Bula do Rocaltrol para o Profissional

Rocaltrol®

(calcitriol)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Cápsulas

0,25 mcg

1

Rocaltrol

Roche

calcitriol

Forma biologicamente ativa da vitamina D3

APRESENTAÇÃO

Cápsulas de 0,25 mcg em frascos com 30 cápsulas.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

Princípio ativo: 0,25 mcg de calcitriol sintético

Excipientes: butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno e triglicerídeo de cadeia média. Componentes da cápsula:

gelatina, glicerol 85%, sorbitol, manitol, amido hidrolisado hidrogenado, dióxido de titânio, óxido férrico (vermelho e

amarelo) e água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Rocaltrol®

é indicado para:

− Osteoporose;

− Osteodistrofia renal em pacientes com insuficiência renal crônica, em especial aqueles submetidos à hemodiálise;

− Hipoparatireoidismo pós-operatório;

− Hipoparatireoidismo idiopático;

− Pseudo-hipoparatireoidismo;

− Raquitismo dependente de vitamina D;

− Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D.

O calcitriol é um dos principais metabólitos ativos da vitamina D3

1,2,3,10,11,12,13,14

. Normalmente é produzido pelos rins a

partir de seu precursor, o 25-hidroxicolecalciferol (25-HCC). Sua produção fisiológica diária é, em geral, de 0,5 a 1,0

mcg e durante os períodos de maior atividade osteogênica (por exemplo: crescimento15

ou gravidez16

) essa produção

aumenta. O calcitriol promove a absorção intestinal do cálcio e regula a mineralização óssea17,18

. O efeito

farmacológico de uma dose única de calcitriol dura de três a cinco dias19

.

O papel decisivo do calcitriol na regulação da homeostasia cálcica20

, que inclui efeito estimulante sobre a atividade

osteoblástica no esqueleto21,22

, propicia uma sólida base farmacológica para seus efeitos terapêuticos na osteoporose3,4

Nos pacientes que apresentam acentuada insuficiência renal, a síntese endógena do calcitriol está diminuída ou até

mesmo completamente ausente. Esta deficiência exerce um papel decisivo na gênese da osteodistrofia renal23,24,25

Nos pacientes com osteodistrofia renal, a administração oral de Rocaltrol®

normaliza a reduzida absorção intestinal do

cálcio5,10,15,26,27,28

, a hipocalcemia10,15,26,27,28

e os níveis séricos elevados de fosfatase alcalina e hormônio

paratireoideano6,7,10,26

. Da mesma forma, promove alívio da dor óssea e muscular29,30,31,32

e corrige as alterações

histológicas da osteíte fibrosa e outros distúrbios da mineralização33

O Rocaltrol®

reduz a hipocalcemia e seus sintomas clínicos34

nos pacientes com hipoparatireoidismo pós-operatório,

idiopático8

ou pseudohipoparatireoidismo9

Nos pacientes com raquitismo dependente da vitamina D, as concentrações séricas de calcitriol são baixas ou nulas.

Devido à insuficiente produção renal de calcitriol, o tratamento com Rocaltrol®

tem caráter substitutivo10

Nos pacientes que sofrem de raquitismo resistente à vitamina D e hipofosfatemia nos quais as concentrações

plasmáticas de calcitriol estão reduzidas, o tratamento com Rocaltrol®

reduz a eliminação tubular de fosfatos e, em

conjunto com tratamento concomitante com fosfato, normaliza o desenvolvimento ósseo35,36,37

O tratamento com Rocaltrol®

tem demonstrado bons resultados nos pacientes com raquitismo de diferentes tipos, por

exemplo, associado à hepatite neonatal, atresia biliar, cistinose ou uma carência alimentar de cálcio e vitamina D.

Referências bibliográficas

2

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Calcitriol é a mais ativa forma conhecida da vitamina D3 em estimular o transporte de cálcio no

intestino. Os efeitos biológicos de calcitriol são mediados pelo receptor de vitamina D, um receptor hormonal nuclear

expresso na maioria dos tipos de células e que funciona como um fator de transcrição ativado por ligante que se fixa em

locais específicos do DNA modificando a expressão de genes alvos.

