Bula do Qlaira para o Profissional

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Qlaira®

Bayer S.A.

Comprimido revestido

3 mg valerato de estradiol / 2 mg valerato de estradiol + 2 mg dienogeste / 2 mg

valerato de estradiol + 3 mg dienogeste / 1 mg valerato de estradiol

valerato de estradiol

dienogeste

APRESENTAÇÕES

1 estojo de cartolina contendo blíster com 28 comprimidos revestidos (26 comprimidos

revestidos ativos e 2 comprimidos revestidos inativos)

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada blíster de 28 comprimidos revestidos contém 2 comprimidos revestidos amarelo

escuro contendo 3 mg de valerato de estradiol; 5 comprimidos revestidos vermelho médio

contendo 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogeste; 17 comprimidos revestidos

amarelo claro contendo 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogeste; 2 comprimidos

revestidos vermelho escuro contendo 1 mg de valerato de estradiol; 2 comprimidos

revestidos brancos inativos.

Excipientes dos comprimidos revestidos coloridos ativos: lactose monoidratada, amido,

povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de

ferro amarelo e/ou óxido de ferro vermelho.

Excipientes dos comprimidos revestidos brancos inativos: lactose monoidratada, amido,

povidona, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Contraceptivo oral.

Em três estudos clínicos, 2.266 mulheres receberam valerato de estradiol/dienogeste. Em

mulheres com idade entre 18 – 50 anos ocorreram 19 gestações (Índice de Pearl [IP]=0,79

[limite superior de 95% IC (UCL)=1,23]), sendo que 10 gestações foram atribuídas à falha

do método (Índice de Pearl ajustado = 0,42 [0,77]). Em mulheres com idade entre 18 – 35

anos ocorreram 18 gestações (Índice de Pearl = 1,01 [1,59]), sendo que 9 gestações foram

atribuídas à falha do método (Índice de Pearl ajustado = 0,51 [0,97]). Esta análise dos

dados coletados indica que o valerato de estradiol / dienogeste é um contraceptivo oral com

estradiol, efetivo e bem-tolerado.

Os contraceptivos orais combinados, quando usados corretamente, apresentam um índice de

falha de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há

esquecimento dos comprimidos ou estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de

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vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem

como interações medicamentosas.

Não há dados disponíveis sobre o uso em adolescentes menores de 18 anos.

 Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na

interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e

alterações na secreção cervical.

Estudos de Segurança Pós-Comercialização demonstraram que a frequência de diagnóstico

de TEV (tromboembolismo venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que

utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais

recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por

10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20

e 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo

menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos

dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a

possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de

ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) demonstraram diminuir

a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama e

gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos

contraceptivos orais combinados que contêm valerato de estradiol.

O estrogênio contido em Qlaira®

é o valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17β-estradiol

humano natural. O componente estrogênico utilizado neste COC é, portanto, diferente dos

estrogênios comumente utilizados em contraceptivos orais combinados que são estrogênios

sintéticos, o etinilestradiol ou seu pró-fármaco mestranol, ambos contendo um grupo etinil

na posição 17α. Este grupo é responsável não só pela alta estabilidade metabólica, mas

também pelos efeitos hepáticos mais potentes.

Qlaira®

induz a menos efeitos hepáticos quando comparado a um contraceptivo oral

combinado trifásico contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Demonstrou-se que o impacto

sobre os níveis de SHBG e parâmetros da homeostase é menor. Em associação com

dienogeste, o valerato de estradiol provoca aumento no HDL-colesterol, ao passo que os

níveis de LDL-colesterol são discretamente reduzidos.

O dienogeste é um potente progestógeno por via oral e parenteral, que possui efeitos

parciais antiandrogênicos adicionais. Suas propriedades estrogênicas, antiestrogênicas e

androgênicas são praticamente nulas. Sua estrutura química especial proporciona espectro

de ação farmacológica que combina os benefícios mais importantes dos 19-nor

progestagênios e dos derivados da progesterona. Foi investigada a histologia endometrial

em um pequeno subgrupo de mulheres em um estudo clínico após 20 ciclos de tratamento.

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Não houve resultados histológicos anormais. Os achados estavam de acordo com as

transformações endometriais típicas descritas para COCs contendo etinilestradiol.

 Farmacocinética

- dienogeste

Absorção:

O dienogeste é rápida e quase que totalmente absorvido quando administrado por via oral.

Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 90,5 ng/mL, são alcançados

cerca de 1 hora após a ingestão de um comprimido de Qlaira®

contendo 2 mg de valerato de

estradiol + 3 mg de dienogeste. Sua biodisponibilidade é cerca de 91%. A farmacocinética

do dienogeste é dose-dependente no intervalo de dose de 1 a 8 mg.

A ingestão concomitante de Qlaira®

com alimentos não tem efeito clinicamente relevante

na taxa e extensão da absorção do dienogeste.

Distribuição:

Uma fração relativamente elevada de 10% de dienogeste está presente na circulação na

forma livre, sendo aproximadamente 90% ligada de forma não específica à albumina. O

dienogeste não se liga às proteínas transportadoras específicas SHBG e CBG. Portanto, não

há possibilidade de que a testosterona seja destituída de seu sítio de ligação à SHBG ou que

o cortisol seja destituído de seu sítio de ligação à CBG. Qualquer influência sobre os

processos de transporte fisiológicos endógenos para esteroides é, consequentemente,

improvável. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vd,ee) do dienogeste é de 46

L após administração intravenosa de 85 μg de 3H-dienogeste.

Metabolismo:

O dienogeste é praticamente metabolizado completamente por vias conhecidas do

metabolismo dos esteroides (hidroxilação, conjugação) com a formação de metabólitos, em

sua maioria, endocrinologicamente inativos. Os metabólitos são excretados rapidamente de

modo que a fração predominante de dienogeste no plasma é a forma inalterada.

A depuração total após administração intravenosa de 3H-dienogeste foi calculada como 5,1

L/h.

Eliminação:

A meia-vida plasmática de dienogeste é de aproximadamente 11 horas. O dienogeste é

excretado na forma de metabólitos eliminados na urina e nas fezes na proporção de cerca de

3:1, após administração oral de 0,1 mg/kg. Após administração oral, 42% da dose é

eliminada dentro das primeiras 24 horas e 63% dentro de 6 dias por excreção renal; o total

de 86% da dose é excretado pela urina e fezes após 6 dias.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do dienogeste não é influenciada pelos níveis de SHBG. O estado de

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equilíbrio é alcançado após 3 dias da mesma dose de 3 mg de dienogeste em associação

com 2 mg de valerato de estradiol. Desta forma, as concentrações séricas máxima e média

do dienogeste no estado de equilíbrio são 11,8 ng/mL, 82,9 ng/mL e 33,7 ng/mL,

respectivamente. A taxa de acúmulo médio para ASC (0-24 h) foi determinada como 1,24.

- valerato de estradiol

O valerato de estradiol é completamente absorvido após administração oral. Durante sua

absorção pela mucosa intestinal ou durante o metabolismo hepático de primeira passagem,

ocorre a clivagem da substância em estradiol e ácido valérico, que leva ao aumento dos

níveis de estradiol e seus metabólitos estrona e estriol. As concentrações séricas máximas

de estradiol de 70,6 pg/mL são atingidas entre 1,5 e 12 horas após ingestão de dose única

de comprimido contendo 3 mg de valerato de estradiol no primeiro dia.

na taxa e extensão da absorção do valerato de estradiol.

O ácido valérico é rapidamente metabolizado. Após administração oral, aproximadamente

3% da dose é diretamente biodisponível como estradiol, o qual sofre um extenso efeito de

primeira passagem e uma parte considerável da dose administrada é prontamente

metabolizada na mucosa gastrintestinal. Concomitantemente ao metabolismo pré-sistêmico

no fígado, cerca de 95% da dose administrada oralmente é metabolizada antes de atingir a

circulação sistêmica. Os principais metabólitos são estrona, sulfato de estrona e

glicuronídeo de estrona.

No plasma, 38% do estradiol está ligado à SHBG, 60% à albumina e 2 a 3% circulam na

forma livre. O estradiol pode induzir levemente as concentrações séricas de SHBG de

forma dose-dependente. No 21° dia do ciclo de tratamento, a SHBG estava

aproximadamente 148% da linha basal e diminuiu para cerca de 141% da linha basal

aproximadamente no dia 28° dia (final da fase placebo). Foi determinado um volume

aparente de distribuição de aproximadamente 1,2 L/kg após administração intravenosa.

A meia-vida plasmática do estradiol circulante é de aproximadamente 90 minutos;

entretanto, após administração oral, esta situação é diferente. Devido à elevada quantidade

de sulfatos de estradiol e glicuronídeos, assim como à recirculação êntero-hepática, a meia-

vida terminal do estradiol após administração oral representa um parâmetro composto que é

dependente de todos estes processos e está na faixa de 13 a 20 horas.

O estradiol e seus metabólitos são excretados principalmente na urina, sendo cerca de 10%

excretados nas fezes.

