Bula do Refren para o Profissional

Refren®

(citrato de sildenafila)

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

comprimido revestido

20 mg

REFREN®

citrato de sildenafila

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 20 mg: embalagem com 90 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

citrato de sildenafila....................... 28,10 mg (correspondente a 20 mg de sildenafila base)

excipientes q.s.p............................. 1 comprimido

(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de

magnésio, dióxido de silício, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

REFREN é indicado para tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Este

medicamento demonstrou melhorar a capacidade para realização de exercícios, retardar a piora

clínica e reduzir a pressão arterial pulmonar média.

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP)1

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 278 pacientes com

hipertensão arterial pulmonar (HAP) primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo e

HAP após cirurgia de reparo de lesões cardíacas congênitas. Os pacientes foram randomizados

em um dos quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafila 20 mg, sildenafila 40 mg ou

sildenafila 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes randomizados, 277 pacientes receberam

pelo menos 1 dose do medicamento em estudo. A população do estudo consistiu de 68 homens

(25%) e 209 mulheres (75%) com idade média de 49 anos (faixa de 18 - 81 anos) e que

apresentavam teste de Distância de Caminhada de 6 Minutos (6MDC) no período basal entre

100 e 450 metros (média: 344 metros). Cento e setenta e cinco pacientes (63%) incluídos foram

diagnosticados com HAP, 84 (30%) foram diagnosticados com HAP associada com doença do

tecido conjuntivo e 18 (7%) dos pacientes foram diagnosticados com HAP após cirurgia de

reparo de lesões cardíacas congênitas. Muitos pacientes foram classificados na classe II

funcional OMS (107, 39%) ou III (160,58%); poucos pacientes estavam na classe I (1; 0,4%) ou

IV (9; 3%) no pré-tratamento. Não foram estudados pacientes com fração de ejeção ventricular

esquerda < 45% ou fração de encurtamento ventricular esquerdo < 0,2.

A sildenafila (ou placebo) foi adicionada à terapia de base do paciente que poderia ter incluído

uma combinação de anticoagulante, digoxina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos e/ou

oxigênio. Não foi permitido o uso de prostaciclina, de análogos da prostaciclina, de antagonistas

de receptor da endotelina, nem de suplementação de arginina. Pacientes cuja terapia prévia com

bosentana falhou foram excluídos do estudo.

O endpoint de eficácia primário foi à alteração da 6MDC na Semana 12 em relação ao basal. Foi

observado um aumento estatisticamente significativo na 6MDC nos 3 grupos de dose da

sildenafila comparado ao placebo. Os aumentos corrigidos pelo placebo na Distância de

Caminhada foram de 45 metros (p < 0,0001), 46 metros (p < 0,0001) e 50 metros (p < 0,0001)

para a sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença significativa no

efeito entre as doses da sildenafila.

A melhora da Distância de Caminhada ficou evidente após 4 semanas de tratamento e este efeito

manteve-se nas Semanas 8 e 12. O principal efeito do tratamento consistentemente mostrado foi

a melhora na 6MDC em todos os grupos tratados com sildenafila quando comparado ao grupo

placebo, em todas as subpopulações baseadas na demografia, região geográfica, características

da doença (em particular efeitos similares entre as classes funcionais da OMS e etiologias) e

parâmetros basais (Distância de Caminhada e hemodinâmica).

Quando analisadas por classe funcional da OMS, um aumento estatisticamente significativo na

6MDC foi observado no grupo de dose de 20 mg. Para as classes II e III, placebo, aumentos de

49 metros (p = 0,0007) e 45 metros (p = 0,0031), respectivamente, foram observados.1

Os pacientes de todos os grupos de dose de sildenafila apresentaram uma redução

estatisticamente significativa da pressão arterial pulmonar média (PAPm) em comparação aos

que receberam o placebo. Os efeitos do tratamento corrigidos para o placebo foram de 2,7

mmHg (p = 0,04); -3,0 mmHg (p = 0,01) e -5,1 mmHg (p < 0,0001) para sildenafila 20 mg, 40

mg e 80 mg, respectivamente. Também foram observadas melhoras na resistência vascular

pulmonar, na pressão atrial direita e no débito cardíaco. As alterações de frequência cardíaca e

de pressão arterial sistêmica não foram significativas. A redução da resistência vascular

pulmonar foi proporcionalmente maior do que a redução na resistência vascular sistêmica. A

incidência de eventos com piora clínica (em particular, hospitalizações decorrentes de

