Bula do Resolor para o Profissional

Bula do Resolor produzido pelo laboratorio Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Resolor
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda - Profissional

Download
BULA COMPLETA DO RESOLOR PARA O PROFISSIONAL

RESOLOR®

(prucaloprida)

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

comprimidos revestidos

1 mg de prucaloprida / comprimido revestido;

2 mg de prucaloprida / comprimido revestido

1

BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Resolor®

prucaloprida

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 1 mg em embalagem com 14 comprimidos e comprimidos revestidos de 2 mg em

embalagem com 14 e 28 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

1 mg

Cada comprimido revestido contém 1 mg de prucaloprida (equivalente a 1,321 mg de succinato de prucaloprida)

Excipientes: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio,

hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, macrogol 3000.

2 mg

Cada comprimido revestido contém 2 mg de prucaloprida (equivalente a 2,642 mg de succinato de prucaloprida).

hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, macrogol 3000, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, corante

FD&C Azul nº2.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

(prucaloprida) é indicado para o tratamento sintomático da constipação crônica em mulheres que não

obtêm alívio adequado com laxantes.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia de Resolor®

foi estabelecida em três estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados

com placebo, de 12 semanas de duração, em pacientes com constipação crônica (n=1279 com Resolor®

, 1124

mulheres e 155 homens). As doses de prucaloprida estudadas em cada um destes três estudos foram 2 mg e 4 mg

uma vez ao dia. O desfecho primário de eficácia foi a proporção (%) de pacientes que obteve normalização dos

movimentos intestinais, definida como uma média de três ou mais movimentos intestinais espontâneos completos

2

por semana, durante o período de 12 semanas de tratamento. Ambas as doses foram estatisticamente superiores

(p<0,001) ao placebo no desfecho primário nos três estudos, sem benefício adicional para a dose de 4 mg em relação

à dose de 2 mg. A proporção de pacientes tratados com a dose recomendada de 2 mg de Resolor®

que atingiu a

média de  3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana foi 27,8% (semana 4) e 23,6% (semana 12)

versus 10,5% (semana 4) e 11,3% (semana 12) com placebo. Uma melhora clinicamente significativa de  1

movimento intestinal espontâneo completo por semana, o desfecho secundário de eficácia mais importante, foi

atingido em 48,1% (semana 4) e 43,1% (semana 12) dos pacientes tratados com 2 mg de Resolor®

versus 23,4%

(semana 4) e 24,6% (semana 12) dos pacientes que receberam placebo.

Nos três estudos, o tratamento com Resolor®

também resultou em melhoras significantes em um conjunto de

avaliações validadas dos sintomas específicos da doença (PAC-SYM), incluindo sintomas abdominais, das fezes e

retais, avaliados nas Semanas 4 e 12. Nas avaliações das Semanas 4 e 12, uma significante melhora em várias

avaliações da qualidade de vida também foi observada, tais como grau de satisfação com o tratamento e hábitos

intestinais, desconforto físico e psicossocial e preocupações e aflições resultantes dos sintomas de constipação.

Foi demonstrado que a prucaloprida não causa o fenômeno de rebote nem induz dependência.

Um estudo completo do intervalo QT (n=120), com controle por placebo e ativo, foi realizado para avaliar os efeitos

de Resolor®

sobre o intervalo QT em doses terapêuticas (2 mg) e supraterapêuticas (10 mg). Este estudo não

mostrou diferenças significantes entre Resolor®

e o placebo em nenhuma das doses, com base nas avaliações da

média do intervalo QT [maior aumento em QTc duplo-delta médio (correção específica do indivíduo) foi 3,83 mseg

para 2 mg e 3,03 mseg para 10 mg] e na análise de valores aberrantes. Isto confirmou os resultados de dois estudos

anteriores controlados com placebo que incluíram medições do intervalo QT. Os três estudos clínicos confirmaram

que a incidência de eventos adversos relacionados ao intervalo QT e arritmias ventriculares foi baixa e comparável

ao placebo.

