Bula do Saphris para o Profissional

Bula do Saphris produzido pelo laboratorio Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Saphris
Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO SAPHRIS PARA O PROFISSIONAL

SAPHRIS® 

(maleato de asenapina)  

 

Schering‐Plough Indústria Farmacêutica Ltda. 

Comprimidos sublinguais 

5 mg 

10 mg 

1

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

SAPHRIS®

maleato de asenapina

APRESENTAÇÕES

Comprimidos sublinguais de

- 5 mg em embalagem com 20 ou 60 comprimidos sublinguais.

- 10 mg em embalagem com 20 ou 60 comprimidos sublinguais.

USO SUBLINGUAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

5 mg:

Cada comprimido sublingual contém 5 mg de asenapina, correspondente a 7,03 mg de maleato

de asenapina.

Excipientes: gelatina e manitol.

10 mg:

Cada comprimido sublingual contém 10 mg de asenapina, correspondente a 14,06 mg de

maleato de asenapina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Esquizofrenia

SAPHRIS®

é indicado no tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia em adultos.

Transtorno bipolar

Monoterapia: SAPHRIS®

é indicado no tratamento agudo dos episódios de mania ou mistos

associados ao transtorno bipolar tipo I em adultos.

Uso associado (terapia adjuvante): SAPHRIS®

é indicado no uso associado com lítio ou

valproato no tratamento agudo dos episódios de mania ou mistos associados ao transtorno

bipolar tipo I em adultos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Eficácia Clínica na Esquizofrenia

A eficácia clínica da asenapina no tratamento da esquizofrenia aguda foi avaliada em três

estudos de doses-fixas e um de dose-flexível, todos de curto prazo (6 semanas), randomizados,

duplo-cegos, controlados com placebo e substância ativa, em pacientes com critérios

diagnósticos para esquizofrenia conforme o DSM IV e que apresentavam exacerbação aguda da

doença (veja abaixo). Os pacientes eram elegíveis para participar do estudo se tivessem

respondido anteriormente a um medicamento antipsicótico diferente da clozapina. Portanto, não

há dados nesses estudos de pacientes sem história de tratamento. Além disso, em três dos

estudos, os pacientes não eram elegíveis se tivessem usado a clozapina no prazo de 12 semanas

antes do recrutamento.

Em dois dos estudos a asenapina demonstrou ter eficácia superior ao placebo na medida de

eficácia primária. A principal escala de avaliação de eficácia utilizada nos estudos foi a Escala

da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale), que avalia

2

os sintomas de esquizofrenia. As medidas de eficácia secundária incluíram as subescalas da

PANSS (subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS), as subescalas da

PANSS baseadas na análise dos fatores de Marder e as escalas de Impressão Clínica Global

(CGI – Clinical Global Impression). No terceiro estudo, a asenapina não foi superior ao placebo

na medida de eficácia primária apesar do controle ativo ter sido superior ao placebo. No quarto

estudo, nem a asenapina nem o controle ativo foram superiores ao placebo na medida de

eficácia primária.

Em um estudo1

de 6 semanas (n = 174), que comparou a asenapina (5 mg, 2x/dia) e a

risperidona (3 mg, 2x/dia) ao placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na

pontuação total da PANSS, nas pontuações de psicopatologia geral da PANSS, nas pontuações

dos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e

na pontuação da CGI-S (CGI-S = Clinical Global Improvement - Severity). As estimativas por

ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS

pela análise LOCF foram de -14,37 [-19,47, -9,27] para a asenapina 5 mg 2x/dia, e -4,64 [-9,64,

-0,35] para o placebo.

Em um outro estudo2

de 6 semanas (n = 448), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e

10 mg 2x/dia) e o haloperidol (4 mg 2x/dia) com o placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi

superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas subescalas positiva, negativa e de

psicopatologia geral da PANSS, nos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento

desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S. A asenapina 10 mg 2x/dia foi

superior ao placebo na pontuação total da PANSS (MMRM), na subescala positiva da PANSS,

no fator positivo de Marder da PANSS e na CGI-S. As estimativas por ponto [IC 95%] para a

mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram

de -16,22 [-19,48, -12,97] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -14,86 [-18,17, -11,54] para a

asenapina 10 mg 2x/dia e -10,74 [-13,82, -7,67] para o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 386), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg

2x/dia) e a olanzapina (15 mg 1x/dia) com o placebo, a asenapina não foi superior ao placebo na

medida primária de eficácia (alteração na pontuação total da PANSS em relação ao início). O

controle ativo foi, entretanto, superior ao placebo. Portanto, o estudo foi considerado negativo.