hipertensão arterial pulmonar) mostrou uma tendência favorável para os grupos de tratamento

com sildenafila. Uma porcentagem maior de pacientes de cada um dos grupos de dose de

sildenafila (28%, 36% e 42% dos indivíduos dos grupos de sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg,

respectivamente) apresentou uma melhora de pelo menos uma classe funcional OMS no período

de 12 semanas em comparação ao placebo (7%). Também foram observadas melhoras nos

parâmetros de qualidade de vida, especialmente no desempenho físico e uma tendência

favorável foi observada no escore de dispneia de Borg em pacientes tratados com a sildenafila

em comparação ao placebo. A porcentagem de indivíduos que apresentou adição de uma classe

de medicamento de base foi maior no grupo placebo (20%) em comparação aos grupos de

tratamento ativo (13% para sildenafila 20 mg; 16% para sildenafila 40 mg e 10% para

sildenafila 80 mg).

Dados de sobrevida a longo prazo

Os pacientes incluídos no estudo principal foram elegíveis para um estudo aberto de extensão de

longo prazo. Um total de 277 pacientes foram tratados com citrato de sildenafila 20 mg no

estudo principal, e a sobrevida a longo prazo foi avaliada por um mínimo de três anos. Nessa

população, as estimativas de Kaplan-Meier de 1, 2 e 3 anos de sobrevida foi de 96%, 91% e

82%, respectivamente. A sobrevida em pacientes de classe funcional II no período basal em 1, 2

e 3 foi de 99%, 91% e 84% respectivamente, e para pacientes de classe funcional III, no início

do estudo, foi de 94%, 90% e 81%, respectivamente.

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (quando usado em

combinação com epoprostenol)2

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 267 pacientes com

hipertensão arterial pulmonar (HAP) que foi estabilizada com epoprostenol intravenoso. Os

pacientes com HAP incluíam aqueles com HAP primária e HAP associada à doença do tecido.

Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou sildenafila (com titulação fixa

iniciando com 20 mg, depois 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia) quando utilizado em

combinação com epoprostenol intravenoso. O endpoint de eficácia primário foi a alteração da

6MDC na Semana 16 em relação ao basal. Foi observado benefício estatisticamente significante

na 6MDC com a sildenafila quando comparada ao placebo. A alteração média na Semana 16 em

relação ao período basal foi de 30,1 metros para o grupo tratado com sildenafila e de 4,1 metros

para o grupo tratado com placebo, resultando numa diferença ajustada de tratamento de 26,0

metros (95% IC: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Os pacientes tratados com sildenafila apresentaram

redução estatisticamente significante da pressão arterial pulmonar média (PAPm) em

comparação aos que receberam o placebo. O efeito médio do tratamento corrigido para o

placebo de -3,9 mmHg foi observado em favor da sildenafila (95% IC: -5,7 – 2,1) (p =

0,00003).

Atraso no agravamento clínico

O tratamento com sildenafila atrasou significativamente o tempo de agravamento clínico da

HAP em comparação com placebo (p = 0,0074). A estimativa Kaplan-Meier (KM) demonstra

que pacientes que receberam placebo tiveram 3 vezes mais probabilidade de piorar clinicamente

(vide Tabela 2). O tempo até a piora clínica foi definido como o tempo desde a randomização

até a primeira ocorrência de um evento de piora clínica (óbito, transplante de pulmão, início da

terapia combinada com bosentana, ou deterioração clínica que exige uma mudança na terapia

com epoprostenol). Vinte e três indivíduos apresentaram piora clínica no grupo placebo (17,6%)

em comparação com 8 participantes no grupo da sildenafila (6,0%).

Tabela 2: Piora clínica

Placebo (N = 131) citrato de sildenafila 20 mg

(N = 134)

Números de indivíduos com piora clínica n

(%)

23 (17,6) 8 (6,0)

Proporção da piora (estimativa K-M)

95% - Intervalo de confiança

0,187

(0,12 – 0,26)

0,062

(0,02 – 0,10)

1. GALIE, N.; GHOFRANI, A. et al. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial

Hypertension. N Engl J Med., v. 353, p. 2148-2157, 2005.

2. SIMONNEAU, G.; RUBIN L.; GALIE N. et al. Addition of sildenafil to long-term

intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern

Med., v. 149, p. 521-530, 2008.

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial pulmonar.

