Bula do Salazoprin produzido pelo laboratorio Cazi Quimica Farmaceutica Industria e Comercio Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Anexo A
SALAZOPRIN
CAZI QUIMICA FARMACÊUTICA IND. E COM. LTDA
Comprimidos revestidos
500 mg
sulfassalazina
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: SALAZOPRIN
Nome genérico: sulfassalazina
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos gastro-resistentes
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 500 mg. Caixa com 20 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido (gastro-resistente) contém:
sulfassalazina.................................................... 500 mg
Excipiente q.s.p............................................. 1 comprimido
Excipientes: (lactose, povidona, croscarmelose sódica, álcool etílico, estearato de magnésio, opadry enteric yp-6-
7007(polivinilacetato fosfato, ácido esteárico purificado, talco e trietilcitrato), talco,dióxido de titânio, corante amarelo nº 10 laca,
corante vermelho 40 laca, älcool isopropílico, cloreto de metileno)
II - INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DA SAÚDE
Este medicamento é destinado para os seguintes casos:
Gastroenterologia: tratamento da retocolite ulcerativa inespecífica, tratamento da colite ulcerativa média ou moderada, terapia
adjuvante na colite ulcerativa severa e na doença de Crohn.
Reumatologia: tratamento da artrite reumatoíde e espondilite anquilosante.
SALAZOPRIN em comprimidos revestidos gastro-resistentes é indicado particularmente aos pacientes que não podem tomar
comprimidos simples devido à intolerância gastrointestinal, e naqueles em que há evidência de que a intolerância não é
primariamente devida a níveis sanguíneos elevados de sulfapiridina e de seus metabólitos, como por exemplo, pacientes sofrendo
náuseas, vômitos, etc., quando tomando as primeiras doses da droga ou naqueles em que a redução da dosagem não alivia os efeitos
colaterais gastrointestinais.
Uma busca na literatura com o auxílio de computador por estudos relevantes (1981-2002), foi realizada utilizando-se a MEDLINE,
BIOS, o Cochrane Controlled Trials Register, o Cochrane IBD Group Specialized Trials Register e o Science Citation Index,
seguida por uma busca manual de resumos provenientes das principais conferências gastrintestinais.
Com base em um princípio de intenção-de-tratamento, a repercussão primária foi a falha para manter remissão clínica ou
endoscópica. As repercussões secundárias foram o número de pacientes experimentando eventos adversos, o número de pacientes
retirados devido a eventos adversos e as exclusões ou retiradas após a entrada no estudo (não devidas a recorrência). Todos os dados
foram analisados utilizando-se a odds ratio Peto e intervalos de confiança correspondendo a 95% (CI).
As preparações mais recentes de 5-ASA foram superiores a placebo na terapia de manutenção. Entretanto, as preparações mais
recentes tiveram uma inferioridade terapêutica estatisticamente significativa em relação a SASP. Esta revisão atualiza a revisão
previamente existente do ácido 5-aminosalicílico oral para a manutenção da remissão em colite ulcerativa, a qual foi publicada na
(Cochrane Library (Issue 3, 2002).
Num estudo de Gupta e col. a sulfasalazina foi utilizada em pacientes com Artrite Psoriática como droga de segunda linha. Vinte e
quatro pacientes randomizados receberam a sulfasalazina (3 g por dia) (n=10) ou placebo (n=14) por 8 semanas.
A conclusão do estudo foi que a sulfassalazina foi efetiva na Artrite Psoriática, sendo que a eficácia já foi observada na quarta
semana de tratamento. (Gupta AK, Grober JS, Hamilton TA, et al. Sulfasalazine therapy for Psoriatic Arthritis: a Double blind,
placebo controlled Trial J Rheumatol 1995 22: 894-8)
Dougados e colaboradores descreveram um estudo usando sulfasalazina na Espondiloartropatia. O estudo randomizado de 6
semanas, placebo controlado, duplo-cego, multicêntrico, comparou 351 pacientes com sulfassalazina (3g por dia) e placebo.
Os resultados demonstraram que a sulfassalazina é eficaz comparada ao placebo no tratamento de espondiloartropatia. (Dougados
M, Linden SVD, Leirisalo-Repo M, et al. Sulfasalazine in the treatment of Spondilartropathy Arthritis & Rheumatism 1995 5: 618-
27)
Modo de ação
A sulfassalazina (SALAZOPRIN) é utilizada nos tratamentos dos distúrbios intestinais inflamatórios e na artrite reumátóide. Seu
nome químico é ácido 5-[[ p-(2-piridilsulfamoil) fenil]azo] salicílico. O seu modo e ação encontra-se ainda sob investigação.