As estimativas por ponto [IC 95%] para a alteração dos valores iniciais até o final do estudo na

pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,51 [-17,64, -11,39] para a asenapina

5 mg 2x/dia, -13,44 [-16,64, -10,23] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -11,14 [-14,36, -7,92] para

o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 259), que comparou doses flexíveis da asenapina (5 a 10 mg

2x/dia) e da olanzapina (10 a 20 mg 1x/dia) com o placebo, nem a asenapina nem o controle

ativo (olanzapina) foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária, a alteração da

pontuação total da PANSS em relação ao início. Este estudo foi, portanto, considerado como

falho.

A manutenção da eficácia foi demonstrada em um estudo3

de prevenção de recaídas. O estudo

de prevenção de recaídas foi multinacional e multicêntrico, randomizado, controlado por

placebo, duplo-cego, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da asenapina de

administração sublingual (5 ou 10 mg 2x/dia) em relação ao placebo na prevenção de recaídas

em pacientes com esquizofrenia previamente estáveis. Um total de 700 pacientes participou do

tratamento na fase aberta com a asenapina por até 26 semanas. Desses, um total de 386

pacientes preencheram os critérios de estabilização com a asenapina e foram randomizados para

tratamento na fase duplo-cega, controlada por placebo, de 26 semanas. A asenapina foi

estatisticamente mais eficaz que o placebo na prevenção de recaídas, como medido pela medida

de eficácia primária do estudo, as curvas de Kaplan-Meier. Ao final de 26 semanas, 47% dos

pacientes tratados com o placebo recaíram em comparação com apenas 12% dos pacientes

tratados com a asenapina (p < 0,0001). Neste estudo, aproximadamente 80% dos pacientes

foram mantidos com a dose de 10 mg 2x/dia.

3

Eficácia Clínica no Transtorno Bipolar Tipo I

Foram realizados dois estudos clínicos4,5

, desenhados de forma semelhante, ambos com 3

semanas, randomizados, duplo-cegos, em monoterapia, controlados por substância ativa

(olanzapina) e placebo, que envolveram 489 e 488 pacientes, respectivamente, com episódios

agudos de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas

psicóticos. Nestes estudos, a asenapina, demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos

sintomas maníacos ao final de 3 semanas na medida de eficácia primária, a mudança na

pontuação total na Escala de Young de Avaliação da Mania (YMRS = Young-Mania Rating

Scale). As estimativas por ponto [IC 95%] em relação ao início, dados LOCF, foram de -11,5 [-

13, -10] para a asenapina versus -7,8 [-10, -5,6] para o placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] para a

asenapina versus -5,5 [-7,5, -3,5] para o placebo). Uma diferença estatisticamente significativa

entre a asenapina e o placebo já foi observada a partir do 2º dia. Além disso, a manutenção deste

efeito clínico foi demonstrada em um estudo clínico de extensão de 9 semanas de duração.

Em um outro estudo6

de 12 semanas de duração, controlado por placebo, avaliou-se a eficácia

do tratamento adjuntivo com a asenapina em 326 pacientes com episódios de mania ou mistos

associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos, que eram parcialmente

nãoresponsivos ao tratamento de monoterapia com o lítio ou com o valproato em níveis séricos

terapêuticos e em tratamento por 2 semanas. Neste estudo, a asenapina ou o placebo como

terapia adjuvante associados ao lítio ou ao valproato resultou em eficácia superior a

monoterapia com lítio ou valproato na semana 3 (pontuação estimada [IC 95%] de mudança da

base ao desfecho em YRMS, usados análise LOCF -10.3 [-11,9, -8,8] para a asenapina e -7,9 [-

9,4, -6,4] para o placebo na semana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] para a asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6]

para o placebo na redução dos sintomas de mania.

Referências científicas:

1) Potkin SG et al. Efficacy and tolerability of asenapine in acute schizophrenia: a placebo- and

risperidone-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2007 Oct;68(10):1492-500.

2) Kane JM et al. Efficacy and safety of asenapine in a placebo- and haloperidol-controlled trial

in patients with acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2010

Apr;30(2):106-15.

3) Kane JM et al. A randomized placebo-controlled trial of asenapine for the prevention of

relapse of schizophrenia after long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2011 Mar;72(3):349-55.

4) McIntyre RS et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the

treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord. 2009

Nov;11(7):673-86.

5) McIntyre RS et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a

randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord. 2010 Apr;122(1-2):27-38.

6) Szegedi A et al. Apollo Study Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania

associated with bipolar disorder: results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin

Psychopharmacol. 2012 Feb;32(1):46-55.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antipsicóticos, código ATC: N05A H05

Estrutura química: molécula tetracíclica.