Os dados de estudos abertos de até 2,6 anos fornecem alguma evidência para a eficácia e a segurança em prazos

mais longos; entretanto, não há dados de eficácia em estudos controlados com placebo disponíveis para o tratamento

acima de 12 semanas de duração.

Referências bibliográficas:

Tack J, van Outryve M, Beyens G, et al. - Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in

patients dissatisfied with laxatives. Gut. 2009; 58(3):357-365.

Camilleri M, Kerstens R, Vandeplassche L, et al. - A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic

constipation. N Engl J Med. 2008; 358(22): 2344-54.

Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, et al. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety

and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation – a 12-week, randomized, double-blind, placebo-

controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29, 315–328.

3

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

A prucaloprida é uma di-hidrobenzofurano carboxamida com atividades enterocinéticas. É um agonista seletivo de

receptor de serotonina (5-HT4), de alta afinidade, o que explica seus efeitos enterocinéticos. Afinidade por outros

receptores foi detectada in vitro, apenas em concentrações que excedem em pelo menos 150 vezes a sua afinidade

pelo receptor 5-HT4. Em ratos, a prucaloprida in vivo em doses acima de 5 mg/kg (de e acima de 30-70 vezes a

exposição clínica) induziu hiperprolactinemia causada por reação antagonista no receptor D2.

Em cães, a prucaloprida altera os padrões de motilidade colônica por estimulação do receptor serotoninérgico 5-

HT4: ela estimula a motilidade colônica proximal, aumenta a motilidade gastrintestinal e acelera o esvaziamento

gástrico tardio. Além disso, contrações migratórias gigantes são induzidas pela prucaloprida. Estas são equivalentes

aos movimentos colônicos da massa fecal em humanos e fornecem a força propulsora principal para a defecação.

Em cães, os efeitos observados no trato gastrintestinal são sensíveis ao bloqueio com antagonistas seletivos de

receptor 5-HT4, mostrando que os efeitos observados ocorrem via ação seletiva nos receptores 5-HT4.

O tempo médio para o primeiro movimento intestinal espontâneo após a administração de Resolor®

2 mg é de 2,5

horas.

Propriedades farmacocinéticas

 Absorção

A prucaloprida é rapidamente absorvida; após dose oral única de 2 mg, a Cmax é atingida em 2-3 horas. A

biodisponibilidade oral absoluta é >90%. A ingestão concomitante de alimentos não influencia a biodisponibilidade

oral da prucaloprida.

 Distribuição

A prucaloprida é amplamente distribuída e apresenta volume de distribuição no estado de equilíbrio (VDss) de 567

litros. A ligação às proteínas plasmáticas é cerca de 30%.

 Metabolismo

O metabolismo não é a principal via de eliminação da prucaloprida. In vitro, o metabolismo hepático em humanos é

muito lento e apenas quantidades mínimas de metabólitos são encontradas. Em um estudo de dose oral com

prucaloprida marcada radioativamente, em homens, pequenas quantidades de oito metabólitos foram recuperadas na

urina e nas fezes. O principal metabólito (R107504, formado por O-desmetilação e oxidação da função álcool

resultante para ácido carboxílico), representou menos de 4% da dose. A substância ativa inalterada representava

cerca de 85% da radioatividade total no plasma e apenas R107504 foi um metabólito plasmático insignificante.

 Eliminação

4

Em pacientes saudáveis, uma grande fração da substância ativa é excretada inalterada (cerca de 60% da dose

administrada na urina e aproximadamente 6% nas fezes). A excreção renal de prucaloprida inalterada envolve tanto

a filtração passiva como a secreção ativa. A depuração plasmática média da prucaloprida é 317 mL/min e a meia-

vida terminal é cerca de um dia. O estado de equilíbrio é alcançado dentro de três a quatro dias. As concentrações

plasmáticas do estado de equilíbrio flutuam entre valores de vale e de pico de 2,5 e 7 ng/mL, respectivamente, com a

administração de 2 mg de prucaloprida uma vez ao dia. A taxa de acúmulo após a administração uma vez ao dia

variou de 1,9 a 2,3. A farmacocinética da prucaloprida é proporcional à dose dentro e além da dose terapêutica

(avaliada até 20 mg). A prucaloprida uma vez ao dia, administrada por via oral, exibe cinética independente do

tempo durante o tratamento prolongado.