Os dois locais de ação conhecidos de calcitriol são intestino e ossos.

Um receptor-proteico ligante de calcitriol parece existir na mucosa do intestino humano. Evidências adicionais sugerem

que calcitriol também aja nos rins e nas glândulas paratireóides. Em ratos urêmicos agudos foi demonstrado que

calcitriol estimula a absorção de cálcio no intestino.

Os rins de pacientes urêmicos não sintetizam adequadamente calcitriol, o hormônio ativo formado a partir do seu

precursor de vitamina D. Hipocalcemia resultante e hiperparatireoidismo secundário são as maiores causas da doença

metabólica óssea associada à insuficiência renal. No entanto, outras substâncias tóxicas ósseas que se acumulam na

uremia (por exemplo, o alumínio) podem também contribuir.

O efeito benéfico de Rocaltrol®

na osteodistrofia renal parece ser resultado da correção da hipocalcemia e do

hiperparatireoidismo secundário. É incerto que Rocaltrol®

produza outros efeitos benéficos independentes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração de uma dose oral única de 0,25 a 1,0 mcg, concentrações plasmáticas máximas são alcançadas

dentro de duas a seis horas.

Distribuição

Durante a passagem pela corrente sanguínea, o calcitriol e outros metabólitos da vitamina D ligam-se a proteínas

plasmáticas específicas.

Metabolismo

Calcitriol é hidroxilado e oxidado nos rins e no fígado por uma isoenzima específica citocromo P450: CYP24A1.

Diversos metabólitos com diferentes graus de atividade da vitamina D foram identificados.

Eliminação

A meia-vida de eliminação de calcitriol no plasma varia entre cinco a oito horas. A cinética de eliminação do calcitriol

permanece linear até a dose de 96 mcg em um intervalo de dose amplo. O efeito farmacológico de uma dose única de

4

calcitriol dura pelo menos quatro dias. O calcitriol é excretado pela bile e pode ser submetido à circulação entero-

hepática.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Em pacientes com síndrome nefrótica ou que fazem hemodiálise, as concentrações séricas de calcitriol estavam

reduzidas e o tempo para o aparecimento de picos de concentração prolongados.

Rocaltrol®

está contraindicado em todas as doenças associadas com hipercalcemia.

O uso de Rocaltrol®

também está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao calcitriol, aos

componentes da fórmula ou a medicamentos da mesma classe terapêutica.

é contraindicado se houver evidência de toxicidade por vitamina D.

Existe uma acentuada correlação entre o tratamento com calcitriol e o desenvolvimento de hipercalcemia. Em estudos

realizados em pacientes com osteodistrofia urêmica, observou-se hipercalcemia em até 40% dos pacientes tratados com

calcitriol. Um súbito aumento na ingestão de cálcio como resultado de alterações na dieta (por exemplo, consumo

elevado de laticínios) ou ingestão não controlada de preparações à base de cálcio, pode levar à hipercalcemia. É

absolutamente necessário, portanto, que os pacientes sigam rigorosamente as recomendações do médico sobre a dieta,

fato que os familiares também devem ter conhecimento e que sejam instruídos sobre como reconhecer os sintomas de

hipercalcemia.

Pacientes imobilizados, por exemplo, aqueles submetidos à cirurgia, estão particularmente expostos ao risco de

O calcitriol aumenta as concentrações séricas de fosfatos inorgânicos. Embora isso seja desejável em pacientes com

hipofosfatemia, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência renal devido ao risco de calcificação ectópica.

Em tais casos, a concentração sérica de fosfato deve ser mantida dentro dos níveis normais (2 - 5 mg/100 mL ou 0,65 -

1,62 mmol/L) pela administração oral de agentes quelantes de fosfato e dieta pobre em fosfatos.

É recomendado que o produto das concentrações séricas de cálcio versus fosfato (Ca x P) não exceda 70 mg2

/dL2

.

Os pacientes com raquitismo resistente à vitamina D (hipofosfatemia familiar) que estejam sendo tratados com

Rocaltrol®

devem manter o tratamento com fosfatos por via oral. No entanto, deve-se levar em consideração que o

pode estimular a absorção intestinal de fosfatos, alterando a suplementação necessária de fosfato.