Mecanismo de ação

Assim como para outros agentes eficazes no tratamento da esquizofrenia e transtorno bipolar, o

mecanismo de ação da asenapina não é totalmente conhecido. Entretanto, com base no seu perfil

4

de ligação a receptores, foi proposto que a eficácia da asenapina seja mediada pela combinação

de uma atividade antagonista sobre os receptores D2 e 5-HT2A. A asenapina exibe uma

afinidade elevada para os receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-

HT2C, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7, receptores de dopamina D2, D3, D4 e D1, receptores α1 e α2-

adrenérgicos e receptores H1 da histamina, e afinidade moderada para receptores H2. Em

ensaios in vitro, a asenapina atua como um antagonista destes receptores. A asenapina não tem

afinidade considerável com os receptores muscarínicos colinérgicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração sublingual, a asenapina é rapidamente absorvida, com concentrações

plasmáticas de pico dentro de 30 a 90 minutos. A biodisponibilidade absoluta da asenapina

sublingual de 5 mg é de 35%. Quando a asenapina é deglutida, a biodisponibilidade absoluta é

baixa (< 2% com a formulação de comprimido oral). A ingestão de água alguns minutos (2 ou

5) após a administração da asenapina resultou em uma diminuição (19% e 10%,

respectivamente) na exposição à asenapina. Portanto, a ingestão de alimentos ou bebidas deve

ser evitada por 10 minutos após a administração sublingual (ver item “8. POSOLOGIA E

MODO DE USAR”).

Distribuição

A asenapina é rapidamente distribuída e apresenta um grande volume de distribuição

(aproximadamente 1700 L ou 20-25 L/Kg) o que indica uma extensa distribuição extravascular.

A asenapina apresenta uma alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (95%), o que inclui a

albumina e a alfa1-glicoproteína ácida.

Metabolismo

A asenapina é extensamente metabolizada. As principais vias metabólicas para a asenapina são

a glicuronidação direta (mediada por UGT1A4), oxidação mediada pelo citocromo P450

(principalmente CYP1A2, com contribuições da 2D6 e 3A4) e desmetilação. Em um estudo in

vivo em humanos com a asenapina marcada radioativamente, a substância relacionada com a

droga predominante no plasma foi o N+

-glucoronídeo da asenapina; outras substâncias incluíram

a N-desmetilasenapina, N-desmetil-N-carbomoilglucoronídeo da asenapina e asenapina

inalterada em quantidades menores. A atividade do SAPHRIS®

se deve principalmente à droga

mãe.

A asenapina é uma inibidora fraca da CYP2D6 e não causa indução das atividades da CYP1A2

ou CYP3A4 em culturas de hepatócitos humanos. A administração concomitante da asenapina

com conhecidos inibidores, indutores ou substratos dessas vias metabólicas foi avaliada em uma

série de estudos de interações (ver item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Eliminação

SAPHRIS®

é uma droga de depuração elevada, com depuração de 52 L/h após administração

intravenosa. Em estudo de balanço de massas, a maior parte da radioatividade da dose foi

recuperada na urina (cerca de 50%) e fezes (cerca de 40%), sendo que apenas uma pequena

quantidade (5-16%) foi excretada sob a forma inalterada nas fezes. Após uma fase de

distribuição inicial mais rápida, a meia-vida terminal da asenapina é de aproximadamente 24 h.

Linearidade/não-linearidade

O aumento da dose de 5 para 10 mg 2x/dia (um aumento de duas vezes) resulta em aumentos

menores que os lineares (1,7 vezes), tanto na extensão da exposição quanto na concentração

máxima. O aumento menor do que o proporcional na Cmax e AUC (área sob a curva) com a

dose pode estar atribuído a limitações da capacidade de absorção da mucosa oral após a

administração sublingual.

Durante a administração 2x/dia, o estado de equilíbrio é atingido em 3 dias. De modo geral, a

farmacocinética da asenapina no estado de equilíbrio é semelhante àquela após dose única.

5

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da asenapina foi semelhante nos indivíduos com insuficiência hepática leve

(Child Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), em comparação com indivíduos com função

hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado

um aumento de 7 vezes da exposição à asenapina (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR ”).

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética da asenapina após dose única de 5 mg foi semelhante entre os indivíduos

com diferentes graus de insuficiência renal e com função renal normal.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos com psicose, a exposição à asenapina foi em média 40% maior comparado

com adultos.

Adolescentes

Para doses de 5 mg 2x/dia, em pacientes adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da

asenapina é semelhante àquela observada em adultos. Em adolescentes, a dose de 10 mg 2x/dia

não resultou em aumento da exposição à asenapina em comparação com 5 mg 2x/dia.