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Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do estradiol é influenciada pelos níveis de SHBG. Em mulheres jovens,

os níveis plasmáticos de estradiol medidos são compostos por estradiol endógeno e

estradiol proveniente de Qlaira®

. Durante a fase do tratamento com 2 mg de valerato de

estradiol e 3 mg de dienogeste, as concentrações séricas máxima e média de estradiol no

estado de equilíbrio são 66,0 pg/mL e 51,6 pg/mL, respectivamente. Durante todo o ciclo

de 28 dias, as concentrações de estradiol mínimas estáveis foram mantidas e variaram de

28,7 pg/mL a 64,7 pg/mL.

 Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida,

genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução, não revelam riscos

especiais para humanos. Todavia, deve-se ressaltar que esteroides sexuais podem promover

o crescimento de determinados tecidos hormônio-dependentes e tumores.

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença de

qualquer uma das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições

ocorrer pela primeira vez durante o uso do COC, a sua utilização deve ser

descontinuada imediatamente.

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou

venosos como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto

do miocárdio; ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por

exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris);

- alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e Precauções”);

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com comprometimentos vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao

normal;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciados por esteroides sexuais (por

exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- diagnóstico ou suspeita de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do

produto.

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco

mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente

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aos possíveis riscos para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma

antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou

aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco,

a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso

do produto deve ficar a critério médico.

Não existem estudos epidemiológicos sobre os efeitos de COCs contendo

estradiol/valerato de estradiol. Todas as precauções e advertências a seguir são

provenientes de dados epidemiológicos e clínicos de COCs contendo etinilestradiol.

Não se sabe se estas precauções e advertências se aplicam a Qlaira

.

 Distúrbios circulatórios

Atualmente, o risco de tromboembolismo venoso (TEV) durante o uso de Qlaira

é

desconhecido.

Estudos epidemiológicos sugeriram associação entre a utilização de COCs contendo

etinilestradiol e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos

arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia

pulmonar e acidente vascular cerebral. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de TEV é mais elevado durante o primeiro ano de uso do

contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela

primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou

mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande

estudo coorte prospectivo, de 3 braços, sugerem que este risco aumentado está

presente principalmente durante os 3 primeiros meses.

O risco geral de TEV em usuárias de COCs contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05

mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não

estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao

parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente, podendo ser fatal em 1 a 2% dos

casos.

O TEV se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode

ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em

outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas,

mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em

membro inferior ou ao longo da veia da perna; dor ou sensibilidade na perna que

pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna

afetada; descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de

dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina

aguda que pode aumentar com a respiração profunda; sensação de ansiedade; tontura

severa ou vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas (por

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exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados

como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato

respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão

vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral

podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma

súbita, a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita,

dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um

ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou

de coordenação; cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida;

perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão

vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade; abdome

agudo.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso,

sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto

que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade,

indigestão ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza

extrema, ansiedade ou dispneia; taquicardia ou arritmia cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente,

podendo ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em

mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator

de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que um simples

risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma

avaliação risco-benefício negativa (veja item “Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de

acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2

);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em

um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há

suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser

encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica

em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar

o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de

antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se

ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

- hipertensão;

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- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite

superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para

informações sobre gravidez e lactação vide item “Gravidez e Lactação”).

Outras condições clínicas que também foram associadas aos eventos adversos

circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-

urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite

ulcerativa) e anemia falciforme.

Aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode

ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro

representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida

para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA),

hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína

S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento

adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose, e que o

risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de

baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

 Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por

HPV (Papilomavírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso

de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas

continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser

atribuída aos fatores confundidores (viéses), por exemplo, da realização de citologia

cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de

barreira.

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno

aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em

mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10

anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro

em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de

câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao

risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade.

O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de

câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à

combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de

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alguma vez de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os

diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente,

malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram

hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de

tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs

que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado

ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente, podendo ser fatais.

 Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem

apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COC.

Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas

usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. Entretanto, no caso de

desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante o

uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do COC e trate a

hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso

os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a

gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação

com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;

formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome

hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição

relacionada com a otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou

exacerbar os sintomas de angioedema.

Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a

descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem

aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela

primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais,

requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e

sobre a tolerância à glicose, não há evidência da necessidade de alteração do regime

terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) que

sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas

pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de

cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem

evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

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 Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica

detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em

“Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem

ser repetidos periodicamente. A avaliação médica periódica é igualmente importante

porque as contraindicações (por exemplo, um ataque isquêmico transitório, etc.) ou

fatores de risco (por exemplo, história familiar de trombose arterial ou venosa) podem

aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a natureza

destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas

a cada usuária, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial,

mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem

contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente

transmissíveis.

 Habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou

operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos

ou operar máquinas em usuárias de COCs.

 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos

comprimidos ativos (contendo hormônio) (veja subitem “Comprimidos esquecidos”),

distúrbios gastrintestinais durante a ingestão de comprimidos ativos (contendo

hormônio) ou tratamento concomitante com outros medicamentos (vide itens

“Posologia e Modo de Usar” e “Interações medicamentosas”).

 Controle de ciclo

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou

sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a

avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um

período de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares,

devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados

procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas

medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante a

ingestão dos comprimidos brancos inativos (sem hormônio). Se a usuária ingeriu os

comprimidos segundo as instruções descritas no item “Posologia e Modo de Usar”, é

pouco provável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido

corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não

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ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a

possibilidade de gravidez antes de continuar a utilização do COC.

 Gravidez e lactação

- Gravidez

Qlaira®

é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o uso

de Qlaira®

, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos

abrangentes com COCs contendo etinilestradiol não revelaram risco aumentado de

malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado

COCs antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos

decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou

anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que

qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser

utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.”

- Lactação

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar

a composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de

COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu

filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos

 Efeitos de outras substâncias medicinais sobre Qlaira®

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas

microssomais, o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e

pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo

oral. Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar

temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um

outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado durante todo o

período de tratamento com esses medicamentos, assim como nos 28 dias posteriores à

descontinuação do tratamento.

 Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (diminuição da eficácia dos

COCs por indução enzimática), por exemplo:

fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também

possivelmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos

contendo Erva de São João.

O efeito da rifampicina, indutor do citocromo CYP 3A4, foi estudado em mulheres

saudáveis pós-menopáusicas. A coadministração de rifampicina com comprimidos

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contendo valerato de estradiol/dienogeste levaram a diminuições significativas das

concentrações no estado de equilíbrio e exposições sistêmicas ao dienogeste e ao

estradiol. A exposição sistêmica ao dienogeste e ao estradiol no estado de equilíbrio,

medida pela ASC (Área sob a Curva 0 - 24h) foram reduzidas em 83% e 44%,

respectivamente.

 Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo:

Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e

inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as

concentrações plasmáticas de estrogênios e progestógenos. Essas alterações podem ser

clinicamente relevantes em alguns casos.

 Substâncias que reduzem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos):

O dienogeste é um subtrato do citocromo P450 (CYP) 3A4. Inibidores potentes e

moderados do CYP 3A4, tais como antifúngicos azólicos (p. ex. itraconazol,

voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos (p. ex. claritromicina, eritromicina),

diltiazem, e suco de toronja (“grapefruit”) podem aumentar a concentração

plasmática do estrógeno, do progestógeno ou de ambos.

Em um estudo investigativo sobre o efeito de inibidores do CYP3A4 (cetoconazol,

eritromicina), os níveis plasmáticos de dienogeste e estradiol no estado de equilíbrio

estavam aumentados. A coadministração com o potente inibidor cetoconazol resultou

em um aumento de 2,86 vezes da ASC (0 – 24h) no estado de equilíbrio para o

dienogeste e de 1,57 vezes para o estradiol. Quando coadministrado com o inibidor

moderado eritromicina, a ASC (0 - 24h) do dienogeste e estradiol no estado de

equilíbrio foram aumentados em 1,62 vezes e 1,33 vezes, respectivamente.

 Efeitos de Qlaira

sobre outras substâncias medicinais

Contraceptivos orais podem interferir no metabolismo de outros fármacos. Desta

forma, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar ou diminuir (p.ex.,

lamotrigina). Entretanto, baseados nos dados in vitro, é pouco provável que ocorra

inibição das enzimas CYP por Qlaira®

em doses terapêuticas.

 Outras formas de interação

 Exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos hormonais pode influenciar os

resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das

funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas

(transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações

lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da

coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo

laboratorial considerado normal.

13

Baseado em estudos epidemiológicos não há indicação de qualquer interação

clinicamente relevante entre álcool e contraceptivo.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado

concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger

da umidade.

O prazo de validade de Qlaira

é de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.”

 Características Organolépticas

Comprimidos revestidos ativos de cor amarelo escuro, vermelho médio, amarelo claro e

vermelho escuro e comprimidos revestidos inativos de cor branca.

