Bula do Sandostatin para o Profissional

Sandostatin®

(octreotida)

Novartis Biociências SA

Solução para Injeção ou Concentrado de

Solução para Infusão

0,05 mg/ml

0,1 mg/ml

0,5 mg/ml

Bula Profissional da Saúde

VPS4 = Sandostatin_Bula_Profissional 1

SANDOSTATIN®

octreotida

APRESENTAÇÕES

Solução para injeção (subcutânea) ou concentrado de solução para infusão (infusão intravenosa). Embalagem com 5

ampolas de 0,05 mg/mL; 0,1 mg/mL ou 0,5 mg/mL.

VIA SUBCUTÂNEA/INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada ampola contém 0,05 mg, 0,1 mg ou 0,5 mg de octreotida (como peptídeo livre).

Excipientes: ácido lático, manitol, bicarbonato de sódio, dióxido de carbono e água para injetáveis (sc e iv).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento de pacientes com acromegalia:

 que são adequadamente controlados através do tratamento com Sandostatin por via subcutânea;

 para os quais a cirurgia ou radioterapia forem inadequadas, ineficazes ou indisponíveis, ou no período interino até a

cirurgia poder ser realizada, ou, durante o intervalo de tempo até que a radioterapia se torne completamente efetiva;

 para os pacientes que não estão dispostos a se submeter à cirurgia.

Tratamento de pacientes com sintomas associados a tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos funcionais, nos

quais os sintomas são controlados adequadamente através do tratamento com Sandostatin por via subcutânea:

 Tumores carcinoides com características da síndrome carcinoide;

 VIPomas;

 Glucagonomas;

 Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison;

 Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia e para terapia de manutenção;

 GHRHomas.

O tratamento com Sandostatin LAR

resulta na melhora dos sintomas relacionados aos tumores neuroendócrinos

gastroenteropancreáticos funcionais.

Tratamento de pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de midgut ou cuja localização primária do tumor seja

desconhecida.

Sandostatin LAR

estabiliza o crescimento tumoral e aumenta o tempo livre de progressão tumoral em pacientes com

tumores carcinoides de midgut ou cuja localização primária do tumor seja desconhecida.

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento,

do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a octreotida1,2

, assim como a somatostatina, inibe:

 a liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela

insulina;

 a liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e

glucagon estimulada pela arginina;

 a liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina

(TRH).

VPS2 = Sandostatin LAR_Bula_Profissional

2

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de octreotida não

é seguida por uma hipersecreção hormonal de rebote (isto é, GH em pacientes com acromegalia)1,2

.

Em pacientes acromegálicos, Sandostatin LAR

, uma formulação galênica de octreotida para administração repetida em

intervalos de 4 semanas, fornece concentrações séricas significativas e terapêuticas de octreotida, reduzindo

consistentemente o GH e normalizando o Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos

pacientes. Na maioria dos pacientes, Sandostatin LAR

reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença tais como

cefaleia, transpiração, fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo1,5,7

. Em pacientes com adenomas

secretores de GH sem nenhum tratamento prévio, o uso de Sandostatin LAR

resultou em redução maior que 20% da

massa tumoral em uma proporção significante de pacientes (50%)8

Referências bibliográficas

1 - Sandostatin LAR . Expert Report on clinical documentation. Acromegaly. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland.

01 Jun 94. [1] (dados em arquivo).

2 - Sandostatin in the long-term treatment of patients with acromegaly. Expert Report on the Clinical Documentation.

Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 26 Oct 92. [9] (dados em arquivo).

3 - A double-blind, dose-finding, dose-proportionality study assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety

and tolerability of single doses (20 mg or 30 mg) of microencapsulated Sandostatin (Sandostatin LAR) given

intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94. [2] (dados em

arquivo).

4 - An open extension study assessing the efficacy, safety and tolerability of repeated doses of microencapsulated

Sandostatin® (Sandostatin® LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle,

Switzerland. 07 Jun 94. [3] (dados em arquivo).

5 - A double-blind, dose-finding, dose-proportionality study assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety

and tolerability of microencapsulated Sandostatin® (Sandostatin® LAR®) 10, 20 and 30 mg given intramuscularly to

acromegalic patients. An open extension study assessing the efficacy, safety and tolerability of repeated doses of

microencapsulated Sandostatin® (Sandostatin® LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz

Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94. [4] (dados em arquivo).

6 - An open, 6-months extension study assessing the long-term efficacy, tolerability and safety of single doses (20,

30 and 40 mg) of microencapsulated Sandostatin® (Sandostatin® LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic

patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94. [5] (dados em arquivo).

7 - Supplement to the expert report on clinical documentation for Sandostatin LAR. Novartis Pharma AG. Basle,

Switzerland. 04 Jul 97. [46] (dados em arquivo).

8 - Sandostatin LAR / octreotide acetate (powder and solvent for suspension for injection). Clinical Overview for

Acromegaly Tumor Shrinkage. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 21 Nov 07. [80] (dados em arquivo).

Grupo farmacoterapêutico: anti-hormônio do crescimento, código ATC H01CB02.

Propriedades farmacodinâmicas

A octreotida é um derivado sintético octapeptídeo da somatostatina de ocorrência natural com efeitos farmacológicos

similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do

hormônio de crescimento (GH) e dos peptídeos e serotonina produzidos pelo sistema endócrino gastroenteropancreático

(GEP).

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento,

do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a octreotida, assim como a somatostatina, inibe:

 a liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela

insulina.