Sendo o calcitriol o principal metabólito de vitamina D, outras medicações a base dessa vitamina não devem ser

administradas concomitantemente a Rocaltrol®

, com o objetivo de se prevenir hipervitaminose D.

Caso o paciente esteja recebendo ergocalciferol (vitamina D2) e mude para calcitriol, podem transcorrer vários meses

para que a concentração de ergocalciferol na corrente sanguínea retorne aos valores normais.

Os pacientes com função renal normal tratados com Rocaltrol®

devem ingerir quantidades adequadas de líquido para

evitar a desidratação.

Comprometimento da fertilidade

Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos indicaram que doses orais de até 300 ng/kg/dia (trinta vezes a dose humana

usual) não afetam negativamente a reprodução. Em coelhos, foram observadas anomalias fetais múltiplas em duas

ninhadas com dose oral tóxica materna de 300 ng/kg/dia e em uma ninhada com 80 ng/kg/dia, mas não com 20

ng/kg/dia (duas vezes a dose humana habitual). Embora não haja diferenças estatísticas significativas entre o grupo

tratado e o controle em números de ninhadas ou fetos com anormalidades, a possibilidade desses achados estarem

relacionados à administração de calcitriol não pode ser descartada.

Testes laboratoriais

Os exames laboratoriais regulares que são necessários incluem determinações séricas de cálcio, fósforo, magnésio e

fosfatase alcalina e dosagem do teor de cálcio e fosfato na urina de 24 horas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Com base no perfil farmacodinâmico dos eventos adversos relatados, Rocaltrol®

pode ser considerado seguro ou

improvável em prejudicar tais atividades.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5

Estenose aórtica supravalvar foi produzida em fetos de coelhos por doses orais de vitamina D próximas da dose letal

administradas em coelhas grávidas. Não há nenhuma evidência para sugerir que a vitamina D é teratogênica em seres

humanos, mesmo em doses muito elevadas. Rocaltrol®

só deve ser administrado a mulheres grávidas se os benefícios

potenciais superarem os riscos potenciais para o feto.

Deve-se assumir que calcitriol exógeno passe para o leite materno. Tendo em vista o potencial de hipercalcemia na mãe

e a possibilidade de reações adversas no lactente, mães podem amamentar durante o tratamento com Rocaltrol®

desde

que os níveis plasmáticos de cálcio na mãe e no lactente sejam monitorados.

Segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade subcrônica em ratos e cães indicam que calcitriol em uma dose oral de 20 ng/kg/dia (duas vezes a

dose humana usual) por até seis meses causou nenhuma ou mínimas reações adversas. Uma dose de 80 ng/kg/dia (oito

vezes a dose humana usual) por até seis meses produziu reações adversas moderadas. As alterações observadas

parecem ser resultantes principalmente de hipercalcemia prolongada.

Devem-se observar estritamente as recomendações médicas sobre a dieta, principalmente no que diz respeito à ingestão

suplementar de cálcio, e que o paciente se abstenha de ingerir por sua própria conta preparados contendo cálcio.

O tratamento concomitante com um diurético tiazídico aumenta o risco de hipercalcemia.

A dose de calcitriol deve ser cuidadosamente determinada em pacientes sob tratamento com digitálicos uma vez que,

em tais pacientes, a hipercalcemia pode precipitar arritmias cardíacas.

Existe uma relação de antagonismo funcional entre os análogos da vitamina D, que promovem absorção de cálcio e os

corticosteroides, que a inibem.

Os medicamentos que contém magnésio (por exemplo, os antiácidos) não devem ser administrados junto com o

Rocaltrol®

aos pacientes submetidos à diálise crônica, já que poderão causar hipermagnesemia.

Uma vez que Rocaltrol®

interfere no transporte de fosfatos no intestino, rins e ossos, as doses dos produtos quelantes

de fosfatos devem ser ajustadas de acordo com a concentração sérica de fosfatos (níveis normais: 2 - 5 mg/100 mL ou

0,65 - 1,62 mmol/L).