Sem cheiro (odor) ou gosto característico

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

 Método de administração

Uso oral.

 Regime de dose

Os comprimidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, todos os dias,

aproximadamente no mesmo horário, com um pouco de líquido conforme necessário. A

ingestão dos comprimidos é contínua. Deve-se ingerir um comprimido por dia durante 28

dias consecutivos. Cada cartela subsequente é iniciada no dia seguinte à ingestão do último

comprimido da cartela anterior, sem pausa entre elas. Em geral, o sangramento por privação

inicia-se durante a ingestão dos últimos comprimidos da cartela e pode não ter cessado

antes do início da próxima cartela. Em algumas mulheres, o sangramento se inicia após a

ingestão dos primeiros comprimidos da nova cartela.

 Início do uso de Qlaira

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão

deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo

transdérmico para Qlaira

14

A usuária deve começar o uso de Qlaira

no dia posterior à ingestão do último comprimido

ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente. Se a paciente estiver

mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve iniciar o uso de Qlaira

no dia da

retirada do último anel ou adesivo do ciclo.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula,

injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno para

Qlaira

A usuária poderá iniciar o uso de Qlaira

em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia

da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção, mas em todos

estes casos, recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 9 primeiros dias

de ingestão dos comprimidos.

- Após abortamento de primeiro trimestre

Pode-se iniciar o uso de Qlaira

imediatamente, e neste caso, sem necessidade de utilizar

métodos contraceptivos adicionais.

- Após parto ou abortamento no segundo trimestre

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o uso de Qlaira

no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior,

recomenda-se utilizar adicionalmente um método de barreira nos 9 dias iniciais de ingestão

dos comprimidos. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a

mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira

menstruação.

Para amamentação, vide “Gravidez e Lactação” no item “Advertências e Precauções”.

 Comprimidos esquecidos

Comprimidos brancos inativos (sem hormônio) esquecidos podem ser desconsiderados e

devem ser descartados a fim de evitar que o período de ingestão desses comprimidos seja

prolongado equivocadamente.

As recomendações a seguir referem-se somente a comprimidos ativos (contendo

hormônio) esquecidos:

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão de qualquer

comprimido, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar o

comprimido esquecido assim que se lembrar e continuar o restante da cartela no horário

habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas do horário habitual de ingestão de qualquer

comprimido, a proteção contraceptiva pode estar reduzida. Neste caso, a usuária deve tomar

o último comprimido esquecido assim que se lembrar, mesmo que isso signifique a

ingestão de dois comprimidos ao mesmo tempo, e continuar o restante da cartela no

horário habitual.

15

Dependendo do dia do ciclo em que ocorreu o esquecimento (vide esquema abaixo para

maiores detalhes), devem ser utilizados métodos contraceptivos adicionais (como por

exemplo, método de barreira, tal como preservativo) de acordo com os seguintes

procedimentos:

Tabela 1. Procedimentos dos comprimidos esquecidos

Dia Cor (conteúdo de valerato de estradiol

(VE)/dienogeste (DNG))

Procedimentos a seguir em caso

de esquecimento de 1

comprimido por mais de 12

horas do horário habitual

1 - 2 Comprimidos amarelo escuro

(3,0 mg VE)

- tomar o comprimido esquecido

imediatamente e continuar a tomar

os comprimidos seguintes no

horário habitual (mesmo que isso

signifique tomar 2 comprimidos

no mesmo dia)

- continuar a ingestão dos

comprimidos no horário habitual

- utilizar método contraceptivo

adicional pelos próximos 9 dias

3 – 7 Comprimidos vermelho médio

(2,0 mg VE + 2,0 mg DNG)

8 – 17 Comprimidos amarelo claro

(2,0 mg VE + 3,0 mg DNG)

18 – 24 Comprimidos amarelo claro

- descartar a cartela atual e iniciar

imediatamente com o primeiro

comprimido da nova cartela

comprimidos regularmente

25 – 26 Comprimidos vermelho escuro (1,0

mg VE)

imediatamente e continuar o

restante no horário habitual

(mesmo que isso signifique a

ingestão de 2 comprimidos no

mesmo dia)

- não é necessária medida

contraceptiva adicional

27 – 28 Comprimidos brancos (inativos) - descartar o comprimido

esquecido e continuar o restante no

horário habitual

16

Não se deve tomar mais do que 2 comprimidos em um mesmo dia.