VPS2 = Sandostatin LAR_Bula_Profissional

3

 a liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e

glucagon estimulada pela arginina.

 a liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina

(TRH).

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de octreotida não

é seguida por uma reação de hipersecreção rebote de hormônios (isto é, GH em pacientes com acromegalia).

Em pacientes acromegálicos, Sandostatin LAR

, uma formulação galênica adequada de octreotida para administração

repetida em intervalos de 4 semanas, permite a liberação de concentrações séricas significativas e terapêuticas de

octreotida., assim, ocorre redução clinicamente relevante do GH e pode ser alcançada normalização da concentração

sérica do Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos pacientes. Na maioria dos pacientes,

Sandostatin LAR

reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença tais como cefaleia, transpiração, parestesia,

fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo. Em pacientes com adenomas secretores de GH sem

nenhum tratamento prévio, o uso de Sandostatin LAR

resultou em redução maior que 20% da massa tumoral em uma

proporção significante de pacientes (50%).

Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, Sandostatin LAR

permite um

controle contínuo dos sintomas relacionados à doença subjacente. Os efeitos da octreotida nos diferentes tipos de

tumores gastroenteropancreáticos são os seguintes:

- Tumores carcinoides - A administração de octreotida pode resultar em melhora dos sintomas, particularmente rubor e

diarreia. Em muitos casos, isto se acompanha de uma queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do

ácido 5-hidroxi-indol acético.

- VIPomas - A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Na

maioria dos casos, a administração de octreotida resulta em alívio da diarreia secretória grave típica da afecção, com

consequente melhora na qualidade de vida. Isto é acompanhado de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas

associadas, p.ex.: hipocalemia, permitindo que os líquidos parenteral e enteral e a suplementação eletrolítica sejam

retirados. Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere um retardamento ou contenção

da progressão do tumor ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é, em

geral, acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal

de referência.

- Glucagonomas - A administração de octreotida resulta, na maioria dos casos, em melhora substancial do exantema

migratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de octreotida sobre o estado de diabetes mellitus leve, que

frequentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não resulta em redução das necessidades de insulina ou agentes

hipoglicemiantes orais. A octreotida produz melhora da diarreia e, portanto, ganho de peso nos pacientes afetados.

Embora a administração de octreotida, com frequência, leve a uma redução imediata nos níveis plasmáticos de

glucagon, este decréscimo geralmente não é mantido durante período prolongado de administração, apesar da melhora

sintomática continuada.

- Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison- Embora a terapia com inibidores da bomba de prótons ou agentes

bloqueadores do receptor-H2 controle a ulceração péptica recorrente que resulta da hipersecreção de ácido gástrico

estimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarreia pode também constituir sintoma proeminente não

aliviado por esta terapia. A octreotida isolada ou em associação a inibidores da bomba de prótons ou antagonistas do

receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive diarreia. Outros sintomas

possivelmente causados por produção de peptídeo pelo tumor, p.ex.: rubor, podem também ser aliviados. Os níveis

plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes.

- Insulinomas - A administração de octreotida produz queda na insulina imunorreativa circulante. Em pacientes com

tumores operáveis, a octreotida pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com

tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado mesmo sem uma redução mantida

concomitante nos níveis circulantes de insulina.

- GHRHomas - Estes raros tumores são caracterizados pela produção de fator de liberação do hormônio de crescimento

(GHRH), isoladamente ou juntamente com outros peptídeos ativos. A octreotida produz melhora nas características e

4

nos sintomas da acromegalia resultante. Isto provavelmente se deve à inibição da secreção do hormônio de crescimento

e do GHRH, podendo ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.

- Tumores neuroendócrinos avançados de midgut ou cuja localização primária seja desconhecida

- Um estudo de Fase III, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado (PROMID) demonstrou que Sandostatin LAR

inibe o crescimento do tumor em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de midgut.

Oitenta e cinco pacientes foram randomizados para receber Sandostatin LAR

30 mg a cada 4 semanas (n = 42) ou

placebo (n = 43) por 18 meses, ou até progressão tumoral ou morte.

Os principais critérios de inclusão foram: pacientes virgens de tratamento; diagnóstico confirmado histologicamente de

tumor/carcinoma neuroendócrino; funcionalmente ativo ou inativo; localmente inoperável ou metastático bem-

diferenciado; com tumor primário localizado no midgut ou origem desconhecida, mas suspeito de ser de origem no

midgut se um tumor primário no pâncreas, tórax ou de qualquer outro local foi excluído.

O objetivo principal foi o tempo para progressão do tumor ou morte relacionada ao tumor (TTP), com base na revisão

radiológica central, utilizando os critérios da OMS.

foi superior ao placebo em tempo para a progressão tumoral (TTP) com 26 progressões no grupo de

e 38 progressões ou mortes relacionadas ao tumor no grupo de placebo (RR = 0,36; IC de 95%, 0,21

a 0,61; valor de p = 0,0001) (vide Figura 1).

O tempo médio para progressão tumoral foi de 14,3 meses (IC 95%, 11,0 a 28,8 meses) no grupo de Sandostatin LAR

e 5,9 meses (IC 95%, 3,7 a 9,2 meses) no grupo placebo.

Figura 1 - Estimativa de Kaplan-Meier para o tempo de progressão por grupo de tratamento (análise completa)

O valor-p é duplo lado e é significativo ao nível de 0,0122.

Log-rank e Cox são estratificados na randomização por tumor funcional, conforme documentado no CRF.