A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) específica do

GMPc (guanosina monofosfato cíclica) na musculatura vascular pulmonar, onde a PDE-5 é

responsável pela degradação do GMPc. Além da presença desta enzima no corpo cavernoso do

pênis, a PDE-5 também está presente na musculatura vascular pulmonar. A sildenafila, portanto,

aumenta o GMPc dentro das células do músculo liso vascular pulmonar resultando em

relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isto pode levar à vasodilatação

do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação sistêmica.

Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais

potente sobre a PDE-5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da

sildenafila é 10 vezes maior para a PDE-5 do que para a PDE-6, envolvida na via de

fototransdução na retina, 80 vezes maior que para a PDE-1 e mais de 700 vezes maior que para

as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela PDE-5

maior que 4.000 vezes em relação à PDE-3, a isoforma da fosfodiesterase específica do AMPc

envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial sistêmica que, na maioria

dos casos, não resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial

sistólica supina após a administração oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A

alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi de 5,3 mmHg.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo

masculino, a maior alteração média em relação à pressão arterial sistólica supina basal foi uma

redução de 9,0 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi uma

redução de 8,4 mmHg.

Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão sistêmica, a

alteração média em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de

9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial

pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução da

pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de

melhoras no débito cardíaco secundárias aos efeitos benéficos da sildenafila sobre a resistência

vascular pulmonar.

Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos

clinicamente relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia

a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente

relevantes sobre o ECG.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em

14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (estenose > 70% de pelo menos uma

artéria coronária), as médias das pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram

em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao basal. A média da pressão arterial sistólica

pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco e não

comprometeu o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.

Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns

indivíduos submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a

administração de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração da dose. O

mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de cor está relacionado à inibição da

PDE-6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. A sildenafila não apresenta

efeitos sobre a acuidade visual, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão

intraocular ou pupilometria. Em um estudo placebo-controlado de pequeno porte em pacientes

com degeneração macular precoce documentada relacionada à idade (n = 9), a sildenafila (dose

única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade

visual, grade de Amsler, diferenciação de cor em semáforo simulado, fotoestresse e perímetro

Humphrey).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são

atingidas entre 30 e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de

jejum. A média da biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 - 63%). Após a

administração oral de sildenafila três vezes ao dia, a AUC e a Cmáx aumentam

proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-40 mg. Após doses orais

de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da sildenafila

ligeiramente maior que o proporcional à dose.

Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença

de uma refeição rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução

média na Cmáx de 29%, porém, a extensão da absorção não foi significativamente afetada

(diminuição da AUC em 11%).

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L,

indicando uma distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a

média da concentração plasmática total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de

aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu principal metabólito circulante N-desmetil

apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação às

proteínas não depende das concentrações totais do fármaco.

Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que

menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90

minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo

A sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4

(principal via) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante resulta da N-

desmetilação da sildenafila. Este metabólito apresenta um perfil de seletividade pela

fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in vitro para a PDE-5 de

aproximadamente 50% em relação ao fármaco inalterado. Em voluntários sadios, as

concentrações plasmáticas deste metabólito são de aproximadamente 40% das observadas para a

sildenafila. O metabólito N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida

terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com HAP, no entanto, a razão do metabólito N-

desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil são

aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três

vezes ao dia (traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da

sildenafila). O efeito subsequente sobre a eficácia é desconhecido.

Eliminação

O clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal

resultante de 3-5 h. Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma

de metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada)

e em menor grau na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Idosos: os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila

reduzido, resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito

ativo N-desmetil em comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 - 45

anos). Devido às diferenças de idade na taxa de ligação às proteínas plasmáticas, o aumento

correspondente da concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Danos Renais: em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina

= 30-80 mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose

única oral de 50 mg. A média da AUC e da Cmáx do metabólito N-desmetil aumentou 126% e

73%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência

renal. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas devido à alta

variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de

creatinina < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos

médios de AUC e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários

pareados para a idade sem insuficiência renal. Além disso, os valores de AUC e de Cmáx do

metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente

em indivíduos com comprometimento renal grave comparado a indivíduos com a função renal

normal.

Danos hepáticos: em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Classes A e B de Child-

Pugh), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC (85%) e de Cmáx

(47%) em comparação aos voluntários pareados para idade sem insuficiência hepática. A

farmacocinética da sildenafila em pacientes com função hepática gravemente comprometida

(Classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Farmacocinética Populacional

Idade, sexo, raça, função renal e hepática foram incluídas no modelo de farmacocinética

populacional para avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial

pulmonar. O conjunto de dados disponível para avaliação farmacocinética populacional

continha um amplo espectro de dados demográficos e de parâmetros laboratoriais associados às

funções hepática e renal.

Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática ou renal apresentou

impactos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com

hipertensão arterial pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o

clearance aparente da sildenafila em 22,3% (isolados) e em 37,4% (em combinação com beta-

bloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência estatisticamente significativa sobre a

farmacocinética da sildenafila.

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado de

equilíbrio foram 20% – 50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 – 80 mg três vezes

ao dia em comparação aos voluntários sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários

sadios. Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou maior disponibilidade oral da

sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação aos voluntários

sadios.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos

convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade,

carcinogenicidade potencial e toxicidade reprodutiva.

Em filhotes de ratos que foram tratados no período pré e pós-natal com 60 mg/kg de sildenafila,

uma diminuição do tamanho da ninhada, um menor peso das crias no dia 1 e uma diminuição da

sobrevida de 4 dias foram observadas com exposições que foram cerca de cinquenta vezes a

exposição humana esperada a 20 mg, três vezes ao dia. Efeitos em estudos não clínicos foram

observados em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana

máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Este medicamento é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à sildenafila

ou a qualquer componente da fórmula.

Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via de óxido nítrico/monofosfato de guanosina

cíclico (GMPc) (vide “Características Farmacológicas”), a sildenafila demonstrou

potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos, e, portanto, a coadministração com doadores

de óxido nítrico (como o nitrato de amila) ou nitratos em qualquer forma é contraindicada.

Ação vasodilatadora

A sildenafila apresenta propriedades vasodilatadoras, resultando em reduções leves e

transitórias da pressão arterial (vide “Características Farmacológicas”). Antes de prescrever

este medicamento, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes que

apresentem alguma condição subjacente poderiam ser afetados de forma adversa por estes

efeitos vasodilatadores, por exemplo, pacientes com hipotensão de repouso (pressão arterial <

90/50 mmHg), pacientes com depleção hídrica, obstrução grave da via de saída do ventrículo

esquerdo ou disfunção autonômica.

Fatores de risco cardiovascular

Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do

miocárdio, morte cardíaca repentina, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque

isquêmico transitório com relação temporal ao uso de sildenafila para a disfunção erétil. A

maioria, mas não todos os pacientes apresentavam fatores de risco cardiovascular pré-existente.

Muitos desses eventos relatados ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e, poucos

eventos foram relatados logo após o uso de sildenafila sem atividade sexual. Outros eventos

adversos relatados ocorreram horas ou dias após o uso de sildenafila e atividade sexual. Não é

possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de sildenafila, a

atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de base, a combinação desses fatores

ou outros fatores.

Eventos visuais

Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), condição rara e causadora de

visão reduzida ou perda da visão, foi relatada raramente após a comercialização com o uso de

todos os inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), incluindo a sildenafila. A maioria desses

pacientes tinha fatores de risco, como uma relação de escavação/disco pequena (disco cheio),

idade acima de 50, diabetes, hipertensão, doença das artérias coronárias, hiperlipidemia e

tabagismo. Um estudo de observação avaliou se o uso recente e episódico de inibidores de PDE-

5 (como uma classe), típico do tratamento de disfunção erétil, foi associado ao início agudo de

NAION. Os resultados sugerem um aumento de aproximadamente duas vezes no risco de

NAION em cinco meias-vidas do uso do inibidor de PDE-5. Com base na literatura publicada, a

incidência anual de NAION é de 2,5 a 11,8 casos a cada 100.000 homens com idades ≥ 50, por

ano, na população em geral. No caso de perda de visão súbita, os pacientes devem ser

aconselhados a parar de tomar sildenafila e consultar um médico imediatamente.

Indivíduos que já tiveram NAION têm risco aumentado de recorrência de NAION. Portanto, os

médicos devem discutir esse risco com os pacientes, assim como a possibilidade de eles serem

afetados de forma adversa pelo uso de inibidores de PDE-5. Inibidores de PDE-5, incluindo a

sildenafila, devem ser usados com cuidado nesses pacientes e somente quando os benefícios

previstos superarem os riscos.

Alfa-bloqueadores

A administração concomitante de sildenafila e terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em

hipotensão sintomática em alguns indivíduos susceptíveis (vide “Interações

Medicamentosas”). A fim de minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão

postural, pacientes em terapia com alfa-bloqueadores devem estar hemodinamicamente estáveis

antes do início do tratamento com sildenafila. Os médicos devem alertar os pacientes sobre o

que fazer no caso de sintomas de hipotensão postural.