Diferenças quanto ao sexo

Em uma análise de farmacocinética da população, não foram encontradas influências relevantes

do sexo sobre a farmacocinética da asenapina.

Raça

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da asenapina com relação à

raça.

Tabagismo

Uma análise de farmacocinética da população indicou que o tabagismo, que é indutor da

CYP1A2, não interfere na depuração da asenapina. Em um estudo específico, fumar

concomitantemente à administração de uma dose única sublingual de 5 mg não afetou a

farmacocinética da asenapina.

Dados pré-clínicos de segurança

Com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, os dados não clínicos não

evidenciaram riscos especiais para humanos. Estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos

e cães mostraram, principalmente, efeitos farmacológicos limitantes da dose, tais como sedação.

Além disso, foram observados efeitos mediados pela prolactina sobre as glândulas mamárias e

alterações no ciclo estral. Em cães, doses orais elevadas resultaram em hepatotoxicidade que

não foi observada após administração intravenosa crônica. A asenapina apresenta alguma

afinidade pelos tecidos contendo melanina, entretanto, quando testada in vitro, não apresentou

fototoxicidade. Além disso, o exame histopatológico dos olhos de cães tratados cronicamente

com asenapina não revelou qualquer sinal de toxicidade ocular, demonstrando a ausência de

risco fototóxico.

A asenapina não foi genotóxica em uma bateria de testes. Em estudos de carcinogenicidade

subcutânea em ratos e camundongos, não foram observados aumentos na incidência de tumores.

Em estudos não clínicos foram observados efeitos apenas em exposições consideradas

suficientemente excessivas em relação à exposição máxima em humanos, indicando pouca

relevância para o uso clínico.

A asenapina não causou danos à fertilidade em ratos e não foi teratogênica em ratos e coelhos.

Foi encontrada embriotoxicidade em estudos de toxicologia da reprodução utilizando ratos e

coelhos. A asenapina causou leve toxicidade materna e discreto atraso no desenvolvimento do

esqueleto fetal. Após administração oral a coelhas prenhes durante o período de organogênese, a

6

asenapina afetou adversamente o peso corporal com a dose mais elevada de 15 mg/kg, duas

vezes ao dia. Nessa dose, o peso corporal fetal diminuiu. Quando a asenapina foi administrada

por via intravenosa em coelhas prenhes, não foram observados sinais de embriotoxicidade. Em

ratos, foi observada embriotoxicidade (perda pós-implantação aumentada, peso fetal diminuído

e atraso na ossificação) após administração oral ou intravenosa durante a organogênese ou

durante toda a gestação. Foi observado aumento da mortalidade neonatal entre as crias de ratas

tratadas durante a gestação e a lactação. Em um estudo de criação cruzada concluiu-se que as

perdas peri e pós-natais induzidas pela asenapina são causadas mais pelas alterações dos filhotes

do que pelo comportamento de amamentação alterado das mães.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Pacientes idosos com psicose associada à demência:

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência, tratados com drogas antipsicóticas,

apresentam aumento do risco de morte. SAPHRIS®

não foi aprovado para o tratamento de

pacientes com psicose associada à demência e não é recomendado para o uso nesta população

específica.

Síndrome neuroléptica maligna:

Foi reportada a possibilidade de ocorrência de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM),

caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica, consciência alterada

e elevação de creatina fosfoquinase sérica (CPK), em associação ao tratamento com

medicamentos antipsicóticos. Outros sinais podem incluir: mioglobinúria (rabdomiólise) e

insuficiência renal aguda.

Como o SAPHRIS®

é um medicamento antipsicótico, se o paciente apresentar sinais e sintomas

de SNM, o tratamento com o SAPHRIS®

deve ser descontinuado.

Convulsões:

Durante os estudos clínicos com o SAPHRIS®

, ocasionalmente foram relatadas convulsões (0%

e 0,3% (0/572, 1/379) dos pacientes tratados com doses da asenapina de 5 mg e 10 mg 2x/dia,

respectivamente, comparados com 0% (0/503, 0/203) dos pacientes tratados com placebo, em

estudos de curto-prazo na esquizofrenia e em episódios de mania/mistos associados ao

transtorno bipolar tipo I). Assim, o SAPHRIS®

deve ser utilizado com cautela em pacientes com

antecedentes de convulsões ou com condições associadas a convulsões.

Suicídio:

A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente às doenças psicóticas e ao transtorno bipolar e

a rigorosa supervisão dos pacientes de alto risco deve acompanhar o tratamento medicamentoso.