O efeito do tratamento foi similar em pacientes com tumores funcionais (RR = 0,41; IC 95%, 0,18 a 0,92) e tumores

não-funcionais (RR = 0,32; IC 95%, 0,15 a 0,66).

Baseado no benefício clínico significativo de Sandostatin LAR

observado na análise interina pré-planejada, o

recrutamento foi interrompido.

Tempo de censura

(N=42)

Placebo (N=43)

Número de eventos

: 26

Placebo: 38

Kaplan-Meier médio TTP

: 14,3 (meses)

Placebo: 5,9 (meses)

Logrank p-value = 0,0001

RR (IC 95%) = 0,36 (0,21 , 0,61)

5

Após mais 4,5 anos de acompanhamento, a taxa de risco de Sandostatin LAR

versus placebo para a sobrevida global

foi de 0,86 (IC 95%: 0,46, 1,60) favorecendo Sandostatin LAR

. Os resultados de sobrevida global devem ser

interpretados com cautela, devido ao baixo número de eventos e ao grande número de pacientes no grupo placebo que

receberam a terapia de acompanhamento com análogos da somatostatina.

A segurança de Sandostatin LAR

neste estudo foi consistente com seu perfil de segurança já estabelecido.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração de uma única dose por injeção intramuscular de Sandostatin LAR

, a concentração sérica de

octreotida atinge um pico rápido e transitório dentro de 1 hora após a administração, seguido por decréscimo

progressivo até um nível indetectável de octreotida dentro de 24 horas. Após o pico no primeiro dia, a octreotida

permanece em níveis subterapêuticos por um período de 7 dias, na maioria dos pacientes. Em seguida, as concentrações

de octreotida aumentam novamente, atingem um platô, ao redor do 14º dia e permanecem relativamente constantes

durante 3 a 4 semanas seguintes. O nível máximo durante o 1º dia é menor que os níveis alcançados durante a fase de

platô e não mais que 0,5% do total do fármaco é liberado durante o 1º dia. Após 42 dias, aproximadamente, a

concentração de octreotida diminui lentamente, concomitantemente à fase terminal de degradação da matriz polimérica

da formulação.

Em pacientes com acromegalia, as concentrações médias de octreotida no platô após a administração de doses únicas de

10 mg, 20 mg e 30 mg de Sandostatin LAR

correspondem a 358 ng/L, 926 ng/L e 1.710 ng/L, respectivamente. As

concentrações séricas de octreotida no estado de equilíbrio, obtidas após 3 injeções em intervalos de 4 semanas, são

maiores por um fator de aproximadamente 1,6 a 1,8 e corresponde a 1.557 ng/L e a 2.384 ng/L após injeções múltiplas

de 20 mg e 30 mg de Sandostatin LAR

, respectivamente.

Em pacientes com tumores carcinoides, as concentrações séricas médias (e medianas) de octreotida no steady-state

(estado de equilíbrio) após injeções múltiplas de 10 mg, 20 mg e 30 mg administradas em intervalos de 4 semanas

também aumentaram linearmente com a dose e foram de 1.231 (894) ng/L, 2.620 (2.270) ng/L e 3.928 (3.010) ng/L,

respectivamente.

Não há acúmulo de octreotida além daquele esperado a partir dos perfis sobrepostos de liberação ocorridos após um

período superior a 28 injeções mensais de Sandostatin LAR

.

O perfil farmacocinético da octreotida após injeção de Sandostatin LAR

, reflete o perfil de liberação da matriz

polimérica e a sua biodegradação. Após a liberação no sistema circulatório, a octreotida é distribuída de acordo com

suas propriedades farmacocinéticas, conforme a descrição para a administração subcutânea. O volume de distribuição

no steady-state (estado de equilíbrio) é 0,27 L/kg e o clearance (depuração) total é 160 mL/min. A ligação proteica no

plasma totaliza 65% e a quantidade de medicamento ligado às células sanguíneas é insignificante.

Dados de segurança não-clínicos

- Toxicidade em doses repetidas

Em dois estudos de doses repetidas realizado em ratos através de injeção intramuscular de 2,5 mg de Sandostatin LAR

referentes a 50 mg de microesferas, administrada em intervalos de 4 semanas por um período de 21/24 semanas, não

foram obtidos achados de necrópsia relacionados ao medicamento. Os únicos achados histopatológicos considerados

significativos localizaram-se no próprio sítio da injeção em animais-controle e em animais que receberam o

medicamento, nos quais as microesferas provocaram uma miosite granulomatosa reversível.

- Genotoxicidade

A octreotida e/ou seus metabólitos não demonstraram potencial mutagênico em estudos realizados in vitro em sistemas

validados para testes com células bacterianas e de mamíferos. Em um estudo foi observado crescimento da frequencia

de alterações cromossômicas em células de hamsters chineses V79, apenas em altas concentrações citotóxicas.

Entretanto, não houve aumento das aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com acetato de

octreotida. In vivo, não se observou atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida

por via intravenosa (teste de micronúcleo) e não foi evidenciado sinal de genotoxicidade em camundongos machos

através do ensaio de reparo de DNA nas cabeças de espermatozoides. As microesferas estiveram isentas de potencial

mutagênico quando as mesmas foram submetidas a um teste padrão de genotoxicidade.