Pacientes com raquitismo resistente à vitamina D (hipofosfatemia familiar) devem continuar sua terapia com fosfato

oral. No entanto, , a necessidade de modificação na suplementação de fosfato deve ser considerada devido a um

possível estimulo na absorção intestinal de fosfato pelo calcitriol.

Sequestradores de ácidos biliares, incluindo colestiramina e sevelamer podem reduzir a absorção intestinal das

vitaminas lipossolúveis e, portanto, alterar a absorção intestinal de calcitriol.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM DO MEDICAMENTO

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

é uma cápsula oval com uma de suas metades de coloração laranja amarronzada a laranja avermelhada

opaca e a outra metade de coloração branca a amarelo acinzentada ou laranja acinzentada opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no

esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Este medicamento deve ser administrado por via oral, com um pouco de líquido, de preferência pela manhã.

6

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Esquema posológico geral

A dose diária recomendada de Rocaltrol®

deve ser cuidadosamente determinada em função da concentração sérica de

cálcio de cada paciente. O tratamento com Rocaltrol®

deve ser iniciado sempre com as doses mais baixas possíveis,

aumentando-as somente com rigoroso controle do cálcio sérico.

Durante a fase de normalização do tratamento com Rocaltrol®

, as concentrações séricas de cálcio devem ser

verificadas ao menos duas vezes por semana.

Uma vez determinada a dosagem ideal de Rocaltrol®

, deverão ser controladas mensalmente as concentrações séricas de

cálcio (ou como abaixo especificado para as indicações individuais). Amostras para análise sérica de cálcio deverão ser

coletadas sem auxílio de torniquete. Logo que essas concentrações se situem em 1 mg/100 mL (250 μmol/L) acima do

normal (9 - 11 mg/100 mL ou 2250 - 2750 μmol/L), ou a creatinina sérica aumente para > 120 μmol/L, o tratamento

deve ser imediatamente interrompido até que seja alcançada a normocalcemia.

Durante os períodos de hipercalcemia, deve-se medir diariamente as concentrações séricas de cálcio e fosfatos. Após a

normalização dos valores, poder-se-á continuar com a administração de Rocaltrol®

, porém numa dose diária inferior

em 0,25 mcg à dose precedente.

Deve-se calcular a ingestão diária aproximada de cálcio com a dieta e, se necessário, ajustar o aporte.

O aporte adequado de cálcio - mas não excessivo - no início do tratamento é um requisito indispensável para uma

melhor eficácia de Rocaltrol®

. Caso haja necessidade, deve-se prescrever cálcio suplementar.

Graças à melhor absorção gastrintestinal de cálcio com o uso de Rocaltrol®

, pode-se reduzir o aporte de cálcio em

alguns pacientes. Naqueles com propensão a hipercalcemia, doses baixas de cálcio ou a interrupção da suplementação

são suficientes.

Esquemas posológicos especiais

Osteoporose

A dose recomendada de Rocaltrol®

é de 0,25 mcg duas vezes ao dia. As concentrações séricas de cálcio e de creatinina

devem ser determinadas a cada quatro semanas, três meses, seis meses e posteriormente em intervalos de seis meses.

Osteodistrofia renal (pacientes em diálise)

A dose inicial é de 0,25 mcg. Para os pacientes normocálcicos ou com hipocalcemia leve, são suficientes 0,25 mcg a

cada dois dias. Caso não seja observada uma resposta satisfatória dos parâmetros bioquímicos e manifestações clínicas

da doença, no prazo de duas a quatro semanas, poder-se-á elevar a posologia em 0,25 mcg diários a intervalos de duas a

quatro semanas. Durante este período, devem ser determinadas as concentrações séricas de cálcio pelo menos duas

vezes por semana. A maioria dos pacientes responde a uma dose de 0,5 a 1,0 mcg diários.

Uma pulsoterapia com dose inicial de 0,1 mcg/kg/semana, dividida em duas ou três doses iguais administradas a noite,

foi efetiva em pacientes refratários a terapia contínua. A dosagem máxima total acumulativa de 12 mcg por semana não

deve ser excedida.

