Bula do Resolor para o Profissional

RESOLOR®

(prucaloprida)

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

comprimidos revestidos

1 mg de prucaloprida / comprimido revestido;

2 mg de prucaloprida / comprimido revestido

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BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Resolor®

prucaloprida

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 1 mg em embalagem com 14 comprimidos e comprimidos revestidos de 2 mg em

embalagem com 14 e 28 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

1 mg

Cada comprimido revestido contém 1 mg de prucaloprida (equivalente a 1,321 mg de succinato de prucaloprida)

Excipientes: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio,

hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, macrogol 3000.

2 mg

Cada comprimido revestido contém 2 mg de prucaloprida (equivalente a 2,642 mg de succinato de prucaloprida).

hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, macrogol 3000, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, corante

FD&C Azul nº2.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

(prucaloprida) é indicado para o tratamento sintomático da constipação crônica em mulheres que não

obtêm alívio adequado com laxantes.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia de Resolor®

foi estabelecida em três estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados

com placebo, de 12 semanas de duração, em pacientes com constipação crônica (n=1279 com Resolor®

, 1124

mulheres e 155 homens). As doses de prucaloprida estudadas em cada um destes três estudos foram 2 mg e 4 mg

uma vez ao dia. O desfecho primário de eficácia foi a proporção (%) de pacientes que obteve normalização dos

movimentos intestinais, definida como uma média de três ou mais movimentos intestinais espontâneos completos

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por semana, durante o período de 12 semanas de tratamento. Ambas as doses foram estatisticamente superiores

(p<0,001) ao placebo no desfecho primário nos três estudos, sem benefício adicional para a dose de 4 mg em relação

à dose de 2 mg. A proporção de pacientes tratados com a dose recomendada de 2 mg de Resolor®

que atingiu a

média de  3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana foi 27,8% (semana 4) e 23,6% (semana 12)

versus 10,5% (semana 4) e 11,3% (semana 12) com placebo. Uma melhora clinicamente significativa de  1

movimento intestinal espontâneo completo por semana, o desfecho secundário de eficácia mais importante, foi

atingido em 48,1% (semana 4) e 43,1% (semana 12) dos pacientes tratados com 2 mg de Resolor®

versus 23,4%

(semana 4) e 24,6% (semana 12) dos pacientes que receberam placebo.

Nos três estudos, o tratamento com Resolor®

também resultou em melhoras significantes em um conjunto de

avaliações validadas dos sintomas específicos da doença (PAC-SYM), incluindo sintomas abdominais, das fezes e

retais, avaliados nas Semanas 4 e 12. Nas avaliações das Semanas 4 e 12, uma significante melhora em várias

avaliações da qualidade de vida também foi observada, tais como grau de satisfação com o tratamento e hábitos

intestinais, desconforto físico e psicossocial e preocupações e aflições resultantes dos sintomas de constipação.

Foi demonstrado que a prucaloprida não causa o fenômeno de rebote nem induz dependência.

Um estudo completo do intervalo QT (n=120), com controle por placebo e ativo, foi realizado para avaliar os efeitos

de Resolor®

sobre o intervalo QT em doses terapêuticas (2 mg) e supraterapêuticas (10 mg). Este estudo não

mostrou diferenças significantes entre Resolor®

e o placebo em nenhuma das doses, com base nas avaliações da

média do intervalo QT [maior aumento em QTc duplo-delta médio (correção específica do indivíduo) foi 3,83 mseg

para 2 mg e 3,03 mseg para 10 mg] e na análise de valores aberrantes. Isto confirmou os resultados de dois estudos

anteriores controlados com placebo que incluíram medições do intervalo QT. Os três estudos clínicos confirmaram

que a incidência de eventos adversos relacionados ao intervalo QT e arritmias ventriculares foi baixa e comparável

ao placebo.

Os dados de estudos abertos de até 2,6 anos fornecem alguma evidência para a eficácia e a segurança em prazos

mais longos; entretanto, não há dados de eficácia em estudos controlados com placebo disponíveis para o tratamento

acima de 12 semanas de duração.