- Carcinogenicidade/toxicidade crônica

Em estudos em ratos onde Sandostatin

foi administrado por via subcutânea em doses diárias de até 1,25 mg/kg de peso

corpóreo, observou-se fibrosarcomas, predominantemente em certo número de animais machos, no local da injeção

6

subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Os tumores localizados ocorreram também nos ratos-controle, entretanto,

seu desenvolvimento foi atribuído à fibroplasia desordenada produzida por estímulos irritantes constantes nos sítios de

injeção, incrementada ainda pelos veículos, manitol e ácido lático. Essa reação tecidual não-específica parece ser

atribuída apenas aos ratos. As lesões neoplásicas não foram observadas nem em camundongos que recebiam injeções

diárias de Sandostatin

por via subcutânea em doses acima de 2 mg/kg por até 99 semanas, nem em cães tratados com

doses diárias subcutâneas do medicamento por 52 semanas.

O estudo de carcinogenicidade de 116 semanas em ratos que receberam Sandostatin

por via subcutânea também

demonstrou que a incidência de adenocarcinomas endometriais uterinos, somente alcança níveis estatísticos

significantes em doses subcutâneas maiores que a dose diária de 1,25 mg/kg. O resultado foi associado a uma maior

incidência de endometrite, a um decréscimo do número de corpos lúteos ovarianos, a uma redução nos adenomas

mamários e a presença de uma dilatação luminal e glandular do útero, sugerindo um estado de desequilíbrio hormonal.

As informações disponíveis indicam claramente que os resultados dos tumores mediados por hormônios endócrinos em

ratos são específicos da espécie e, portanto, não são relevantes para o uso do medicamento em seres humanos.

- Toxicidade na reprodução

Estudos de reprodução foram realizados com Sandostatin

em ratos e coelhos com doses parenteraisde até 1 mg/kg de

peso corpóreo por dia. Um certo retardamento no crescimento fisiológico em filhotes de ratos foi transitório e ,

provavelmente, atribuído à inibição de GH ocorrida por uma excessiva atividade farmacodinâmica. Não há evidências

de efeitos teratogênicos, embrio/fetal ou outros efeitos na reprodução relacionados à octreotida,

As microesferas foram desprovidas de efeitos toxicológicos reprodutivos quando testadas em estudos convencionais de

toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos.

Hipersensibilidade conhecida à octreotida ou a qualquer um dos excipientes.

Gerais

Tendo em vista que tumores hipofisários secretores de GH podem por vezes crescer, causando complicações sérias (por

ex.: defeitos do campo visual), é essencial que todos os pacientes sejam cuidadosamente monitorados. Se surgir

evidência de expansão do tumor, procedimentos alternativos são aconselháveis.

Os benefícios terapêuticos da redução nos níveis do hormônio de crescimento (GH) e da normalização da concentração

do Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) em mulheres com acromegalia podem potencialmente

restaurar a fertilidade. Pacientes com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método

contraceptivo adequado, se necessário, durante o tratamento com octreotida (vide “Gravidez , amamentação e

fertilidade”).

A função da tireoide deve ser monitorada em pacientes recebendo tratamento prolongado com octreotida.

Eventos cardiovasculares relatados

Casos de bradicardia foram relatados (frequência: comum). Pode ser necessário ajustes de doses de medicamentos como

betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio, ou agentes que controlam balanço hídrico e eletrolítico.

Vesícula biliar e eventos relacionados

O desenvolvimento de cálculos biliares foi relatado em 15% a 30% dos pacientes tratados a longo prazo com

Sandostatin

por via subcutânea. A prevalência na população em geral (com idade entre 40 e 60 anos) é de cerca de 5%

a 20%. A exposição a longo prazo de Sandostatin LAR

em pacientes com acromegalia ou tumores endócrinos

gastroenteropancreáticos sugere que o tratamento com Sandostatin LAR

não aumenta a incidência de formação de

cálculos biliares, comparado ao tratamento por via subcutânea. Entretanto, recomenda-se exame ultrassonográfico da

vesícula biliar antes e a intervalos de 6 meses durante a terapia com Sandostatin LAR

. Se de fato ocorrerem cálculos

biliares, eles são geralmente assintomáticos. Cálculos sintomáticos devem ser tratados ou por terapia de dissolução com

ácidos biliares ou cirurgicamente (vide mais adiante “Diretrizes para o controle dos pacientes que podem desenvolver

cálculo biliar durante o tratamento com Sandostatin LAR

”).

Metabolismo da glicose

Devido à ação inibitória da secreção do hormônio de crescimento, glucagon e insulina, Sandostatin LAR

pode afetar a

regulação da glicose. A tolerância à glicose pós-prandial pode ser prejudicada. Conforme relatado por pacientes tratados

com Sandostatin

por via subcutânea, em alguns casos, um estado de hiperglicemia persistente pode ser induzido como

resultado de uma administração crônica. Casos de hipoglicemia têm sido relatados.

VPS2 = Sandostatin LAR_Bula_Profissional

7

Em pacientes com diabetes mellitus tipo I, Sandostatin LAR

potencialmente pode afetar a regulação da glicose e as

doses necessárias de insulina podem ser reduzidas. Em pacientes não diabéticos ou com diabetes do tipo II com as

reservas de insulina parcialmente intactas, a administração subcutânea de Sandostatin

pode resultar em aumento da

glicemia pós-prandial. Portanto, recomenda-se a monitoração da tolerância à glicose e o tratamento antidiabético.

Em pacientes com insulinomas, a octreotida, por sua potência relativa maior na inibição da secreção do hormônio de

crescimento e glucagon em comparação com a insulina e pela duração mais curta de sua ação inibitória sobre a insulina,

pode aumentar a intensidade e prolongar a duração da hipoglicemia. Esses pacientes devem ser cuidadosamente

monitorados.

