), os quais foram maiores que em metabolizadores lentos recebendo dose de 300

mg/75 mg e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19, recebendo a dose de 300 mg/75 mg.

Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.

Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio, foi

demonstrado que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários e 72% para

metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 μM) foi reduzida com diferenças na

IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.

A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada

em testes controlados, prospectivos, randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para

avaliar este efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de genotipagem: CURE

(n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), E ACTIVE-A

(n=601), bem como um número de estudos de coorte divulgados.

Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38, o grupo combinado de pacientes com

estado metabolizador intermediário ou lento teve uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IAM e AVC)

ou trombose de stent comparada aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Simon) e CHARISMA, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em

metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos

estados dos metabolizadores.

Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores

lentos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabólito ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.

Pacientes idosos: Em voluntários idosos (≥75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram

encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em

pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal: Após doses diárias repetidas de 75 mg de Plaquetel®, em pacientes com

insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida

pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do tempo de

sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de Plaquetel® por dia.

Sexo: Em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres uma menor inibição

da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de

sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência de desfechos clínicos, outros eventos

adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.

Etnia: A prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19 difere

conforme a etnia (vide Farmacocinética e Farmacogenética). Dados limitados da literatura em populações asiáticas

estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.

Pacientes Pediátricos: Não há dados disponíveis.

Pacientes com insuficiência hepática: Após doses repetidas de 75 mg diários de Plaquetel® por 10 dias em

pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à

observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante

nos dois grupos.

● Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto;

● Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

Distúrbios hematológicos e sangramento

Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas e/ou outros

testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos durante o tratamento

(vide Reações Adversas). Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de varfarina e

clopidogrel deve ser realizada com cautela.

Como qualquer outro agente antiplaquetário, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se

encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas, e em

pacientes que estejam sob tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, anti-

inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRSs). Se um paciente

for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito antiplaquetário, clopidogrel deve ser descontinuado

5 a 7 dias antes da cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões com

propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir lesões

gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs) devem ser usados

com cautela em pacientes tomando clopidogrel.

Os pacientes devem ser avisados que pode demorar mais que o usual para parar o sangramento quando eles tomarem

clopidogrel isolado ou em combinação com AAS e que devem relatar qualquer sangramento incomum (local ou

duração) ao médico. Os pacientes devem informar aos médicos e dentistas que eles estão tomando clopidogrel antes

que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.

Acidente vascular cerebral recente

Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico transitório ou AVC recente, a

associação de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores. Portanto, esta associação deve ser

feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.

Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)

Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de clopidogrel,

algumas vezes após uma pequena exposição ao clopidogrel. Isto se caracteriza por trombocitopenia e anemia

hemolítica microangiopática, podendo estar associada com sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é

uma condição potencialmente fatal requerendo tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).

Hemofilia adquirida

Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento isolado do

Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia adquirida deve ser

considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados por

especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Modelo de bula-profissional

plaquetel 75 mg

Farmacogenética: Em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma

menos do metabólito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária. Os metabolizadores lentos

com síndrome coronariana aguda ou submetidos à intervenção coronariana percutânea tratados com clopidogrel nas

doses recomendadas podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função da

CYP2C19 normal (vide Farmacocinética e Farmacogenética).

Testes para identificar o genótipo CYP2C19 estão disponíveis; estes testes podem ser usados como uma ajuda na

determinação da estratégia terapêutica. Considerar o uso de doses maiores de clopidogrel em pacientes que são

conhecidamente metabolizadores lentos da CYP2C19 (vide Farmacogenética e Posologia).

Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas:

Pacientes devem ser avaliados quanto à história de hipersensibilidade com outra tienopiridina (como ticlopidina,

prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada (vide “Reações Adversas”). As

tienopiridinas podem causar reações alérgicas médias a severas, tais como: rash, angioedema, ou reações

hematológicas como trombocitopenia e neutropenia.

Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode ter um

maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina. Monitoramento para sensibilidade

cruzada é aconselhado.

Populações especiais

Insuficiência renal: A experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal grave. Portanto,

clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.

Doença hepática: A experiência é limitada em pacientes com doença hepática grave que possam apresentar diátese

hemorrágica. Clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.

Pacientes com intolerância à galactose

Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à

galactose, como deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não devem utilizar este

medicamento.

Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas

Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico dos pacientes após

administração de clopidogrel.

Gravidez e lactação

O bissulfato de clopidogrel não deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinião do médico seja evidente a

sua necessidade.

Categoria de risco na gravidez: categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica.

Visto que muitos fármacos são excretados no leite materno e devido ao risco potencial de reações adversas sérias no

lactente, deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com este fármaco,

Trombolíticos: A segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em

pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar àquela observada

quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: Como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da

glicoproteína IIb/IIIa, é possível a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis: Como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o uso

concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante oral: Devido ao risco aumentado de sangramento a administração concomitante de varfarina e

clopidogrel necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico: Devido a uma possível interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso

concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela.

Entretanto, a associação de clopidogrel e AAS (75 - 325 mg uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Modelo de bula-profissional

plaquetel 75 mg

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): Uma vez que estes medicamentos afetam a ativação

plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os ISRSs deve ser

realizada com cautela.