Reações de hipersensibilidade:

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e edema, foram observados em pacientes

tratados com asenapina. Em vários casos, essas reações ocorreram após a primeira dose. Essas

reações incluíram: anafilaxia, angioedema, hipotensão, taquicardia, edema da língua, dispnéia,

roncos e sibilos e erupção cutânea.

Hipotensão ortostática:

O SAPHRIS®

pode induzir hipotensão ortostática e síncope, especialmente no início do

tratamento, provavelmente correspondendo às suas propriedades farmacológicas de antagonista

alfa1-adrenérgico. Pacientes idosos estão particularmente sob risco de apresentar hipotensão

ortostática. Em estudos clínicos, foram ocasionalmente relatados casos de síncope durante o

tratamento com o SAPHRIS®

. O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos e

em pacientes com doenças cardiovasculares conhecidas (por exemplo, insuficiência cardíaca,

infarto do miocárdio ou doença coronariana isquêmica ou anormalidades da condução cardíaca),

7

doença vascular cerebral, ou condições que poderiam predispor os pacientes a apresentarem

hipotensão (por exemplo, desidratação, e hipovolemia).

Discinesia tardia:

Medicamentos com propriedades antagonistas do receptor de dopamina foram associados com a

indução de discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntários, rítmicos,

predominantemente da língua e/ou face. O início de sintomas extrapiramidais é um fator de

risco de discinesia tardia. Nos estudos clínicos, ocasionalmente, foi relatada discinesia tardia

durante o tratamento com o SAPHRIS®

. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia em

um paciente tratado com o SAPHRIS®

, a interrupção do tratamento deve ser considerada.

Hiperprolactinemia:

Como ocorre com outros medicamentos que antagonizam o receptor de dopamina D2, o

SAPHRIS®

pode estar associado à hiperprolactinemia. Nos estudos clínicos com o SAPHRIS®

,

houve poucos relatos de eventos adversos relacionados a níveis anormais de prolactina (efeitos

adversos associados a níveis anormais de prolactina ocorreram em 0,4% dos pacientes em uso

da asenapina versus 0% em uso do placebo).

Experimentos com cultura de tecidos indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de

mama em humanos são dependentes da prolactina in vitro, um fator de potencial importância se

a prescrição desses medicamentos for considerada em um paciente com câncer de mama

previamente detectado. Nem estudos clínicos ou estudos epidemiológicos realizados até esta

data demonstraram uma associação entre a administração crônica dessa classe de medicamentos

e a tumorigênese em humanos, mas a evidência disponível é muito limitada para ser conclusiva.

Intervalo QT:

O prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante não parece estar associado com a

asenapina. Recomenda-se cautela ao prescrever o SAPHRIS®

para pacientes com doença

cardiovascular conhecida ou com antecedentes familiares de prolongamento do intervalo QT

bem como ao utilizar o produto concomitantemente com outros medicamentos que possam

causar prolongamento do intervalo QT.

Hiperglicemia e diabetes mellitus:

Hiperglicemia ou exacerbação de diabetes pré-existente foi ocasionalmente relatada durante o

tratamento com a asenapina.

A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades na glicose é

complicada pela possibilidade de aumento do risco pré-existente de diabetes em pacientes com

esquizofrenia ou transtorno bipolar e do aumento crescente da incidência de diabetes mellitus na

população em geral. O acompanhamento clínico apropriado é recomendado em pacientes

diabéticos e naqueles com fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus.

Disfagia:

Foi relatada alteração da motilidade do esôfago e aspiração associadas com o uso de

medicamentos antipsicóticos. Em pacientes tratados com o SAPHRIS®

, ocasionalmente, foram

relatados casos de disfagia.

Regulação da temperatura corporal:

A ruptura da capacidade do organismo de reduzir a temperatura central foi atribuída aos

medicamentos antipsicóticos. A partir dos estudos clínicos, pode-se concluir que as alterações

na regulação da temperatura corporal clinicamente relevantes não parecem estar associadas com

a asenapina. É recomendado cuidado adequado ao prescrever SAPHRIS®

para pacientes que

serão expostos a condições que podem contribuir para uma elevação na temperatura corporal,

por ex.: exercício extenuante, exposição ao calor extremo, receber medicação concomitante com

atividade anticolinérgica ou estar sujeito a desidratação.

Uso durante a gravidez e lactação

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Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou

do cirurgião-dentista.

Não se dispõe de dados adequados sobre o uso do SAPHRIS®

em mulheres durante a gestação.

A asenapina não foi teratogênica em estudos em animais. Foram encontrados efeitos maternais e

embriotóxicos em estudos em animais (ver item “Dados pré-clínicos de segurança”).

Neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez estão

sob risco de sintomas extrapiramidais e/ou de interrupção após o parto. Há relatos de agitação,

hipertonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbios de alimentação nestes

neonatos. Estas complicações variam em gravidade; enquanto que em alguns casos são

autolimitadas, em outros casos, os neonatos necessitam de suporte de unidade intensiva de

tratamento e hospitalização prolongada.

não deve ser utilizado durante a gestação a menos que claramente necessário e,

apenas, se os potenciais benefícios para a mãe suplantarem os potenciais riscos para o feto.

A asenapina foi excretada pelo leite em ratas durante a lactação. Não se sabe se a asenapina ou

seus metabólitos são excretados no leite humano. É recomendado que mulheres em tratamento

com o SAPHRIS®

não amamentem.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua

habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. A asenapina

pode causar sonolência e sedação. Portanto, os pacientes devem ser advertidos a não operar

máquinas, incluindo veículos motorizados, até que estejam razoavelmente seguros de que o

não os afete adversamente.

Uso pediátrico

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do SAPHRIS®

em indivíduos com idade

inferior a 18 anos. Dados limitados sobre a segurança do SAPHRIS®

estão disponíveis para

pacientes adolescentes. Foi realizado um estudo de farmacocinética em adolescentes (ver item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, “Propriedades farmacocinéticas”).

Uso em pacientes idosos

deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos. Os dados sobre a segurança e

a eficácia em pacientes com idade ≥ 65 anos são limitados. Dados de farmacocinética estão

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Considerando os efeitos primários da asenapina sobre o sistema nervoso central, recomenda-se

cautela quando o produto é administrado em combinação com outros fármacos de ação central.

Os pacientes devem ser advertidos a evitar o uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento

com o SAPHRIS®

.

Potencial para outros medicamentos afetarem o SAPHRIS®

A asenapina é eliminada principalmente por glicuronidação direta pela UGT1A4 e metabolismo

oxidativo pelas isoenzimas do sistema citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Foram

estudados os efeitos potenciais dos inibidores e um indutor de várias dessas vias enzimáticas

sobre a farmacocinética da asenapina especificamente fluvoxamina (inibidor da CYP1A2),

paroxetina (inibidor CYP2D6), imipramina (inibidor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibidor

CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (indutor CYP3A4/1A2) e valproato (inibidor UGT). Exceto

para a fluvoxamina, nenhuma das interações resultou em alterações clinicamente significativas

na farmacocinética da asenapina. Durante a administração combinada com uma dose única de 5

mg de asenapina, fluvoxamina 25 mg 2x/dia resultou num aumento de 29% na AUC da

asenapina. Seria esperado que a dose terapêutica total de fluvoxamina produzisse um aumento

9

ainda maior nas concentrações plasmáticas de asenapina. Portanto, a co-administração de

asenapina e fluvoxamina deve ser abordada com cautela.

Potencial para o SAPHRIS®

afetar outros medicamentos

Devido ao seu antagonismo alfa1-adrenérgico, com potencial para induzir hipotensão ortostática

(ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”), o SAPHRIS®

pode aumentar os efeitos de

alguns agentes anti-hipertensivos.

Estudos in vitro indicam que a asenapina pode inibir fracamente a CYP2D6. Estudos clínicos de

interação medicamentosa que investigaram os efeitos de inibição da CYP2D6 pela asenapina

demonstraram os seguintes resultados:

- Após a administração concomitante do dextrometorfano e da asenapina a voluntários

saudáveis, foi medida a proporção de dextrorfano/dextrometorfano (DX/DM) como marcador

da atividade CYP2D6. Indicativo de inibição da CYP2D6, o tratamento com a asenapina na

dose de 5 mg 2x/dia resultou em uma diminuição fracionada na proporção DX/DM para 0,43.

No mesmo estudo, o tratamento com a paroxetina na dose de 20 mg/dia diminuiu a proporção

DX/DM para 0,032.

- Em um estudo separado, a administração concomitante de dose única de 75 mg de imipramina

com uma dose única de 5 mg da asenapina não afetou as concentrações plasmáticas do

metabólito desipramina (um substrato da CYP2D6).

- A administração concomitante de uma dose única de 20 mg da paroxetina (um substrato e

inibidor da CYP2D6) durante o tratamento com 5 mg 2x/dia da asenapina a 15 voluntários

saudáveis do sexo masculino resultou em um aumento de quase duas vezes na exposição à

paroxetina.