Doença venoclusiva

Os vasodilatadores pulmonares podem piorar significativamente a condição cardiovascular de

pacientes com doença pulmonar venoclusiva. Uma vez que não existem dados clínicos sobre a

administração de citrato de sildenafila a pacientes com esta doença, não se recomenda a

administração deste medicamento a estes pacientes.

Retinite pigmentosa

A segurança da sildenafila não foi estudada em pacientes com conhecido distúrbios retinianos

degenerativos hereditários, como retinite pigmentosa (uma minoria destes pacientes apresenta

distúrbios genéticos de fosfodiesterases da retina); portanto, REFREN deve ser administrado

com cautela nestes pacientes.

Transtornos da coagulação

Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito

antiagregante do nitroprussiato de sódio. Não existem informações de segurança sobre a

administração da sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou úlcera péptica ativa.

Portanto, a sildenafila deve ser administrada a estes pacientes apenas após uma avaliação

cuidadosa da relação risco-benefício.

Priapismo

A sildenafila deve ser utilizada com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis

(como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes que apresentam

condições que podem predispô-los ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou

leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo foram reportados com o uso de sildenafila na experiência pós-

comercialização. Em um caso de ereção que persistir por mais de 4 horas, o paciente deve

procurar assistência médica imediatamente. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode

resultar em dano ao tecido peniano e perda permanente da potência.

Antagonistas da vitamina K

A incidência de epistaxe foi maior em pacientes com hipertensão arterial pulmonar secundária à

doença do tecido conjuntivo (sildenafila 12,9%; placebo 0%) do que em pacientes com

hipertensão pulmonar primária (sildenafila 3,0%; placebo 2,4%) e foi maior em pacientes

tratados com sildenafila que receberam terapia oral concomitante com antagonista da vitamina

K (8,8% versus 1,7% que não receberam concomitantemente antagonista da vitamina K).

Comprometimento auditivo

Casos de diminuição ou perda repentina de audição foram relatados por pequeno número de

pacientes na pós-comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da

PDE-5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para este

evento. Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE-5 e hipoacusia. Os

pacientes devem ser advertidos a consultarem o médico imediatamente em caso de diminuição

ou perda repentina da audição.

O citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos (vide “Contraindicações”).

Uso de sildenafila com outros inibidores da PDE-5

A segurança e eficácia da sildenafila quando coadministrada com outro inibidor da PDE5,

incluindo o citrato de sildenafila 25 mg, 50 mg ou 100 mg, não foram estudadas em pacientes

com HAP e o uso concomitante não é recomendado.

Na experiência pós-comercialização com sildenafila para disfunção erétil masculina, eventos

cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita,

arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e

hipotensão foram relatados na pós-comercialização em associação temporal com o uso da

sildenafila. A maioria, porém não todos desses pacientes, apresentavam fatores de risco

cardiovascular pré-existentes. Muitos dos eventos que foram relatados ocorreram durante ou

logo após a relação sexual e alguns ocorreram logo após o uso da sildenafila sem atividade

sexual. Não é possível determinar se estes eventos estão relacionados diretamente a estes fatores

de risco ou a outros fatores.

A administração concomitante de sildenafila com ritonavir não é recomendada (vide

“Interações Medicamentosas”).

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Gravidez e lactação

Não existem estudos adequados sobre o uso de sildenafila em mulheres grávidas. Os estudos em

animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à gravidez, e

desenvolvimento embrionário/fetal. Estudos em animais mostraram toxicidade no

desenvolvimento pós-natal (vide “Características Farmacológicas”).

Devido à insuficiência de estudos, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres

grávidas, a não ser em casos estritamente necessários.

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres

grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se a sildenafila é excretada no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são

excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando este medicamento é administrado à

lactante.

Fertilidade

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos baseados em estudos

convencionais de fertilidade (vide “Características Farmacológicas”).

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Como tonturas e visão alterada foram relatadas nos ensaios clínicos com sildenafila, os

pacientes devem estar cientes de como eles podem ser afetados por este medicamento antes de

dirigir ou operar máquinas. O efeito de citrato de sildenafila na habilidade de dirigir e operar

Salvo disposição contrária, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em homens

adultos saudáveis com sildenafila oral. Estes resultados são relevantes para outras populações e

vias de administração.

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450

(CYP) 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas

podem reduzir o clearance da sildenafila enquanto os indutores destas isoenzimas podem

aumentar o clearance do sildenafila.