Referências bibliográficas:

Tack J, van Outryve M, Beyens G, et al. - Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in

patients dissatisfied with laxatives. Gut. 2009; 58(3):357-365.

Camilleri M, Kerstens R, Vandeplassche L, et al. - A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic

constipation. N Engl J Med. 2008; 358(22): 2344-54.

Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, et al. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety

and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation – a 12-week, randomized, double-blind, placebo-

controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29, 315–328.

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

A prucaloprida é uma di-hidrobenzofurano carboxamida com atividades enterocinéticas. É um agonista seletivo de

receptor de serotonina (5-HT4), de alta afinidade, o que explica seus efeitos enterocinéticos. Afinidade por outros

receptores foi detectada in vitro, apenas em concentrações que excedem em pelo menos 150 vezes a sua afinidade

pelo receptor 5-HT4. Em ratos, a prucaloprida in vivo em doses acima de 5 mg/kg (de e acima de 30-70 vezes a

exposição clínica) induziu hiperprolactinemia causada por reação antagonista no receptor D2.

Em cães, a prucaloprida altera os padrões de motilidade colônica por estimulação do receptor serotoninérgico 5-

HT4: ela estimula a motilidade colônica proximal, aumenta a motilidade gastrintestinal e acelera o esvaziamento

gástrico tardio. Além disso, contrações migratórias gigantes são induzidas pela prucaloprida. Estas são equivalentes

aos movimentos colônicos da massa fecal em humanos e fornecem a força propulsora principal para a defecação.

Em cães, os efeitos observados no trato gastrintestinal são sensíveis ao bloqueio com antagonistas seletivos de

receptor 5-HT4, mostrando que os efeitos observados ocorrem via ação seletiva nos receptores 5-HT4.

O tempo médio para o primeiro movimento intestinal espontâneo após a administração de Resolor®

2 mg é de 2,5

horas.

Propriedades farmacocinéticas

 Absorção

A prucaloprida é rapidamente absorvida; após dose oral única de 2 mg, a Cmax é atingida em 2-3 horas. A

biodisponibilidade oral absoluta é >90%. A ingestão concomitante de alimentos não influencia a biodisponibilidade

oral da prucaloprida.

 Distribuição

A prucaloprida é amplamente distribuída e apresenta volume de distribuição no estado de equilíbrio (VDss) de 567

litros. A ligação às proteínas plasmáticas é cerca de 30%.

 Metabolismo

O metabolismo não é a principal via de eliminação da prucaloprida. In vitro, o metabolismo hepático em humanos é

muito lento e apenas quantidades mínimas de metabólitos são encontradas. Em um estudo de dose oral com

prucaloprida marcada radioativamente, em homens, pequenas quantidades de oito metabólitos foram recuperadas na

urina e nas fezes. O principal metabólito (R107504, formado por O-desmetilação e oxidação da função álcool

resultante para ácido carboxílico), representou menos de 4% da dose. A substância ativa inalterada representava

cerca de 85% da radioatividade total no plasma e apenas R107504 foi um metabólito plasmático insignificante.

 Eliminação

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Em pacientes saudáveis, uma grande fração da substância ativa é excretada inalterada (cerca de 60% da dose

administrada na urina e aproximadamente 6% nas fezes). A excreção renal de prucaloprida inalterada envolve tanto

a filtração passiva como a secreção ativa. A depuração plasmática média da prucaloprida é 317 mL/min e a meia-

vida terminal é cerca de um dia. O estado de equilíbrio é alcançado dentro de três a quatro dias. As concentrações

plasmáticas do estado de equilíbrio flutuam entre valores de vale e de pico de 2,5 e 7 ng/mL, respectivamente, com a

administração de 2 mg de prucaloprida uma vez ao dia. A taxa de acúmulo após a administração uma vez ao dia

variou de 1,9 a 2,3. A farmacocinética da prucaloprida é proporcional à dose dentro e além da dose terapêutica

(avaliada até 20 mg). A prucaloprida uma vez ao dia, administrada por via oral, exibe cinética independente do

tempo durante o tratamento prolongado.