Outras terapias concomitantes: Uma vez que clopidogrel é metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente

pela enzima CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na

diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. A relevância clínica desta interação é indeterminada. O uso

concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e esomeprazol) é

desaconselhado (vide Advertências e Precauções e Farmacocinética). Caso um inibidor de bomba de próton seja

usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como

o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80 mg. Em um destes

estudos, os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de 12 horas.

Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do

clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80 mg, observou-se

também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária,

porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.

Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração

concomitante de clopidogrel e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a

atividade farmacodinâmica de clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de

fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de clopidogrel.

Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.

Embora a administração de 75 mg/dia de clopidogrel não modificou a farmacocinética da S-varfarina (um substrato

da CYP2C9) ou Coeficiente Internacional Normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com varfarina a longo

prazo, a coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes

na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a CYP2C9. É improvável que

clopidogrel possa interferir no metabolismo de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são

metabolizados pelo citocromo P-450 2C9. Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem

ser coadministradas com clopidogrel de forma segura.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos clínicos

(CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos, betabloqueadores,

inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do colesterol,

vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina), antiepiléticos, antagonistas GPIIb/IIIa e terapia de

reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais

Foram detectados muito raramente alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea.

Interação com alimentos

Plaquetel® pode ser administrado com ou sem alimentos.

O Plaquetel® deve ser guardado dentro de sua embalagem original. Armazenar o produto em temperatura ambiente

(entre 15 e 30ºC) e proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Modelo de bula-profissional

plaquetel 75 mg

Os comprimidos revestidos de Plaquetel® 75 mg são: redondos, de coloração rosa, com um dos lados contendo a

gravação “C4” e o outro lado liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Plaquetel® deve ser administrado com líquido, por via oral. Plaquetel® pode ser administrado antes, durante ou após

as refeições.

Nas situações de IAM e AVC isquêmico recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada de

Plaquetel® é de 75 mg em dose única diária.

Síndrome Coronária Aguda:

Para pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IAM sem presença de onda Q),

Plaquetel® deve ser iniciado com dose de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única diária de 75 mg. O ácido

acetilsalicílico (AAS) (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e continuado em combinação com

Plaquetel®. No estudo CURE, a maioria dos pacientes com SCA, também receberam heparina.

Para pacientes com IAM com elevação do segmento ST, a dose recomendada de Plaquetel® é de 75 mg em dose

única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico. Plaquetel® deve ser iniciado com ou

sem dose de ataque (300 mg foi utilizado no estudo CLARITY).

Fibrilação atrial

Plaquetel® deve ser administrado em dose única diária de 75 mg. O AAS (75-100 mg ao dia) deve ter seu uso

iniciado e continuado em combinação com o clopidogrel (vide item Eficácia Clínica).

Não há estudos dos efeitos de Plaquetel® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para

garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Farmacogenética: Pacientes que apresentam uma metabolização lenta da enzima CYP2C19 (enzima localizada no

fígado) apresentam uma diminuição da resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia maior para estes

pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses maiores de clopidogrel deve ser considerado, porém, a

posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida em ensaios clínicos.

Pacientes Pediátricos: A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Pacientes idosos: Nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e

ACTIVE-A são discutidos abaixo.

Distúrbios hemorrágicos:

No estudo CAPRIE, a incidência global de hemorragia nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e AAS foi à

mesma (9,3%). A incidência de casos graves foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o AAS. Em pacientes que

receberam clopidogrel, as hemorragias gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% e requereram hospitalização em

0,7%. Nos pacientes que receberam AAS, as taxas correspondentes foram 2,7% e 1,1%, respectivamente. A

incidência global de outros tipos de hemorragia foi superior no grupo que recebeu clopidogrel em comparação àquele

que recebeu AAS (7,3% vs 6,5%). No entanto, a incidência de reações adversas graves foi similar para ambos os

grupos de tratamento (0,6% vs 0,4%). As reações adversas mais frequentemente relatadas foram: púrpura/equimoses

e epistaxe. Outras reações adversas menos frequentemente relatadas foram hematoma, hematúria e hemorragia ocular

(principalmente conjuntival).

A incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,4% com clopidogrel comparada a 0,5% com o AAS.

Modelo de bula-profissional

plaquetel 75 mg

No estudo CURE, houve um aumento de sangramentos de maior e menor gravidade entre o grupo que tomou

clopidogrel + AAS comparado ao que fez uso de AAS + placebo (3,7% de registros de eventos vs 2,7%,

respectivamente para sangramentos mais graves e 5,1% vs 2,4% para sangramentos de menor gravidade). Os

principais locais de sangramentos de maior gravidade incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção-arterial.

O aumento do risco de morte por sangramento no grupo de clopidogrel e AAS comparado com o placebo e AAS não

foi estatisticamente significante (2,2% vs 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos registros de

sangramentos fatais (0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos de maior gravidade sem risco de morte

foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e AAS quando comparado com o grupo de placebo e AAS

(1,6% vs 1%), e a incidência de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os grupos.