In vivo, a asenapina parece ser, no máximo, uma inibidora fraca da enzima CYP2D6. Porém, a

asenapina pode aumentar os efeitos inibidores da paroxetina sobre seu próprio metabolismo.

Portanto, o SAPHRIS®

deve ser administrado com cautela em associação a drogas que sejam ao

mesmo tempo substratos e inibidoras da enzima CYP2D6.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses para SAPHRIS®

5 mg e de 30 meses para

SAPHRIS®

10 mg a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Os comprimidos sublinguais do SAPHRIS®

são redondos, de cor branca ou esbranquiçada,

marcados em um dos lados com “5” para SAPHRIS®

5 mg e com “10” para SAPHRIS®

10 mg.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Via de administração: sublingual.

Modo de uso: orientar o paciente a retirar o comprimido do blíster apenas imediatamente antes

do uso. Manusear com as mãos secas. Não apertar o comprimido contra o blíster. Não cortar ou

rasgar a embalagem. Puxar para trás a aba no local indicado e retirar cuidadosamente o

comprimido da embalagem. Não quebrar o comprimido.

Para assegurar uma ótima absorção, manter o comprimido sublingual de SAPHRIS®

sob a

língua até que ele se dissolva completamente. O comprimido se dissolve na saliva dentro de

segundos. Não deglutir nem mastigar os comprimidos. Não beber nem comer durante 10

minutos após a administração.

10

Quando usado em combinação com outras medicações o SAPHRIS®

deve ser tomado por

último.

Posologia

Dose usual para o tratamento em adultos

Esquizofrenia:

O SAPHRIS®

deve ser administrado em dose inicial de 5 mg 2x/dia (duas vezes ao dia).

A dose recomendada do SAPHRIS®

é de 5 a 10 mg administrada 2x/dia. Em estudos clínicos

controlados de curto prazo não houve evidência de benefício clínico adicional com a dose de 10 mg

2x/dia em comparação à dose de 5 mg 2x/dia e algumas reações adversas ocorreram com mais

frequência. A segurança de doses acima de 10 mg 2x/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Os pacientes devem ser re-avaliados periodicamente para determinar a necessidade de terapia de

manutenção.

Tratamento de manutenção: foi demonstrada a eficácia do SAPHRIS®

em um estudo de

manutenção em pacientes com esquizofrenia. A dose inicial neste estudo foi de 5 mg 2x/dia com a

possibilidade de aumento para 10 mg 2x/dia após 1 semana com base na tolerabilidade. Como não

há evidência clínica para responder à questão de por quanto tempo um paciente com esquizofrenia

deve permanecer em uso do SAPHRIS®

, os pacientes deverão ser periodicamente reavaliados para

a determinação da necessidade do tratamento de manutenção.

Transtorno bipolar tipo I:

Monoterapia: a dose inicial recomendada do SAPHRIS®

é de 10 mg 2x/dia (duas vezes ao dia). A

dose pode ser reduzida para 5 mg 2x/dia, conforme a avaliação clínica. A segurança de doses acima

de 10 mg 2x/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Uso associado (terapia adjuvante): a dose inicial recomendada é de 5 mg 2x/dia (duas vezes ao

dia) quando administrado como terapia adjuvante com lítio ou valproato. Dependendo da resposta

clínica e da tolerabilidade individual do paciente, a dose pode ser aumentada para 10 mg 2x/dia. A

segurança de doses acima de 10 mg 2x/dia como terapia adjuvante com lítio ou valproato não foi

avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de manutenção: enquanto não há evidências disponíveis para responder à questão

sobre o tempo em que o paciente bipolar deve permanecer em uso do SAPHRIS®

, seja como

monoterapia ou no uso associado ao lítio ou ao valproato, é geralmente recomendado que os

pacientes que responderam ao tratamento com o SAPHRIS®

continuem o uso além da resposta

aguda. Se o SAPHRIS®

for usado por períodos maiores no transtorno bipolar tipo I, os pacientes

deverão ser individualmente avaliados periodicamente em relação aos riscos e benefícios em longo-

prazo.

Informações adicionais sobre populações especiais:

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do SAPHRIS®

em indivíduos com idade inferior a 18 anos não foram

estabelecidas. Estão disponíveis dados limitados de segurança em pacientes adolescentes. Os

dados estão descritos no item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS,

Farmacocinética.

Pacientes idosos

deve ser usado com cuidado em pacientes idosos. Estão disponíveis dados

limitados de segurança e eficácia em pacientes com 65 anos ou mais. Dados de farmacocinética

estão descritos no item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS.