A análise de farmacocinética na população, baseada nos dados combinados de estudos Fase I, II e III, mostraram que

a depuração aparente total de prucaloprida estava correlacionada com a depuração de creatinina, e não com a idade,

peso corporal, sexo ou etnia.

 Populações especiais

- Idosos

Após a administração de 1 mg uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas de pico e a AUC da prucaloprida em

pacientes idosos foram de 26% a 28% maiores que em adultos jovens. Este efeito pode ser atribuído à função renal

diminuída no idoso.

- Insuficiência hepática

A eliminação não renal contribui com cerca de 3% da eliminação total e é improvável que a insuficiência hepática

afete a farmacocinética da prucaloprida em extensão clinicamente relevante.

- Insuficiência renal

Em comparação a indivíduos com função renal normal, as concentrações plasmáticas de prucaloprida após dose

única de 2 mg foram, em média, 25% e 51% mais altas em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCR 50-79

mL/min/1,73 m2

) e moderada (ClCR 25-49 mL/min/1,73 m2

), respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal

grave (ClCR  24 mL/min/1,73 m2

), as concentrações plasmáticas foram 2,3 vezes os níveis dos indivíduos

saudáveis.

 População pediátrica

Após dose oral única de 0,03 mg/kg em pacientes pediátricos com idade entre 4 e 12 anos, a Cmax da prucaloprida foi

comparável à Cmax em adultos após dose oral única de 2 mg, enquanto que a AUC não ligada foi 30-40% menor que

2 mg em adultos. A exposição não ligada foi semelhante em toda a faixa etária (4-12 anos). A meia-vida terminal

média em pacientes pediátricos foi cerca de 19 horas (variou de 11,6 a 26,8 horas).

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A segurança e a eficácia de prucaloprida em pacientes pediátricos foram avaliadas em um estudo duplo-cego,

controlado por placebo. Os resultados de eficácia não dão suporte para o uso de Resolor®

em pacientes pediátricos e,

portanto, Resolor®

não é recomendado nesta população de pacientes.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não clínicos não revelaram risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de

farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a

reprodução e o desenvolvimento. Uma série estendida de estudos de farmacologia de segurança, com ênfase especial

nos parâmetros cardiovasculares, não mostrou alterações relevantes nos parâmetros hemodinâmicos e derivados do

ECG (QTc), com exceção de aumento modesto da frequência cardíaca e da pressão arterial observado em suínos

anestesiados após administração intravenosa e aumento da pressão arterial em cães conscientes após administração

de bolo intravenoso, a qual não foi observada em cães anestesiados ou após a administração oral em cães atingindo

níveis plasmáticos semelhantes.

CONTRAINDICAÇÕES

- Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da fórmula do produto.

- Insuficiência renal que requer diálise.

- Perfuração ou obstrução intestinal devido a alterações estruturais ou funcionais da parede do intestino, íleo

obstrutivo, condições inflamatórias graves do trato intestinal, tal como doença de Crohn, e colite ulcerativa e

megacólon/megarreto tóxico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal em diálise.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A excreção renal é a principal via de eliminação da prucaloprida. A dose de 1 mg é recomendada em pacientes com

insuficiência renal grave.

Pacientes com doença concomitante grave e clinicamente instável (por exemplo, doença hepática, cardiovascular ou

pulmonar, transtornos neurológicos ou psiquiátricos, câncer ou AIDS e outros distúrbios endócrinos) não foram

estudados. Cautela deve ser exercida ao prescrever Resolor®

para pacientes com estas condições. Em particular,

deve ser usado com cuidado em pacientes com histórico de arritmias ou doença isquêmica cardiovascular.

Na presença de diarreia grave, a eficácia dos contraceptivos orais pode estar reduzida e o uso de método

contraceptivo adicional é recomendado para prevenir possível falha da contracepção oral.