A taxa de sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com clopidogrel e AAS foi dose dependente de AAS

(<100 mg: 2,6%, 100-200mg: 3,5%, > 200 mg: 4,9%). O mesmo ocorreu para os sangramentos de maior gravidade

no grupo tratado com placebo e AAS (<100mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4,0%).

Não houve um aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização em

pacientes que interromperam a terapia mais de cinco dias antes da cirurgia (4,4% no grupo tratado com clopidogrel +

AAS vs 5,3% no grupo tratado com placebo + AAS). Nos pacientes que permaneceram em uso da terapia dentro de

cinco dias para a cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para clopidogrel e AAS e 6,3%

para placebo e AAS.

No estudo CLARITY, a incidência de sangramentos importantes (definidos como sangramento intracraniano ou

sangramento associado com uma queda na hemoglobina > 5 g/dL) foi similar entre os grupos (1,3% vs 1,1% no

grupo clopidogrel + AAS e no grupo placebo + AAS, respectivamente). Isto foi consistente através de subgrupos de

pacientes definidos pelas características do estado basal e o tipo de fibrinolítico ou terapia com heparina. A

incidência de sangramento fatal (0,8% vs 0,6% no grupo tratado com clopidogrel + AAS e no grupo com placebo +

AAS, respectivamente) e hemorragia intracraniana (0,5% vs 0,7%, respectivamente) foram pequenas e similares em

ambos os grupos.

A relação global de sangramento maior não cerebral ou sangramento cerebral no estudo COMMIT foi pequena e

similar em ambos os grupos.

No estudo ACTIVE-A, a taxa de hemorragia importante foi mais significativa no grupo de pacientes tratados com

clopidogrel + AAS que no grupo que usou placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Hemorragia importante foi

principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo

placebo + AAS) e no trato gastrintestinal (3,5% vs 1,8%). Houve um excedente de hemorragia intracraniana no grupo

tratado com clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS (1,4% versus 0,8%, respectivamente). Não

houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos nas taxas de hemorragia fatal e acidente vascular

cerebral (AVC) hemorrágico (0,8% e 0,6%, respectivamente).

Distúrbios hematológicos:

No estudo CAPRIE, foi observada neutropenia grave (< 0,450 g/L) em quatro pacientes tratados com clopidogrel

(0,04%) e em dois pacientes tratados com o AAS (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que receberam clopidogrel e

nenhum dos 9.586 pacientes que receberam AAS tiveram contagem de neutrófilos igual à zero. Embora seja mínimo

o risco de mielotoxicidade com clopidogrel, esta possibilidade deve ser considerada quando um paciente em uso de

clopidogrel apresentar febre ou outros sinais de infecção.

Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia aplástica.

A incidência de trombocitopenia grave (< 80g/L) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1% para o

grupo com AAS. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária ≤ 30g/L.

A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

Reação muito comum (>1/10); reação comum (>1/100 e <1/10); reação incomum (>1/1.000 e <1/100); reação rara

(>1/10.000 e <1/1.000); reação muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada pelos dados

disponíveis).

Sistema Nervoso Central e Periférico:

 Incomum: dor de cabeça, tontura, parestesia;

 Rara: vertigens.

Gastrintestinais:

 Comum: dispepsia, dor abdominal e diarreia;

 Incomum: náusea, gastrite, flatulência, constipação, vômito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.

Plaquetas, sangramento e distúrbios da coagulação:

 Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas.

Pele e anexos:

 Incomum: rash e prurido.

Glóbulos Brancos e Sistema Retículo Endotelial

 Incomum: leucopenia, diminuição de neutrófilos e eosinofilia.

Reações Adversas após o início da comercialização:

As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não podem ser estimadas pelos dados

Sangue e sistema linfático:

 Casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema músculo esquelético, olhos (conjuntiva

ocular e retina), e sangramento do trato respiratório, epistaxe, hematúria, hemorragia de ferida operatória,

casos de sangramentos com resultados fatais (especialmente hemorragias intracranianas, gastrintestinais e

retroperitoneais), agranulocitose, anemia aplástica/pancitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica

(PTT), hemofilia A adquirida.

Sistema imunológico:

 Reação anafilática, doença do soro;

 Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel), vide

“Advertências e Precauções”.

Alterações psiquiátricas:

 Confusão, alucinação.

Sistema nervoso:

 Alteração no paladar.

Sistema vascular:

 Vasculite, hipotensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino:

 Bronco espasmo, pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílica.

Distúrbios gastrintestinais:

 Colite (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite, estomatite.

Distúrbios hepatobiliares:

 Hepatite (não infecciosa), insuficiência hepática aguda.

Pele e tecido subcutâneo:

 Rash maculopapular, eritematoso ou esfoliativo, urticária, prurido, angioedema, dermatite bolhosa (eritema

multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica), síndrome de hipersensibilidade

medicamentosa, rash medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eczema, líquen

planus.

Aparelho musculoesquelético tecido conectivo e medula óssea:

 Artralgia, artrite, mialgia.

Distúrbios urinários e renais:

 Glomerulopatia.

Alterações gerais e condições no local da administração:

 Febre.

Investigações:

 Teste de função hepática anormal e aumento da creatinina sanguínea.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham

indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos

adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de

Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.