A análise de farmacocinética na população, baseada nos dados combinados de estudos Fase I, II e III, mostraram que

a depuração aparente total de prucaloprida estava correlacionada com a depuração de creatinina, e não com a idade,

peso corporal, sexo ou etnia.

 Populações especiais

- Idosos

Após a administração de 1 mg uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas de pico e a AUC da prucaloprida em

pacientes idosos foram de 26% a 28% maiores que em adultos jovens. Este efeito pode ser atribuído à função renal

diminuída no idoso.

- Insuficiência hepática

A eliminação não renal contribui com cerca de 3% da eliminação total e é improvável que a insuficiência hepática

afete a farmacocinética da prucaloprida em extensão clinicamente relevante.

- Insuficiência renal

Em comparação a indivíduos com função renal normal, as concentrações plasmáticas de prucaloprida após dose

única de 2 mg foram, em média, 25% e 51% mais altas em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCR 50-79

mL/min/1,73 m2

) e moderada (ClCR 25-49 mL/min/1,73 m2

), respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal

grave (ClCR  24 mL/min/1,73 m2

), as concentrações plasmáticas foram 2,3 vezes os níveis dos indivíduos

saudáveis.

 População pediátrica

Após dose oral única de 0,03 mg/kg em pacientes pediátricos com idade entre 4 e 12 anos, a Cmax da prucaloprida foi

comparável à Cmax em adultos após dose oral única de 2 mg, enquanto que a AUC não ligada foi 30-40% menor que

2 mg em adultos. A exposição não ligada foi semelhante em toda a faixa etária (4-12 anos). A meia-vida terminal

média em pacientes pediátricos foi cerca de 19 horas (variou de 11,6 a 26,8 horas).

5

A segurança e a eficácia de prucaloprida em pacientes pediátricos foram avaliadas em um estudo duplo-cego,

controlado por placebo. Os resultados de eficácia não dão suporte para o uso de Resolor®

em pacientes pediátricos e,

portanto, Resolor®

não é recomendado nesta população de pacientes.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não clínicos não revelaram risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de

farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a

reprodução e o desenvolvimento. Uma série estendida de estudos de farmacologia de segurança, com ênfase especial

nos parâmetros cardiovasculares, não mostrou alterações relevantes nos parâmetros hemodinâmicos e derivados do

ECG (QTc), com exceção de aumento modesto da frequência cardíaca e da pressão arterial observado em suínos

anestesiados após administração intravenosa e aumento da pressão arterial em cães conscientes após administração

de bolo intravenoso, a qual não foi observada em cães anestesiados ou após a administração oral em cães atingindo

níveis plasmáticos semelhantes.

CONTRAINDICAÇÕES

- Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da fórmula do produto.

- Insuficiência renal que requer diálise.

- Perfuração ou obstrução intestinal devido a alterações estruturais ou funcionais da parede do intestino, íleo

obstrutivo, condições inflamatórias graves do trato intestinal, tal como doença de Crohn, e colite ulcerativa e

megacólon/megarreto tóxico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal em diálise.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A excreção renal é a principal via de eliminação da prucaloprida. A dose de 1 mg é recomendada em pacientes com

insuficiência renal grave.

Pacientes com doença concomitante grave e clinicamente instável (por exemplo, doença hepática, cardiovascular ou

pulmonar, transtornos neurológicos ou psiquiátricos, câncer ou AIDS e outros distúrbios endócrinos) não foram

estudados. Cautela deve ser exercida ao prescrever Resolor®

para pacientes com estas condições. Em particular,

deve ser usado com cuidado em pacientes com histórico de arritmias ou doença isquêmica cardiovascular.

Na presença de diarreia grave, a eficácia dos contraceptivos orais pode estar reduzida e o uso de método

contraceptivo adicional é recomendado para prevenir possível falha da contracepção oral.