Nutrição

A octreotida pode alterar a absorção de lipídeos de uma dieta em alguns pacientes.

Foram observados em alguns pacientes recebendo terapia com octreotida, diminuição dos níveis de vitamina B12 e testes

anormais de Schilling. É recomendada a monitoração dos níveis de vitamina B12 durante terapia com Sandostatin LAR

em pacientes com histórico de deficiência de vitamina B12.

Gravidez, amamentação e fertilidade

- Gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Na experiência pós-comercialização, dados de

exposição de um número limitado de casos de gravidez foram reportados em pacientes com acromegalia, no entanto em

metade dos casos, o acompanhamento foi desconhecido. A maioria das mulheres foi exposta à octreotida em doses que

variaram entre 100 a 300 mcg/dia de Sandostatin

s.c. ou entre 20 a 30 mg/mês de Sandostatin LAR

durante o

primeiro trimestre de gestação. Em aproximadamente dois terços dos casos com acompanhamento conhecido, as

mulheres escolheram continuar a terapia com octreotida durante a gravidez. Na maioria dos casos com

acompanhamento conhecido, foram reportados neonatos normais, mas também muitos abortos espontâneos durante o

primeiro trimestre e poucos abortos induzidos.

Não há casos de anomalias congênitas ou mal-formações atribuídos ao uso de octreotida nos casos reportados de

acompanhamento de gravidez.

Estudos em animais não revelaram toxicidade reprodutiva. Um retardo de crescimento da prole foi observado em ratos,

possivelmente pelo perfil endócrino específico das espécies testadas. (vide “Dados de segurança não-clínicos”).

deve ser prescrito para mulheres grávidas somente sob circunstâncias estritamente necessárias.

Este medicamento pertence a categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

- Amamentação

Não se sabe se a octreotida é excretada no leite materno em humanos. Estudos em animais demonstraram excreção de

octreotida em leite materno. Pacientes não devem amamentar durante o tratamento com Sandostatin

.

- Fertilidade

Não se sabe se a octreotida tem efeito na fertilidade humana. A octreotida não comprometeu a fertilidade em ratos

machos e fêmeas, em doses de até 1 mg/kg de peso corporal por dia. (vide “Dados de segurança não-clínicos”).

Diretrizes para o controle dos pacientes que podem desenvolver cálculo biliar durante o tratamento com

Sandostatin LAR

1. Os pacientes devem ser submetidos à ultrassonografia da vesícula biliar antes de iniciar o tratamento com a

octreotida;

2. Devem ser realizadas repetições periódicas do exame ultrassonográfico da vesícula biliar, preferencialmente em

intervalos semestrais, durante o tratamento com Sandostatin LAR

;

3. Se houver presença de cálculos biliares antes do início da terapia, deve ser avaliado o benefício potencial de

em relação aos riscos potenciais associados a estes cálculos. Não há evidências, até o presente

8

momento, de que Sandostatin LAR

afete contrariamente o andamento ou o prognóstico dos cálculos biliares já

existentes;

4. Controle dos pacientes que desenvolverem cálculos biliares em associação com Sandostatin LAR

:

4.1. Cálculos biliares assintomáticos

O tratamento com Sandostatin LAR

deve ser continuado, dependendo da reavaliação da relação risco/benefício. De

qualquer forma, não é requerida nenhuma ação, exceto a monitoração contínua de forma mais frequente, caso seja

necessária;

4.2. Cálculos biliares sintomáticos

pode ser tanto interrompido ou continuado, dependendo da reavaliação da relação

risco/benefício. Em ambos os casos, os cálculos biliares devem ser tratados como qualquer outro cálculo biliar

sintomático. Clinicamente, isto inclui a combinação de terapia ácida biliar (por exemplo, ácido quenodeoxicólico

(CDCA) com ácido ursodeoxicólico (UDCA) ou monoterapia com ácido ursodeoxicólico (UDCA) com a monitoração

Pode ser necessário ajuste da dose de medicamentos como betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio ou

agentes de controle de fluído e equilíbrio de eletrólitos, quando administrados concomitantemente com Sandostatin

LAR®

. (vide “Advertências e Precauções”).

Podem ser necessários ajustes de dose de insulina e medicamentos antidiabéticos, quando Sandostatin LAR®

é

administrado concomitantemente. (vide “Advertências e Precauções”).

Observou-se que a octreotida reduz a absorção intestinal da ciclosporina e retarda a de cimetidina.

A administração simultânea de octreotida e bromocriptina aumenta a biodisponibilidade da bromocriptina.

Dados restritos publicados indicam que análogos da somatostatina podem diminuir clearance (depuração) metabólica de

compostos conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, o que pode ser devido à supressão

do hormônio de crescimento. Como não se pode excluir que a octreotida tenha este efeito, outros fármacos

metabolizados principalmente pela CYP3A4 e que tenham um índice terapêutico baixo (por exemplo: quinidina e

terfenadina) devem ser usados com cautela.

O produto deve ser protegido da luz e conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Sandostatin LAR

deve ser

conservado abaixo de 25°C apenas no dia da injeção. A suspensão deverá ser preparada imediatamente antes da injeção

intramuscular.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: frasco-ampola contendo pó de coloração branca a esbranquiçada e seringa preenchida contendo solução

límpida e incolor, como diluente. Após a reconstituição a suspensão apresenta aspecto uniforme.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Instruções de uso

Sandostatin LAR

somente poderá ser administrado através de injeção intramuscular profunda na região glútea. O local

das injeções deve ser alternado entre o músculo direito e o esquerdo da região glútea (vide “Instruções de uso” no final

da bula).