Se a usuária esquecer de iniciar uma nova cartela ou se esquecer de tomar 1 ou mais

comprimidos durante o período entre 3° e o 9° dia da cartela e tiver ocorrido relação sexual

durante os 7 dias anteriores ao esquecimento, ela pode estar grávida. Quanto mais

comprimidos são esquecidos (principalmente os comprimidos com 2 hormônios

combinados entre os dias 3 e 24) e mais próximo estiver da fase de ingestão dos

comprimidos inativos (sem hormônio), maior será o risco de ocorrência de gravidez.

Se ocorrer esquecimento e a usuária não tiver sangramento por privação subsequentemente

ao final da cartela atual/início da nova cartela, deve-se considerar a possibilidade de

gravidez.

 Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, após a ingestão de um comprimido ativo

(contendo hormônio), a absorção pode não ser completa e métodos contraceptivos

adicionais devem ser empregados.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ativo (contendo

hormônio), deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos

esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar

o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela.

 Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

Qlaira®

é indicado apenas para uso após a menarca.

- Pacientes idosas

não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática

é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja item

“Contraindicações”.

- Pacientes com insuficiência renal

não foi estudado especificamente em pacientes com disfunção renal. Dados

disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

 Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente relatadas com Qlaira®

são: naúseas, dor nas

mamas e sangramento uterino inesperado. Essas reações ocorrem em mais que 2%

das usuárias.

17

Reações adversas graves são: tromboembolismo arterial e venoso.

 Resumo tabulado das reações adversas

A frequência das reações adversas (RAs) relatadas em estudos clínicos de fase II e III

com Qlaira®

estão resumidas na tabela abaixo segundo a classificação de sistema

corpóreo MedDRA (MedDRA SOCs)*. Dentro de cada grupo de frequência, as

reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de frequência. As

frequências são definidas como: comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <

1/100) e rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabela 1, reações adversas, ensaios clínicos de fase II e III, N = 2687 mulheres

(100,0%)

Classificação

por sistema

corpóreo

Comum Incomum Rara**

Distúrbios

psiquiátricos

Depressão/humor

deprimido (1,6%),

labilidade emocional

(1,4%)

diminuição ou perda da

libido (1,1%)

Distúrbios no

sistema nervoso

Enxaqueca (1,9%)

vasculares

Eventos

tromboembólicos

arteriais e venosos†

(<0,1%)

gastrintestinais

Náuseas (3,1%)

Distúrbios do

sistema

reprodutivo e

das mamas

Dor nas mamas (5,8%),

sangramento uterino

inesperado (4,4%)

Sangramento do

trato genital (0,4%)

18

* Foi utilizado o termo MedDRA (versão 10.0) mais apropriado para descrever uma

determinada reação adversa. Sinônimos e condições relacionadas não estão listadas,

mas devem ser considerados.

** Todas as reações adversas apresentadas na categoria “Rara” ocorreram apenas em

uma a duas voluntárias resultando em < 0,1%.

†

Infarto do miocárdio (<0,1%), trombose venosa profunda (<0,1%)

Eventos tromboembólicos arterial e venoso resumem as seguintes entidades médicas:

oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolismo/oclusão vascular

pulmonar, trombose, embolismo e infarto/infarto do miocárdio/infarto cerebral e

derrame não especificado como hemorrágico ou isquêmico.

 Descrição das reações adversas selecionadas

Reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas que

são consideradas relacionadas ao grupo de contraceptivos orais combinados (COCs)

estão listadas abaixo (veja os itens “Contraindicações” e “Advertências e

Precauções”).

Tumores:

- a frequência do diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente aumentado entre as

usuárias de CO. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade

inferior a 40 anos, o aumento no número é pequeno em relação ao risco geral de

câncer de mama. A causalidade com o uso de COC é desconhecida.

- tumores hepáticos (benignos e malignos).

Outras condições:

- eritema nodoso, eritema multiforme;

- secreção mamária ;

- mulheres com hipertrigliceridemia (risco aumentado de pancreatite durante o uso de

COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora das condições para as quais a associação com uso de COC não é

conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos

biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia

de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada à otosclerose;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou

exacerbar os sintomas de angioedema;

- distúrbios da função hepática;

- alterações na tolerância à glicose ou efeito sobre a resistência periférica à insulina;

- doença de Crohn, colite ulcerativa;

- cloasma;

- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária);

19

Interações:

Sangramento de escape e/ou falha contraceptiva podem resultar das interações de

outras substâncias (indutores enzimáticos) com contraceptivos orais (vide item

“Interações Medicamentosas”).

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham

indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse

caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”