Entretanto, pode ser relacionado com as propriedades imunossupressoras observadas em animais nos modelos in vitro, com a sua
afinidade com o tecido conjuntivo, e/ou com a concentração relativamente elevada encontrada nos fluidos plasmáticos, no fígado e
nas paredes intestinais, como demonstrado nos estudos auto-radiográficos em animais. A sulfassalazina tem sido descrita também
como um excelente veículo por transportar seus principais metabólitos - Sulfapiridina e Ácido 5-aminosalicílico - até o colo, onde
tem sido reportada a ação local de ambos. Devido a seus metabólitos, os efeitos adversos, o tratamento e as precauções são similares
aos relativos às sulfonamidas.
Estudos clínicos recentes utilizando a administração retal de sulfassalazina e de seus metabólitos, indicaram que a maior ação
terapêutica se deve ao ácido 5-aminosalicílico.
Farmacocinética
Após a administração oral, SALAZOPRIN é parcialmente absorvido e extensivamente metabolizado. Um terço da dose de
sulfassalazina admininstrada é absorvida no intestino delgado. O restante passa ao colo e é lisado (presumivelmente pelas bactérias
intestinais) em seus componentes: sulfapiridina (SP) e ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). A maior parte da sulfapiridina liberada é
absorvida, enquanto somente cerca de um terço do 5-ASA é absorvido, sendo o restante excretado nas fezes. A distribuição,
metabolismo e excreção da sulfassalazina e de seus dois componentes é a seguinte:
SULFASSALAZINA - concentrações detetáveis no plasma foram encontradas em indivíduos sadios em 90 minutos após a ingestão
de única dose de 2 g em comprimidos. A concentração máxima ocorre entre 1,5 a 6 horas, o pico de concentração média (14
mcg/ml) ocorrendo em 3 horas. Pequenas quantidades de sulfassalazina são excretadas inalteradas na urina.
SULFAPIRIDINA - Após a absorção e distribuição, a sulfapiridina é acetilada e hidroxilada no fígado, e então conjugada com o
ácido glicurônico. Após a ingestão de 2 g de sulfassalazina em comprimidos, por voluntários sadios, a sulfapiridina e seus vários
metabólitos aparecem no plasma em 3 a 6 horas. A concentração máxima de SP total ocorre entre 6 a 24 horas, e a concentração
plasmática máxima (21 mcg/ml) em 12 horas. A recuperação de sulfassalazina e dos seus metabólitos sulfapiridínicos na urina de
voluntários sadios, 3 dias após a admininstração de dose única de 2 g em comprimidos, é em média de 91%.
ÁCIDO 5-AMINOSALICÍLICO (mesalazina) - A concentração plasmática de 5-ASA em pacientes com colite ulcerativa foi
encontrada desde 0 a 4 mcg/ml, principalmente na forma de molécula livre. A recuperação deste composto na urina foi
principalmente na forma acetilada.
A concentração plasmática média de sulfapiridina total, isto é, SP e seus metabólitos, tende a ser significantemente maior em
pacientes que são acetiladores lentos, o que pode exigir a redução da dosagem para evitar toxicidade.
SALAZOPRIN é contraindicado nos seguintes casos:
- Hipersenbilidade à sulfassalazina, seus metabólitos, sulfonamidas ou salicilatos.
- Na obstrução urinária ou intestinal.
- Pacientes com porfiria não devem receber sulfonamidas pois há relatos de que estas drogas podem precipitar um ataque agudo.
Este medicamento é contra-indicado para menores de 2 anos.
A sulfassalazina está classificada na categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Advertências
Somente após uma avaliação crítica deve-se usar SALAZOPRIN em pacientes com dano hepático, renal ou com discrasias
sanguíneas.
Mortes associadas ao uso de sulfassalazina foram reportadas em relação a reações de hipersensibilidade, agranulocitose, anemia
aplástca, outras discrasias sanguíneas, dano renal ou hepático, alterações musculares irreversíveis ou do sistema nervoso central e
alveolite fibrosa.
A presença de evidências clínicas de dor de garganta, febre, púrpura ou icterícia podem ser indicações de problemas sanguíneos
sérios. Contagem sanguínea completa e análise de urina com exame microscópico cuidadoso devem ser realizados frequentemente
nos pacientes em tratamento com SALAZOPRIN.
Oligospermia e infertilidade foram observadas em homens em tratamento com sulfassalazina. A interrupção do uso da droga pode
reverter estes efeitos.
Precauções
Gerais
SALAZOPRIN deve ser administrado com cuidado em pacientes com alergia severa ou asma bronquial.