Posologia

População alvo geral

- Acromegalia

VPS2 = Sandostatin LAR_Bula_Profissional

9

Para pacientes que são adequadamente controlados com Sandostatin

por via subcutânea, recomenda-se iniciar o

tratamento com a administração de 20 mg de Sandostatin LAR

com intervalos de 4 semanas durante 3 meses.

Pacientes em tratamento com Sandostatin

subcutâneo podem iniciar o tratamento com Sandostatin LAR

no dia

seguinte à ultima dose de Sandostatin

por via subcutânea. O ajuste posológico subsequente deve basear-se nas

concentrações séricas do hormônio de crescimento (GH) e no fator de crescimento semelhante à insulina

1/somatomedina C (IGF-1) e nos sintomas clínicos.

Para pacientes nos quais, após 3 meses de tratamento, sintomas clínicos e parâmetros bioquímicos (GH, IGF-1) não

estejam completamente controlados (concentrações de GH acima de 2,5 mcg/L), a dose poderá ser aumentada para 30

mg a cada 4 semanas.

Para pacientes nos quais as concentrações de GH estejam consistentemente abaixo de 1 mcg/L, que apresentem

normalização das concentrações séricas de IGF-1 e demonstrem desaparecimento da maioria dos sinais e sintomas de

acromegalia após 3 meses de tratamento com 20 mg, pode-se passar a administrar 10 mg de Sandostatin LAR

a cada 4

semanas. Entretanto, particularmente nesse grupo de pacientes, recomenda-se um controle adequado das concentrações

séricas de GH e de IGF-1 e dos sinais e sintomas clínicos nessa dose menor de Sandostatin LAR

a que o paciente foi

submetido.

Para pacientes que estão sob uma dose estável de Sandostatin LAR

, a avaliação de GH e IGF-1 deve ser feita a cada 6

meses.

Para pacientes aos quais a cirurgia ou radioterapia são inadequadas ou ineficazes ou, durante o intervalo de tempo até

que a radioterapia se torne completamente efetiva, recomenda-se um curto período de tempo para adequação de dose de

Sandostatin

, administrada por via subcutânea para a determinação da resposta e da tolerabilidade sistêmica da

octreotida antes de se iniciar o tratamento com Sandostatin LAR

como descrito acima.

- Tumores endócrinos gastroenteropancreáticos

Tratamento de pacientes com sintomas associados a tumores funcionais neuroendócrinos

gastroenteropancreáticos

Para pacientes com sintomas adequadamente controlados com Sandostatin

em intervalos de 4 semanas. Pacientes em tratamento

com Sandostatin

por via subcutânea devem continuar a dose efetiva previamente utilizada, por um período de 2

semanas após a primeira injeção de Sandostatin LAR

.

Para pacientes que não são tratados previamente com Sandostatin

tratamento com a administração de Sandostatin

por via subcutânea na dosagem de 0,1 mg, três vezes ao dia, por um

curto período de tempo (aproximadamente 2 semanas), para determinar a resposta e a tolerabilidade sistêmica da

octreotida antes de iniciar o tratamento com Sandostatin LAR

, conforme descrito anteriormente.

Para pacientes que possuam sintomas e marcadores biológicos bem controlados, após 3 meses de tratamento, a dose

pode ser reduzida para 10 mg de Sandostatin LAR

a cada 4 semanas.

Para pacientes em que os sintomas estiverem parcialmente controlados após 3 meses de tratamento, a dose pode ser

aumentada para 30 mg de Sandostatin LAR

Quando os sintomas associados aos tumores endócrinos gastroenteropancreáticos aumentarem durante o tratamento com

, recomenda-se uma administração adicional de Sandostatin

por via subcutânea na dose utilizada

antes do tratamento com Sandostatin LAR

. Isto pode ocorrer principalmente nos primeiros 2 meses de tratamento até

que as concentrações terapêuticas de octreotida sejam alcançadas.

O efeito antiproliferativo em pacientes com tumores carcinoides de midgut é observado com doses de 30 mg de

administrado a cada 28 dias (vide “Propriedades farmacodinâmicas - Tumores carcinoides”).

Tratamento de pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de midgut ou cuja localização primária do

tumor seja desconhecida

A dose recomendada de Sandostatin LAR

é de 30 mg administrada a cada 4 semanas (vide “Propriedades

farmacodinâmicas”). O tratamento com Sandostatin LAR

para controle tumoral deve ser continuado na ausência da

progressão do tumor.

10

População especial

Insuficiência renal

A insuficiência renal não afeta a exposição total (na área sob a curva: AUC) para a octreotida quando a mesma é

administrada subcutaneamente como Sandostatin

. Portanto, não é necessário o ajuste de dose para Sandostatin LAR

Insuficiência hepática

Em um estudo com Sandostatin

administrado pelas vias subcutânea e intravenosa, observou-se que a capacidade de

eliminação pode ser reduzida em pacientes com cirrose hepática, mas não em pacientes com esteatose hepática. Pelo

amplo espectro terapêutico da octreotida, não é necessário ajuste de dose para Sandostatin LAR

em pacientes com

cirrose hepática.