Estudos in vivo

Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a coadministração da

sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina,

a bosentana, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente

CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas vezes ao dia) resultou em uma redução de

62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila (vide “Posologia e Modo de Usar”). A

combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente significativas na

pressão arterial (supina e ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios.

A administração concomitante do inibidor de protease de HIV, ritonavir, que é um inibidor

altamente potente da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a

sildenafila (100 mg, dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de

1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Em 24 horas, os níveis plasmáticos da

sildenafila ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a aproximadamente 5

ng/mL quando a sildenafila foi administrada isoladamente. Isto é compatível com os efeitos

acentuados do ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com base

nestes resultados farmacocinéticos, a coadministração da sildenafila com o ritonavir não é

aconselhada (vide “Advertências e Precauções”).

A coadministração do inibidor de protease de HIV, saquinavir, um inibidor da CYP3A4, no

estado de equilíbrio (1200 mg, três vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg em dose única)

resultou em aumentos de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não

apresentou efeitos sobre a farmacocinética do saquinavir. Para recomendações de dose vide

“Posologia e Modo de usar”. Espera-se que inibidores mais potentes da CYP3A4, como o

cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos similares aos do ritonavir (vide “Posologia e

Modo de usar”). Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada junto com a

eritromicina, um inibidor moderado da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes

ao dia por 5 dias), houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da sildenafila (AUC).

Para recomendações de dose vide “Posologia e Modo de usar”. Em voluntários sadios do sexo

masculino, não houve evidências de um efeito da azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a

AUC, Cmáx, Tmáx, constante de velocidade de eliminação ou sobre a meia-vida subsequente da

sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor inespecífico da CYP3A4,

causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas da sildenafila, quando

coadministrada à sildenafila (50 mg) a voluntários sadios.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a

biodisponibilidade da sildenafila.

A coadministração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg)

não afetou a farmacocinética da sildenafila.

O nicorandil é um híbrido de ativador do canal de potássio e nitrato. Devido ao componente

nitrato, ele tem o potencial de apresentar várias interações com a sildenafila.

Uso de sildenafila com bosentana (vide “Advertências e Precauções”)

Uso de sildenafila com outros inibidores da PDE-5 (vide “Advertências e Precauções”)

Análises Farmacocinéticas Populacionais

Inibidores do CYP3A4 e beta-bloqueadores

Uma análise farmacocinética populacional dos dados de pacientes em estudos clínicos indicou

uma redução de aproximadamente 30% no clearance de sildenafila quando coadministrada com

inibidores leves/moderados do CYP3A4 e uma redução de aproximadamente 34% do clearance

de sildenafila quando coadministrada com beta-bloqueadores. Demonstrou-se que a exposição à

sildenafila sem medicamentos concomitantes é cinco vezes mais alta na dose de 80 mg três

vezes ao dia, quando comparada à exposição à droga na dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta

variação da concentração cobre a exposição aumentada de sildenafila observada em estudos

especificamente desenhados para avaliar a interação com medicamentos que inibem o CYP3A4

(exceto inibidores potentes como o cetoconazol, itraconazol e ritonavir).

Indutores do CYP3A4

Uma análise farmacocinética populacional de dados de pacientes em estudos clínicos indicou

um aumento de aproximadamente três vezes no clearance de sildenafila quando coadministrada

com indutores leves do CYP3A4, o que é consistente com o efeito da bosentana no clearance de

sildenafila em voluntários saudáveis. Espera-se que a administração concomitante de indutores

potentes do CYP3A4 leve a uma queda substancial nos níveis plasmáticos de sildenafila.

Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos

A sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo

P450 (CI50> 150 µM). Não se espera que a sildenafila afete a farmacocinética de compostos que

sejam substratos destas enzimas CYP em concentrações clinicamente relevantes.

Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido nítrico/GMPc (vide “Características

Farmacológicas”), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e

sua coadministração com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é, portanto,

contraindicada (vide “Contraindicações”).

Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8

mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes

com hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizada com o tratamento com doxazosina.

Nestas populações de estudo, foram observadas reduções adicionais médias das pressões

arteriais sistólica e diastólica supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e

reduções adicionais médias da pressão arterial ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5

mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e a doxazosina foram administradas

simultaneamente a pacientes estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve relatos

frequentes de pacientes que experimentaram hipotensão postural sintomática. Esses relatos

incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, porém não síncope. A administração

concomitante de sildenafila a pacientes recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar

em hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide “Advertências e

Precauções”).