É improvável que a insuficiência hepática afete o metabolismo da prucaloprida e a exposição no homem em

extensão clinicamente relevante. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada

ou grave e, portanto, uma dose menor é recomendada para pacientes com insuficiência hepática grave.

O comprimido contém lactose mono-hidratada. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à

galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

6

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da prucaloprida sobre a capacidade de dirigir e operar

máquinas. Resolor®

foi associado com vertigem e fadiga, particularmente durante o primeiro dia de tratamento, o

que pode ter efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez

A experiência com o uso de Resolor®

durante a gestação é limitada. Casos de aborto espontâneo foram observados

durante os estudos clínicos, embora na presença de outros fatores de risco; a relação com Resolor®

é desconhecida.

Estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento

embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

não é recomendado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem usar contracepção efetiva durante

o tratamento com Resolor®

.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Lactação

A prucaloprida é excretada no leite materno. Entretanto, em doses terapêuticas de Resolor®

não são esperados

efeitos no lactente. Na ausência de dados em seres humanos, o uso de Resolor®

durante a amamentação não é

recomendado.

Fertilidade

Os estudos em animais indicam que não há efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os dados in vitro indicam que a prucaloprida tem potencial de interação baixo e não é esperado que as

concentrações terapêuticas de prucaloprida afetem o metabolismo mediado pela CYP de medicamentos

administrados concomitantemente. Embora a prucaloprida possa ser um substrato fraco para a glicoproteína P (P-

gp), ela não é inibidora da P-gp em concentrações clinicamente relevantes.

O cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, aumentou a área sob a curva

(AUC) da prucaloprida em aproximadamente 40%. Este efeito é muito pequeno para ser clinicamente relevante e é

atribuído, provavelmente, à inibição do transporte renal mediado pela P-gp. Interações de magnitude semelhante à

observada com o cetoconazol podem ocorrer também com outros inibidores potentes da P-gp, tais como verapamil,

ciclosporina A e quinidina. A prucaloprida também é secretada, provavelmente, por outro ou outros transportadores

renais. A inibição de todos os transportadores envolvidos na secreção ativa da prucaloprida (incluindo P-gp) pode

aumentar, teoricamente, a exposição em até 75%.

7

Estudos em indivíduos saudáveis mostraram que não houve efeitos clinicamente relevantes da prucaloprida sobre a

farmacocinética da varfarina, digoxina, álcool e paroxetina. A coadministração de prucaloprida aumentou em 40% a

Cmax e em 28% a AUC24h da eritromicina. O mecanismo para esta interação não é totalmente conhecido. O efeito não

é considerado clinicamente significativo.

Doses terapêuticas de probenecida, cimetidina, eritromicina e paroxetina não afetaram a farmacocinética da

prucaloprida.

deve ser usado com cautela em pacientes recebendo concomitantemente fármacos que sabidamente

causam prolongamento QTc.

Devido ao mecanismo de ação, o uso de substâncias do tipo da atropina pode reduzir os efeitos da prucaloprida

mediados pelo receptor 5-HT4.

Não foram observadas interações com alimentos.

Interações com substâncias químicas

Não são necessárias precauções adicionais com relação ao uso de álcool. Não foram realizados estudos sobre

interação entre Resolor®

e nicotina.

Interações com exames laboratoriais e não laboratoriais

Não são conhecidos efeitos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar Resolor®

em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da umidade.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de Resolor®

são circulares, biconvexos e brancos (1mg) ou cor-de-rosa (2 mg).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

é para uso oral e pode ser tomado com ou sem alimentos e a qualquer hora do dia.

Posologia

Adultos: 2 mg uma vez ao dia

Idosos (>65 anos): iniciar o tratamento com 1 mg uma vez ao dia; se necessário, a dose pode ser aumentada para 2

mg uma vez ao dia.

8

Crianças e adolescentes: Resolor®

não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos até

que dados adicionais estejam disponíveis.