Pacientes idosos

De acordo com um estudo realizado com Sandostatin

por via subcutânea, não foi necessário ajuste de dose em

pacientes com idade > 65 anos. Portanto, não é necessário ajuste de dose de Sandostatin LAR

para esse grupo de

pacientes.

Uso em crianças

A experiência com Sandostatin LAR

em crianças é muito limitada.

As reações adversas mais frequentes reportadas durante a terapia com octreotida incluem distúrbios gastrintestinais,

distúrbios do sistema nervoso, distúrbios hepatobiliares e distúrbios do metabolismo e nutricionais.

As reações adversas mais comumente relatadas em estudos clínicos com a administração de octreotida foram diarreia,

dor abdominal, náusea, flatulência, dor de cabeça, colelitíase, hiperglicemia e constipação. Outras reações adversas

comumente reportadas foram tontura, dor localizada, barro biliar, disfunção da tireoide (por exemplo, diminuição do

hormônio estimulante da tireoide [TSH], diminuição de T4 total e diminuição de T4 livre), fezes amolecidas, tolerância

prejudicada à glicose, vômitos, astenia e hipoglicemia.

Em raros casos, efeitos colaterais gastrintestinais podem assemelhar-se à obstrução intestinal aguda, com distensão

abdominal progressiva, dor epigástrica intensa, sensibilidade abdominal e contratura involuntária.

Embora a excreção fecal de gordura possa aumentar, não há evidências de que o tratamento prolongado com octreotida

tenha conduzido a uma deficiência nutricional devido à mal-absorção.

Em casos muito raros, relatou-se pancreatite aguda dentro das primeiras horas ou dias de tratamento com Sandostatin

s.c. e desapareceu com a retirada do medicamento. Além disso, foi relatada pancreatite colelitíase induzida em pacientes

em tratamento prolongado com Sandostatin

s.c.

Em pacientes com acromegalia ou síndrome carcinoide, foram observadas alterações no ECG tais como prolongamento

do QT, desvio de eixo, repolarização precoce, baixa voltagem, transição R/S, progressão precoce da onda R e mudanças

não-específicas da onda ST-T. Porém, a relação desses eventos com acetato de octreotida não é estabelecida, pois

muitos destes pacientes possuíam histórico de doenças cardíacas (vide “Advertências e precauções”).

As seguintes reações adversas ao medicamento foram descritas em estudos clínicos com octreotida e estão listadas na

Tabela 1 por ordem de frequência, a mais frequente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10);

comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000);

incluindo casos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente

de gravidade.

Tabela 1. Reações adversas ao medicamento reportadas em estudos clínicos

Distúrbios endócrinos

Comuns Hipotireoidismo, disfunção da tireoide (por ex.:

diminuição de TSH, T4 total e T4 livre).

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Muito Comum Hiperglicemia.

Comuns Hipoglicemia, tolerância prejudicada à glicose,

diminuição do apetite.

Incomum Desidratação.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum Dor de cabeça.

VPS2 = Sandostatin LAR_Bula_Profissional

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Comum Tontura.

Distúrbios cardíacos

Comum Bradicardia.

Incomum Taquicardia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos

Comum Dispneia.

Distúrbios gastrintestinais

Muito Comuns Diarreia, dor abdominal, náusea, constipação,

flatulência.

Comuns Dispepsia, vômito, distensão abdominal,

esteatorreia, fezes amolecidas, descoloração das

fezes.

Distúrbios hepatobiliares

Muito comum Colelitíase.

Comuns Colecistite, barro biliar, hiperbilirrubinemia.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Comuns Prurido, rash, alopecia.

Distúrbios Gerais e no local de aplicação

Muito comum Reação no local da injeção.

Comum Astenia

Laboratoriais

Comum Transaminases aumentadas.

Reações adversas ao medicamento espontaneamente reportadas e casos de literatura (frequência não conhecida)

As reações adversas presentes na Tabela 2 foram derivadas da experiência pós-comercialização com Sandostatin LAR

®

via relatos de casos espontâneos e casos de literatura Como estas reações foram relatadas voluntariamente por uma

população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência que é, portanto, classificada como

não conhecida e estão em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2. Reações adversas ao medicamento espontaneamente reportadas e casos de literatura (frequência não

conhecida)

Distúrbios do sistema imunológico

Reações anafiláticas, reações de hipersensibilidade/alergia

Arritmias

Pancreatite aguda, hepatite aguda sem colestase, hepatite colestática, colestase, icterícia, icterícia

colestática

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Urticária

Aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento de gama-glutamil transferase

Atenção: este produto é medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas

tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer

eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de

Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Um número limitado de superdoses acidentais de Sandostatin LAR

foi reportado. As doses variaram de 100 mg a 163

mg/mês de Sandostatin LAR

. O único efeito adverso reportado foi rubor.

Foram reportadas administrações de doses de Sandostatin LAR

de até 60 mg/mês e até 90 mg a cada duas semanas em

pacientes com câncer. Essas doses foram geralmente bem toleradas, no entanto os seguintes eventos adversos foram

reportados: urina frequente, fadiga, depressão, ansiedade e falta de concentração.

O controle da superdose é sintomático.

VPS2 = Sandostatin LAR_Bula_Profissional

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Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Instruções de uso

Instruções para injeção intramuscular de Sandostatin LAR

SOMENTE PARA INJEÇÃO NA REGIÃO INTRAGLUTEAL PROFUNDA

Siga as instruções abaixo cuidadosamente para se assegurar da saturação completa do sal e sua suspensão uniforme

antes da injeção i.m.