Hipoparatireoidismo e raquitismo

A dose inicial recomendada de Rocaltrol®

é de 0,25 mcg/dia, administrada pela manhã. Caso não se observe uma

resposta satisfatória nos parâmetros bioquímicos e manifestações clínicas da doença, a dose pode ser aumentada em

intervalos de duas a quatro semanas. Durante este período as concentrações séricas de cálcio devem ser determinadas

pelo menos duas vezes por semana.

Se ocorrer hipercalcemia, Rocaltrol®

deve ser imediatamente descontinuado até resultados normocalcêmicos. Deve-se

ter cuidado também em diminuir a ingestão de cálcio através da dieta.

Má absorção foi ocasionalmente notada em pacientes com hipoparatireoidismo, com isso, doses maiores de Rocaltrol®

podem ser necessárias.

Se o profissional de saúde decidir administrar Rocaltrol®

a mulheres grávidas com hipoparatireoidismo, um aumento na

dose pode ser necessário durante a segunda metade da gestação, com redução de dose pós-parto ou durante lactação.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. Deve-se, no entanto, observar as recomendações quanto ao

controle das concentrações séricas de cálcio e de creatinina.

7

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Rocaltrol®

em crianças não foram suficientemente investigadas para permitir recomendações

de dosagem.

As reações adversas listadas abaixo refletem a experiência dos estudos investigacionais e de pós-comercialização de

Rocaltrol®

:

A reação adversa mais comumente reportada foi hipercalcemia.

Muito Comum

(> 1/10)

Comum

(>1/100 e <1/10)

Incomum

(>1/1.000 e <1/100)

Desconhecido

Distúrbios do sistema

imunológico

Hipersensibilidade

Urticária

Distúrbios do

metabolismo e nutrição

Hipercalcemia

Diminuição de

apetite

Polidipsia

Desidratação

Distúrbios psiquiátricos Apatia

nervoso

Dor de cabeça

Fraqueza muscular

Alteração sensorial

Distúrbios

gastrointestinais

Dor abdominal

Náusea

Vômito

Obstipação Dor

abdominal superior

Distúrbios de pele e do

tecido subcutâneo

Rash

Eritema

Prurido

musculoesqueléticos e

tecidos conectivos

Retardo do crescimento

Distúrbios renais e

urinários

Infecção no trato

urinário

Poliúria

Distúrbios gerais e

condições do local de

administração

Calcinose

Febre

Sede

Investigações

Aumento de

creatinina no

sangue

Diminuição de peso

Uma vez que Rocaltrol®

exerce atividade de vitamina D, as reações adversas que podem ocorrer são semelhantes as que

ocorrem quando há uma administração excessiva de vitamina D, tais como, síndrome de hipercalcemia ou intoxicação

por cálcio, dependendo da gravidade e duração da hipercalcemia. Sintomas agudos ocasionais incluem diminuição de

apetite, dor de cabeça, náusea, vômito, dor abdominal, dor abdominal superior eobstipação.

As investigações farmacocinéticas têm demonstrado que, em virtude da curta meia-vida biológica do calcitriol, elevadas

concentrações séricas de cálcio são normalizadas poucos dias após a suspensão da medicação, isto é, mais rapidamente do

que após tratamento com preparados contendo vitamina D3.

Efeitos crônicos podem incluir fraqueza muscular, perda de peso, alteração sensorial, febre, sede, polidipsia, poliúria,

desidratação, apatia, retardo do crescimento e infecções do trato urinário.

A concomitância de hipercalcemia e hiperfosfatemia (> 6 mg/100 mL ou > 1,9 mmol/L) pode acarretar calcinose,

visível radiograficamente.

Reações de hipersensibilidade como rash, eritema, prurido, e urticária podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.

Pós-comercialização

A incidência de efeitos adversos relatados com o uso clínico de Rocaltrol®

durante um período de 15 anos, em todas

as indicações terapêuticas, é muito baixa, incluindo a hipercalcemia, que ocorreu a uma razão de 0,001% ou menos.

8

Anormalidades laboratoriais

Nos pacientes com função renal normal, a hipercalcemia crônica pode estar associada a um aumento da creatinina

sérica.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.