A administração adequada de líquidos deve ser mantida de modo a prevenir a cristalúria e a formação de cálculos.
Pacientes com deficiência de glicose-6 fosfato desidrogenase, devem ser observados cuidadosamente quanto a sinais de anemia
hemolítica. Esta reação é frequentemente dose-relacionada.
O medicamento deve ser descontinuado imediatamente caso ocorram reações tóxicas ou hipersensibilidade.
Nos casos isolados em que comprimidos de SALAZOPRIN não se desintegrarem e forem expelidos inteiros, pode ser devido a falta
de esterases intestinais nesses pacientes. Nestes casos, a administração dos comprimidos revestidos deve ser interrompida
imediatamente.
Exames de laboratório
O progresso da doença durante o tratamento deve ser avaliado por critérios clínicos, incluindo a presença de febre, alteração de
peso, grau e frequência da diarréia e sangramento, tanto quanto por sigmoidoscopia e avaliação das amostras por biópsia. A
determinação dos níveis plasmáticos de sulfassalazina pode ser realizada, desde que, concentrações maiores do que 50 mcg/ml
sejam associadas com o aumento da incidência de reações adversas. Pacientes em tratamento com SALAZOPRIN devem ser
submetidos frequentemente à contagem sanguínea completa e análise de urina com exame microscópio cuidadoso.
Gravidez
Estudos de reprodução realizados em ratas e coelhas com doses acima de 6 vezes a dose em humanos, não revelaram evidências de
alterações na fertilidade ou danos ao feto. Entretanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Nesses
casos, o produto só deve ser usado se a avaliação médica concluir que é absolutamente necessário.
Estudos sobre os efeitos da sulfassalazina no crescimento e maturação funcional de crianças cujas mães receberam a droga durante a
gravidez, também não foram realizados.
A sulfassalazina e a sulfapiridina atravessam a barreira placentária. Embora a sulfapiridina tenha mostrado pobre capacidade de
deslocar a bilirrubina, deve ser considerado o potencial de icterícia nuclear do recém-nascido.
Um caso de agranulocitose foi relatado em criança cuja mãe tomou sulfassalazina e prednisona durante a gravidez.
A sulfassalazina está classificada na categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Amamentação
As sulfonamidas são excretadas no leite materno. No recém-nascido, elas competem com a bilirrubina pelos sítios de ligação com
as proteínas plasmáticas e podem causar icterícia nuclear. Não se recomenda o uso da sulfassalazina durante a amamentação.
Uso Pediátrico
Não foi estabelecida a segurança e eficácia da droga em crianças com idade inferior a 2 anos.
Geriatria
Nos idosos, a possível ocorrência de reações adversas severas exige observação e avaliação cuidadosa do estado geral do paciente, e
Foram relatadas diminuição da absorção de ácido fólico e de digoxina quando administradas concomitantemente com
sulfassalazina.
Interações medicamento-exame laboratorial
A presença de sulfassalazina ou de seus metabólitos nos fluídos orgânicos, não foram reportados como passíveis de interferir com os
exames de laboratório.
7. CUIDADOS COM O ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
SALAZOPRIN deve ser mantido em sua embalagem original, na temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegidos da luz e
umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
SALAZOPRIN comprimido revestido de 500mg é oblongo, de cor amarelo-ocre claro, de superfície lisa, ligeiramente brilhante.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Uso Adulto
A dosagem de SALAZOPRIN deve ser ajustada de acordo com as reações e tolerâncias individuais.
O produto deve ser administrado em doses divididas igualmente a cada período de 24 horas, por via oral; os intervalos entre as doses
noturnas não devem exceder 8 horas.
Sempre que possível, os comprimidos devem ser administrados após as refeições com copo cheio de água.
Experiências sugerem que com dosagens diárias de 4 g ou mais, a incidência de reações adversas tende a crescer. Portanto, pacientes
que estejam recebendo essa dosagem devem ser cuidadosamente observados e advertidos sobre o aparecimento dessas reações.
Vários regimes de dessensibilização foram relatados como efetivos em diferentes grupos de pacientes.
Sobre a reinstituição da terapia, os regimes compreendem a uma dose diária total de 50 a 250 mg que devem ser dobradas a cada 4 a
7 dias até que se alcance o nível terapêutico desejado.
Se houver recorrência dos sintomas de sensibilidade, a administração do produto deve ser descontinuada. A dessensibilização não
deve ser tentada nos pacientes com história de agranulocitose ou que tenham sofrido reação anafilactóide durante ou previamente ao
curso do tratamento com SALAZOPRIN.