Pacientes com insuficiência renal

A dose para pacientes com insuficiência renal grave [TFG (Taxa de filtração glomerular) < 30 mL/min/1,73m2

] é 1

mg uma vez ao dia. Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Pacientes com insuficiência hepática

A dose para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) é 1 mg uma vez ao dia. Não é

necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Devido ao modo de ação específico da prucaloprida (estimulação da motilidade propulsiva), a administração de dose

acima da dose recomendada de 2 mg não aumenta a eficácia.

Se o tratamento com Resolor®

uma vez ao dia não for eficaz após 4 semanas, o paciente deve ser re-examinado e o

benefício de continuar o tratamento reavaliado.

A eficácia da prucaloprida foi estabelecida em estudos duplo-cegos, controlados com placebo, por até 3 meses. No

caso de tratamento prolongado, o benefício deve ser reavaliado em intervalos regulares.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

No programa de desenvolvimento clínico original envolvendo 14 estudos clínicos duplo-cegos controlados,

foi administrado por via oral a aproximadamente 2700 pacientes com constipação crônica. Quase 1000

destes pacientes receberam Resolor®

na dose recomendada de 2 mg por dia, enquanto cerca de 1300 pacientes foram

tratados com 4 mg de Resolor®

diariamente. A exposição total no plano de desenvolvimento clínico excedeu 2600

pacientes-anos. As reações adversas, associadas ao tratamento com Resolor®

, relatadas com maior frequência são

cefaleia e sintomas gastrintestinais (dor abdominal, náusea e diarreia), ocorrendo em aproximadamente 20% dos

pacientes cada uma. As reações adversas ocorrem predominantemente no início do tratamento e, em geral,

desaparecem dentro de poucos dias com a continuação do tratamento. Outras reações adversas foram relatadas

ocasionalmente. A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve a moderada.

As reações adversas a seguir foram relatadas em estudos clínicos controlados na dose recomendada de 2 mg. As

frequências são calculadas com base em dados de estudos clínicos controlados.

Reação muito comum (≥ 1/10):

Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia.

Distúrbios gastrintestinais: náusea, diarreia, dor abdominal.

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10):

Distúrbios do sistema nervoso: tontura.

9

Distúrbios gastrintestinais: vômito, dispepsia, hemorragia retal, flatulência, ruídos intestinais anormais.

Distúrbios renais e urinários: polaciúria.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: fadiga.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100):

Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia.

Distúrbios do sistema nervoso: tremores.

Distúrbios cardíacos: palpitações.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, mal-estar.

Após o primeiro dia de tratamento, as reações adversas mais comuns foram relatadas em frequências semelhantes

(incidência menor que 1% diferente entre a prucaloprida e o placebo) durante o tratamento com Resolor®

e com

placebo, com exceção de náusea e diarreia que ainda ocorreram com maior frequência durante o tratamento com

, mas menos pronunciadas (diferença na incidência entre a prucaloprida e o placebo entre 1% e 3%).

Palpitação foi relatada em 0,7% dos pacientes tratados com placebo, 1,0% dos tratados com 1 mg de Resolor®

, 0,7%

dos tratados com 2 mg de Resolor®

e 1,9% dos tratados com 4 mg de Resolor®

. A maioria dos pacientes continuou a

usar Resolor®

. Como para qualquer sintoma novo, os pacientes devem discutir com o médico o aparecimento de

palpitações.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária

- NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Em um estudo em pacientes saudáveis, o tratamento com Resolor®

foi bem tolerado quando administrado em

esquema de titulação de dose crescente de até 20 mg uma vez ao dia (10 vezes a dose terapêutica recomendada).

Uma dose excessiva pode resultar em exacerbação dos efeitos farmacodinâmicos conhecidos do medicamento e

incluir cefaleia, náusea e diarreia. Não há tratamento específico para a superdose de Resolor®

. Em caso de

ocorrência de ingestão excessiva de Resolor®

, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e medidas de suporte

devem ser instituídas. A perda excessiva de líquidos por diarreia ou vômito pode exigir correção do desequilíbrio

eletrolítico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.