É improvável que a insuficiência hepática afete o metabolismo da prucaloprida e a exposição no homem em

extensão clinicamente relevante. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada

ou grave e, portanto, uma dose menor é recomendada para pacientes com insuficiência hepática grave.

O comprimido contém lactose mono-hidratada. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à

galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

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Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da prucaloprida sobre a capacidade de dirigir e operar

máquinas. Resolor®

foi associado com vertigem e fadiga, particularmente durante o primeiro dia de tratamento, o

que pode ter efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez

A experiência com o uso de Resolor®

durante a gestação é limitada. Casos de aborto espontâneo foram observados

durante os estudos clínicos, embora na presença de outros fatores de risco; a relação com Resolor®

é desconhecida.

Estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento

embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

não é recomendado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem usar contracepção efetiva durante

o tratamento com Resolor®

.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Lactação

A prucaloprida é excretada no leite materno. Entretanto, em doses terapêuticas de Resolor®

não são esperados

efeitos no lactente. Na ausência de dados em seres humanos, o uso de Resolor®

durante a amamentação não é

recomendado.

Fertilidade

Os estudos em animais indicam que não há efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os dados in vitro indicam que a prucaloprida tem potencial de interação baixo e não é esperado que as

concentrações terapêuticas de prucaloprida afetem o metabolismo mediado pela CYP de medicamentos

administrados concomitantemente. Embora a prucaloprida possa ser um substrato fraco para a glicoproteína P (P-

gp), ela não é inibidora da P-gp em concentrações clinicamente relevantes.

O cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, aumentou a área sob a curva

(AUC) da prucaloprida em aproximadamente 40%. Este efeito é muito pequeno para ser clinicamente relevante e é

atribuído, provavelmente, à inibição do transporte renal mediado pela P-gp. Interações de magnitude semelhante à

observada com o cetoconazol podem ocorrer também com outros inibidores potentes da P-gp, tais como verapamil,

ciclosporina A e quinidina. A prucaloprida também é secretada, provavelmente, por outro ou outros transportadores

renais. A inibição de todos os transportadores envolvidos na secreção ativa da prucaloprida (incluindo P-gp) pode

aumentar, teoricamente, a exposição em até 75%.

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Estudos em indivíduos saudáveis mostraram que não houve efeitos clinicamente relevantes da prucaloprida sobre a

farmacocinética da varfarina, digoxina, álcool e paroxetina. A coadministração de prucaloprida aumentou em 40% a

Cmax e em 28% a AUC24h da eritromicina. O mecanismo para esta interação não é totalmente conhecido. O efeito não

é considerado clinicamente significativo.

Doses terapêuticas de probenecida, cimetidina, eritromicina e paroxetina não afetaram a farmacocinética da

prucaloprida.

deve ser usado com cautela em pacientes recebendo concomitantemente fármacos que sabidamente

causam prolongamento QTc.

Devido ao mecanismo de ação, o uso de substâncias do tipo da atropina pode reduzir os efeitos da prucaloprida

mediados pelo receptor 5-HT4.

Não foram observadas interações com alimentos.

Interações com substâncias químicas

Não são necessárias precauções adicionais com relação ao uso de álcool. Não foram realizados estudos sobre

interação entre Resolor®

e nicotina.

Interações com exames laboratoriais e não laboratoriais

Não são conhecidos efeitos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar Resolor®

em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da umidade.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de Resolor®

são circulares, biconvexos e brancos (1mg) ou cor-de-rosa (2 mg).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

é para uso oral e pode ser tomado com ou sem alimentos e a qualquer hora do dia.

Posologia

Adultos: 2 mg uma vez ao dia

Idosos (>65 anos): iniciar o tratamento com 1 mg uma vez ao dia; se necessário, a dose pode ser aumentada para 2

mg uma vez ao dia.

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Crianças e adolescentes: Resolor®

não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos até

que dados adicionais estejam disponíveis.