A suspensão de Sandostatin LAR

deve ser preparada apenas imediatamente antes da administração.

Sandostatin LAR

deve ser administrado apenas por profissionais da saúde treinados.

Conteúdo:

Sistema de aplicação contendo 1 frasco-ampola + seringa preenchida de 2,0 mL de diluente + 1 agulha estéril com

protetor de segurança e adaptador de frasco

a Um frasco contendo Sandostatin LAR pó

b Uma seringa preenchida com diluente

c Um adaptador de frasco para reconstituição do produto

d Uma agulha 20G x 1.5” com protetor de segurança

Antes da injeção intraguteal profunda, siga cuidadosamente, as instruções a seguir, para assegurar reconstituição

apropriada de Sandostatin LAR

.

Há 3 passos críticos na reconstituição de Sandostatin LAR

. Deixar de segui-los poderá resultar na falha da entrega do

fármaco apropriadamente.

- O kit de injeção dever atingir a temperatura ambiente. Remover o kit de injeção pelo menos 30 minutos antes da

reconstituição, mas não ultrapassar 24 horas.

- Depois de adicionar a solução diluente, deixe o frasco em descanso por 2 minutos (até no máximo 5 min) para

assegurar que o pó foi completamente saturado.

- Após a saturação, agitar o frasco moderadamente no sentido horizontal por no mínimo 30 segundos até obter uma

suspensão uniforme. A suspensão de Sandostatin LAR

só deve ser preparada imediatamente antes da administração.

só deve ser administrado por profissional da saúde treinado.

13

Passo 1

Retire da refrigeração o kit de injeção de Sandostatin LAR

ATENÇÃO: é necessário que seja iniciado o processo de

reconstituição somente após o kit de injeção atingir a

temperatura ambiente. Deixe o kit atingir a temperatura

ambiente por no mínimo 30 minutos antes da reconstituição,

mas não ultrapassar 24 horas.

Observação: o kit de injeção pode ser refrigerado novamente

caso necessário.

Passo 2

Remova a tampa plástica do frasco e limpe a borracha do

frasco com um pedaço de algodão embebido em álcool.

Remova o filme do suporte contendo o adaptador de frasco.

NÃO retire o adaptador do suporte.

Segurando o suporte, posicione o adaptador no topo do frasco

e empurre-o totalmente para baixo para que ele se encaixe no

frasco, confirmado por um “clique” audível.

Segure o suporte pelo topo e com um movimento vertical

retire o suporte do adaptador de frasco.

Passo 3

Retire a tampa da seringa preenchida contendo o diluente e

ajuste a seringa no adaptador de frasco.

Empurre lentamente o êmbolo até o fim para transferir todo o

diluente para dentro do frasco.

14

Passo 4

ATENÇÃO: é necessário que deixe o frasco descansar por no

mínimo 2 minutos (por no máximo 5 minutos) para assegurar

que o diluente tenha saturado completamente o pó.

Obs. É normal se o êmbolo se mover para cima, pois pode

haver uma ligeira sobrepressão no frasco.

Neste momento prepare o paciente para a aplicação.

Passo 5

Após o período de umidificação, empurre totalmente o

êmbolo através da seringa.

Mantenha o êmbolo pressionado e agite o frasco

moderadamente em direção horizontal por aproximadamente

30 segundos.

Verifique visualmente se o pó está complemente suspenso no

diluente (suspensão leitosa uniforme). Repita a agitação

moderada por mais 30 segundos se o pó não estiver

completamente suspenso.

Passo 6

Vire a seringa e o frasco verticalmente, puxe o êmbolo

vagarosamente e retire todo o conteúdo do frasco para dentro

da seringa.

Retire a seringa do adaptador do frasco.

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Passo 7

Encaixe a agulha com protetor de segurança na seringa.

Retire a tampa de proteção da agulha em linha reta.

Para evitar sedimentação, e para manter uma suspensão

leitosa uniforme, inverta a seringa gentilmente.

Bata suavemente na seringa para remover bolhas visíveis e

expulsá-los da seringa.

O Sandostatin LAR

reconstituído está agora pronto para

administração imediata.

Passo 8

deve ser administrado apenas na região

glútea profunda. NUNCA por via intravenosa.

Faça a desinfecção do local da injeção com um pedaço de

algodão.

Insira a agulha completamente no lado direito ou esquerdo do

glúteo em um ângulo de 90º da pele.

Aspire lentamente para verificar se algum vaso sanguíneo não

foi atingido, caso contrário mude a posição da agulha.

Aplicando uma pressão contínua, injete lentamente a dose

inteira. Depois de finalizada a injeção, retire a agulha e ative a

proteção de segurança conforme figura do Passo 9 abaixo.

Passo 9

Ative a proteção de segurança sobre a agulha utilizando

técnica de mão única:

- pressionando a parte articulada da proteção de segurança

sobre uma superfície rígida, p.ex. uma mesa (Figura A).

- ou empurrando para frente a parte articulada com o dedo

indicador, mantendo sempre todos os dedos atrás da ponta da

agulha (Figura B).

Um “clique” audível confirma a ativação apropriada do

mecanismo de segurança.

Descarte imediatamente o frasco e a seringa com a agulha em

um recipiente para perfuro cortantes ou outro recipiente

fechado rígido.

Sandostatin LAR

®

deve ser administrado somente por injeção intramuscular na região glútea. Nunca administre

Sandostatin LAR®

por via intravenosa. Se um vaso sanguíneo for atingido, insira uma nova agulha e selecione um

outro local de injeção.

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