Em um estudo de interação específica, em que a sildenafila (100 mg) foi coadministrada com

anlodipino a pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica

supina de 8 mmHg. A redução adicional correspondente à pressão arterial diastólica supina foi

de 7 mmHg. Estas reduções de pressão arterial foram de magnitude semelhante à observada

quando a sildenafila foi administrada isoladamente a voluntários sadios (vide “Características

Farmacológicas”).

Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a sildenafila (50 mg) foi

coadministrada à tolbutamida (250 mg) ou à varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela

CYP2C9.

A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pelo

ácido acetilsalicílico (150 mg).

A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios

com níveis máximos médios de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).

Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg,

três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana

(125 mg, duas vezes ao dia) (vide “Posologia e Modo de Usar”).

A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética no estado de equilíbrio de

inibidores de protease de HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos da CYP3A4.

A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo sobre os níveis plasmáticos dos

contraceptivos orais (etinilestradiol 30 μg e levonorgestrel 150 μg).

População pediátrica

Estudos sobre interação foram realizados apenas em adultos.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da

umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas e organolépticas

Este medicamento se apresenta na forma de comprimido revestido, branco, circular, biconvexo

e com vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada comprimido revestido contém citrato de sildenafila correspondente a 20 mg de sildenafila

base.

Este medicamento deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

Uso em Adultos

A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia. Os comprimidos devem ser tomados a cada 6

a 8 horas aproximadamente, com ou sem alimentos, por via oral.

Idosos (≥ 65 anos)

Não são necessários ajustes de dose em pacientes idosos.

Insuficiência Renal

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo

insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min).

Insuficiência Hepática

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada

(Classes A e B de Child-Pugh). O citrato de sildenafila não foi estudado em pacientes com

insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Crianças

A segurança e a eficácia do citrato de sildenafila na hipertensão arterial pulmonar pediátrica

foram avaliadas em pacientes de 1 a 17 anos de idade.

As reações adversas mais frequentes foram consistentes com as descritas em adultos. A relação

risco-benefício não foi estabelecida em pacientes pediátricos com menos de um ano de idade.

Uso em Pacientes Utilizando Outros Medicamentos

A administração concomitante de inibidores mais potentes da CYP3A4 (por exemplo,

cetoconazol, itraconazol, ritonavir) com REFREN não é recomendada (vide “Interações

Medicamentosas”).

O ajuste de dose para 20 mg duas vezes ao dia deverá ser considerado quando a sildenafila é

administrada a pacientes que já estejam fazendo uso concomitante de inibidores da CYP3A4,

tais como eritromicina e saquinavir. O ajuste de dose para 20 mg uma vez ao dia é recomendado

no caso de coadministração com inibidores mais potentes da CYP3A4, como a claritromicina,

telitromicina e nefazodona.

Podem ser necessários ajustes de dose do citrato de sildenafila ao se administrar junto com

bosentana ou outros indutores da CYP3A4 (vide “Interações Medicamentosas”).

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar este medicamento no horário estabelecido, deve fazê-lo

assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve

desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima, continuando normalmente o esquema de

doses recomendado. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar

doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

No estudo central placebo-controlado de citrato de sildenafila em hipertensão arterial pulmonar,

foram tratados um total de 207 pacientes com citrato de sildenafila em doses diárias variando de

20 mg a 80 mg, três vezes ao dia e 70 pacientes foram tratados com placebo. A duração do

tratamento foi de 12 semanas.

A frequência geral de descontinuação dos pacientes tratados com sildenafila na dose diária

recomendada de 20 mg três vezes ao dia foi baixa (2,9%), assim como nos pacientes tratados

com placebo (2,9%). Os 259 indivíduos que completaram o estudo principal entraram no estudo

de extensão de longo prazo. Doses até 80 mg, três vezes ao dia, foram estudadas e, depois de 3

anos, 87% dos 183 pacientes em tratamento estavam recebendo sildenafila 80 mg três vezes ao

dia.

No estudo placebo-controlado de sildenafila como adjuvante ao tratamento com epoprostenol

intravenoso, em hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes foi tratado com

sildenafila com doses diárias variando de 20 mg a 80 mg três vezes ao dia e epoprostenol e, 131

pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16

semanas. A frequência geral de descontinuação devido a eventos adversos em pacientes tratados

com sildenafila/epoprostenol foi de 5,2% comparado a 10,7% de pacientes tratados com

placebo/epoprostenol. Duzentos e quarenta e dois indivíduos que completaram o estudo inicial

entraram em um estudo de extensão de longo prazo. Doses até 80 mg, três vezes ao dia, foram

estudadas e, depois de 3 anos, 68% dos 133 pacientes em tratamento estavam recebendo

sildenafila 80 mg três vezes ao dia.