Doses Usuais
Tratamento Inicial
Iniciar com 3 a 4 g diários em doses divididas igualmente, por via oral. Ou seja, 6 comprimidos de 500 mg a cada 4 horas ou 8
comprimidos de 500 mg a cada 3 horas.
Em alguns casos é mais prudente iniciar o tratamento com dosagem menor, por exemplo, 1 a 2 g diários, para diminuir efeitos
gastrointestinais adversos.
Se as doses diárias necessárias para alcançar os efeitos desejados excederem 4 g, deve-se considerar o risco de toxicidade
aumentado.
Tratamento de Manutenção
Administrar 2 g diários, por via oral, ou seja, 4 comprimidos a cada 6 horas
A resposta ao tratamento e os ajustes da dosagem devem ser determinados através de exames periódicos. Geralmente é necessário
continuar a administração, mesmo quando os sintomas clínicos, incluindo diarreia, já estiverem controlados.
Quando o exame endoscópico confirmar uma melhora satisfatória, a dosagem é reduzida ao nível de manutenção.
Se a diarréia ocorrer, a dosagem deve ser elevada para os níveis efetivos anteriores.
Se os sintomas ocorrerem após os primeiros dias de tratamento, serão devidos provavelmente ao aumento dos níveis plasmáticos
totais de sulfapiridina, e podem ser aliviados com a administração da metade da dose, a qual pode ser aumentada gradualmente após
alguns dias. Se os sintomas persistem, a droga deve ser descontinuada por 5 a 7 dias, reinstituindo-se o tratamento com a menor
dose diária.
Limite máximo diário: para adultos é de 12 g ao dia ou 500 mg a cada hora.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
As reações adversas mais comuns são: anorexia, cefaléia, náuseas, vômitos, distensão abdominal e oligospermia aparentemente
reversível. Estas reações ocorrem em cerca de um terço dos pacientes.
As reações adversas menos frequentes são: rash cutâneo, prurído, urticária, febre, anemia decorrente da presença de corpos de
Heinz, anemia hemolítica e cianose, que podem ocorrer numa frequência de 1 para cada 30 pacientes ou menos.
A experiência sugere que com uma dosagem diária de 4 g ou mais, ou com um nível de sulfapiridina total no soro de cerca de 50
mcg/ml, a incidência de reações adversas tende a aumentar.
A lista seguinte inclui algumas reações adversas que não foram especificamente reportadas com a droga, entretanto a similaridade
farmacológica entre as sulfonamidas requer que essas reações sejam consideradas quando for administrada a sulfassalazina.
Reações que podem ocorrer, raramente, em cerca de 1:1000 pacientes são:
DISCRASIAS SANGUÍNEAS: anemia aplástica, agranulocitose, leucopenia, anemia megaloblástica (microcítica), púrpura,
trombocitopenia, hipoprotrombinemia, metemoglobinemia, neutropenia congênita e síndrome mielodisplástica.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE: eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa, necrólise
epidermal (Síndrome de Lyell) com comprometimento da córnea, anafilaxia, síndrome da doença do soro, pneumonite com ou sem
eosinofilia, vasculite, alveolite fibrosa, pleurite, pericardite, miocardite alérgica, poliarterite nodosa, L.E síndrome, hepatite ou
necrose hepática, parapsoríase varioliforme aguda, artralgia, rabdomiólise, fotosensibilização, edema periorbital, alopécia.
REAÇÕES GASTROINTESTINAIS: hepatite, pancreatite , diarréia sanguinolenta, diminuição da absorção de ácido fólico e da
digoxina, estomatite, diarréia, dores abdominais e enterocolite neutropênica.
REAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: mielite transversa, convulsões, meningite, lesões transitórias da coluna
espinhal posterior, neuropatia periférica, depressão mental, vertigem, perda da audição, insônia, ataxia, alucinações, tinito e
sonolência.
REAÇÕES RENAIS: nefrose tóxica com oligúria e anúria, nefrite, síndrome nefrótica, hermatúria, cristalúria, proteinúria, e
síndrome hemolítica-urêmica.
OUTRAS: descoloração da urina e da pele.
As sulfonamidas exibem certas similaridades químicas com alguns produtores de bócio, com diuréticos (azetazolamida e tiazidas) e
com agentes hipoglicêmicos orais. Raramente, pode ocorrer bócio, diurese e hipoglicemia em pacientes recebendo sulfonamidas.
Pode ocorrer sensibilidade cruzada com estes agentes. Os ratos parecem ser especialmente suscetíveis aos efeitos bociogênicos das
sulfonamidas e a administração prolongada produziu malignidade da tireóide nestas espécies.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.