Pacientes com insuficiência renal

A dose para pacientes com insuficiência renal grave [TFG (Taxa de filtração glomerular) < 30 mL/min/1,73m2

] é 1

mg uma vez ao dia. Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Pacientes com insuficiência hepática

A dose para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) é 1 mg uma vez ao dia. Não é

necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Devido ao modo de ação específico da prucaloprida (estimulação da motilidade propulsiva), a administração de dose

acima da dose recomendada de 2 mg não aumenta a eficácia.

Se o tratamento com Resolor®

uma vez ao dia não for eficaz após 4 semanas, o paciente deve ser re-examinado e o

benefício de continuar o tratamento reavaliado.

A eficácia da prucaloprida foi estabelecida em estudos duplo-cegos, controlados com placebo, por até 3 meses. No

caso de tratamento prolongado, o benefício deve ser reavaliado em intervalos regulares.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

No programa de desenvolvimento clínico original envolvendo 14 estudos clínicos duplo-cegos controlados,

foi administrado por via oral a aproximadamente 2700 pacientes com constipação crônica. Quase 1000

destes pacientes receberam Resolor®

na dose recomendada de 2 mg por dia, enquanto cerca de 1300 pacientes foram

tratados com 4 mg de Resolor®

diariamente. A exposição total no plano de desenvolvimento clínico excedeu 2600

pacientes-anos. As reações adversas, associadas ao tratamento com Resolor®

, relatadas com maior frequência são

cefaleia e sintomas gastrintestinais (dor abdominal, náusea e diarreia), ocorrendo em aproximadamente 20% dos

pacientes cada uma. As reações adversas ocorrem predominantemente no início do tratamento e, em geral,

desaparecem dentro de poucos dias com a continuação do tratamento. Outras reações adversas foram relatadas

ocasionalmente. A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve a moderada.

As reações adversas a seguir foram relatadas em estudos clínicos controlados na dose recomendada de 2 mg. As

frequências são calculadas com base em dados de estudos clínicos controlados.

Reação muito comum (≥ 1/10):

Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia.

Distúrbios gastrintestinais: náusea, diarreia, dor abdominal.

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10):

Distúrbios do sistema nervoso: tontura.

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Distúrbios gastrintestinais: vômito, dispepsia, hemorragia retal, flatulência, ruídos intestinais anormais.

Distúrbios renais e urinários: polaciúria.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: fadiga.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100):

Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia.

Distúrbios do sistema nervoso: tremores.

Distúrbios cardíacos: palpitações.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, mal-estar.

Após o primeiro dia de tratamento, as reações adversas mais comuns foram relatadas em frequências semelhantes

(incidência menor que 1% diferente entre a prucaloprida e o placebo) durante o tratamento com Resolor®

e com

placebo, com exceção de náusea e diarreia que ainda ocorreram com maior frequência durante o tratamento com

, mas menos pronunciadas (diferença na incidência entre a prucaloprida e o placebo entre 1% e 3%).

Palpitação foi relatada em 0,7% dos pacientes tratados com placebo, 1,0% dos tratados com 1 mg de Resolor®

, 0,7%

dos tratados com 2 mg de Resolor®

e 1,9% dos tratados com 4 mg de Resolor®

. A maioria dos pacientes continuou a

usar Resolor®

. Como para qualquer sintoma novo, os pacientes devem discutir com o médico o aparecimento de

palpitações.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária

- NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Em um estudo em pacientes saudáveis, o tratamento com Resolor®

foi bem tolerado quando administrado em

esquema de titulação de dose crescente de até 20 mg uma vez ao dia (10 vezes a dose terapêutica recomendada).

Uma dose excessiva pode resultar em exacerbação dos efeitos farmacodinâmicos conhecidos do medicamento e

incluir cefaleia, náusea e diarreia. Não há tratamento específico para a superdose de Resolor®

. Em caso de

ocorrência de ingestão excessiva de Resolor®

, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e medidas de suporte

devem ser instituídas. A perda excessiva de líquidos por diarreia ou vômito pode exigir correção do desequilíbrio

eletrolítico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.