As reações adversas a medicamentos mais comumente relatadas (≥ 10%) com citrato de

sildenafila no conjunto de dados combinados comparado ao placebo foram: cefaleia, rubor,

dispepsia, diarreia e dor nos membros.

As reações adversas relatadas por ≥ 3% dos pacientes tratados com citrato de sildenafila foram

mais frequentes (> 1% de diferença) em pacientes recebendo citrato de sildenafila nas doses de

20, 40 ou 80 mg, 3 vezes ao dia no estudo central do que no conjunto de dados combinados de

dois estudos placebo-controlados sobre HAP. Vide Tabela 1. Consulte a tabela com as

frequências de reações adversas a medicamentos (RAMs) nos estudos clínicos no Apêndice A.

Tabela 1:

Sistema MedDRA de classe de órgãos Frequência Reação adversa

Infecções e infestações Comum gripe

Transtornos psiquiátricos Comum insônia

Transtornos do sistema nervoso Muito comum cefaleia

Transtornos oculares Comum distúrbios visuais*,

visão turva

Transtornos vasculares Muito comum rubor

Transtornos respiratórios, torácicos e Comum tosse*,epistaxe,

mediastinais congestão nasal

Transtornos gastrintestinais Muito comum dispepsia, diarreia

Transtornos musculoesqueléticos e do

tecido conjuntivo

Muito comum dor nos membros

Comum mialgia, dor nas costas

Transtornos gerais e do local de

administração

Comum pirexia*

Categorias de acordo com o CIOMS III: muito comum ≥1/10, comum ≥1/100 a <1/10,

incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100, rara ≥ 1/10.000 a < 1/1.000, muito rara < 1/10.000,

desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

* Distúrbio visual, tosse e pirexia estavam dentro dos critérios estabelecidos no estudo

A1481140. Apesar desses eventos não atenderem aos critérios do conjunto de dados

combinados dos estudos A1481140 e A1481141, os mesmos foram incluídos com base no

julgamento clínico.

Experiência pós-comercialização:

Na experiência pós-comercialização as seguintes reações adversas foram reportadas com o uso

de citrato de sildenafila 20mg:

Transtornos do sistema reprodutivo: priapismo, aumento de ereção (frequência não

conhecida).

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária

- NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Em estudos de dose única em voluntários com doses de até 800 mg, as reações adversas foram

semelhantes às observadas em doses menores, porém as taxas de incidência e as gravidades

aumentaram.

Em casos de superdosagem, devem ser adotadas medidas de suporte padrões, conforme

necessário. Não se espera que a diálise renal acelere o clearance, uma vez que o REFREN

apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Apêndice A:

Frequência de reações adversas a medicamento (RAMs) nos estudos clínicos

Sistema MedDRA de classe de órgãos RAM (de acordo com termo

preferencial)

Frequência %

Infecções e infestações gripe #

3,8

Transtornos psiquiátricos insônia #

5,3

Transtornos do sistema nervoso cefaleia #

50,4

Transtornos oculares visão turva #

4,4

distúrbios visuais* #

2,9

Transtornos vasculares rubor #

14,7

Transtornos respiratórios, torácicos e

mediastinais

tosse* #

7,6

epistaxe #

congestão nasal #

4,7

Transtornos gastrintestinais diarreia #

17,0

dispepsia #

13,2

Transtornos musculoesqueléticos e do dor nos membros #

13,5

tecido conjuntivo

dor nas costas #

8,8

mialgia #

Transtornos gerais e condições do local

de administração

pirexia* #

5,6

* Distúrbios visuais, tosse e pirexia estavam dentro dos critérios estabelecidos no estudo

A1481140. Apesar de esses eventos não atenderem aos critérios do conjunto de dados

combinados dos estudos A1481140 e A1481141, eles foram incluídos com base no julgamento

clínico.

#

Reações adversas relatadas em ≥ 3% dos pacientes tratados com citrato de sildenafila e que

foram mais frequentes (diferença >1%) nos pacientes que usaram citrato de sildenafila no

estudo principal ou no conjunto combinado de dados dos dois estudos controlados com placebo

sobre hipertensão arterial pulmonar (nas doses de 20, 40 ou 80 mg três vezes ao dia [citrato de

sildenafila (todos) N = 341]).