Pacientes com insuficiência renal

Não é requerido ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência hepática

11

Não é requerido ajuste de doses em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Em

indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado um aumento de 7

vezes na exposição à asenapina. Portanto, o uso do SAPHRIS®

não é recomendado para

pacientes com insuficiência hepática grave. (ver item 3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS)

9. REAÇÕES ADVERSAS

A reação adversa mais frequentemente relatada durante o tratamento com a asenapina foi

sonolência. A incidência de reações adversas à drogas associadas ao tratamento com a asenapina

consta da tabela a seguir. A tabela é baseada nos eventos adversos relatados nos estudos

clínicos. Todas as reações adversas são mencionadas por classificação por sistema de órgãos e

frequência; muito comum (≥1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <1/100) e

rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são

apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Classificação

por sistema de

órgãos

Muito comuns

(≥ 1/10)

Comuns

(≥ 1/100 a <

1/10)

Incomuns

(≥ 1/1.000 a <

1/100)

Raros

(≥ 1/10.000 a <

1/1.000)

Distúrbios

metabólicos e

nutricionais

Aumento do

apetite

Distúrbios do

sistema nervoso

Sonolência Acatisia*

Parkinsonismo*

Tontura

Distonia*

Disgeusia

Discinesia*

Disartria

Síncope

extrapiramidais

Convulsões*

Síndrome

neuroléptica

maligna

oculares

Distúrbio de

acomodação

cardíacos

Bradicardia

sinusial

Taquicardia

Bloqueio de

ramo*

vasculares

Hipotensão

ortostática

gastrintestinais

Hipoestesia

oral

Parestesia oral

Glossodinia

Inchaço na língua

Disfagia

Distúrbios gerais

e condições no

local de

administração

Fadiga

Investigações Aumento de

peso

Aumento de

transaminases

*Acatisia inclui os Termos Preferidos (TP) MedDRA acatisia e hipercinesia

*Parkinsonismo inclui os TPs MedDRA de parkinsonismo, tremos, hipertonia, tremor de

descanso parkinsoniano, distúrbio de marcha, rigidez de roda dentada, faces mascaradas, reflexo

glabelar anornal e rigidez muscular.

*Distonia inclui os TP MedDRA de distonia, crise oculógira, torcicolo e blefaroespasmo.

12

*Discinesia inclui TP MedDRA de discinesia e discinesia tardia.

*Convulsões incluem TPs MedDRA de convulsão, epilepsia e convulsões parciais.

* Bloqueio de ramo inclui TPs MedDRA de bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio de ramo

direito e bloqueio de ramo.

Sintomas extrapiramidais (SEP)

A partir dos estudos de curto prazo (6 semanas) em esquizofrenia, parece haver uma relação

dose-resposta para acatisia em pacientes tratados com a asenapina. Para parkinsonismo houve

uma tendência de aumento com doses mais elevadas.

Aumento de peso

Nos estudos clínicos de curto e longo prazo em esquizofrenia e episódios de mania/mistos

associados ao transtorno bipolar tipo I combinados, a alteração média no peso corporal para a

asenapina foi 0,8 kg. A proporção de indivíduos com ganho de peso clinicamente significativo

(≥ 7% de ganho do período basal ao desfecho) em estudos clínicos de curta duração de

esquizofrenia foi de 5,3% para asenapina comparado a 2,3% para placebo. A proporção de

indivíduos com ganho de peso clinicamente significativo (≥ 7% de ganho do período basal ao

desfecho) em estudos clínicos de curta duração de transtorno bipolar foi de 6,5% para asenapina

comparado a 0,6% para placebo.

Em um estudo de 52 semanas, duplo-cego, controlado por comparação com pacientes com

esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, o ganho de peso médio do período basal foi de 0,9

kg. A proporção de pacientes com um aumento ≥ 7% do peso corporal (no desfecho) foi de

14,7%. A Tabela 1 apresenta a alteração média de peso do período basal e a proporção de

pacientes com um ganho de peso ≥ 7% categorizados pelo Índice de Massa Corporal (IMC) na

período basal:

Tabela 1: Resultados de alteração de peso categorizados pelo Índice de Massa Corporal

(IMC) no período basal

Estudo de 52 semanas controlado por comparador em esquizofrenia

IMC < 23

SAPHRIS®

N=295

IMC 23 - ≤ 27

N=290

IMC > 27

N=302

Alteração média do

periodo basal (kg) 1.7 1 0

% com ≥ 7 % de

aumento no peso

corporal

22 % 13 % 9 %

Outros achados

A asenapina tem propriedades anestésicas. Hipoestesia oral e parestesia oral podem ocorrer

diretamente após a administração e normalmente se resolvem dentro de 1 hora.

.

Enzimas hepáticas

Foram vistas frequentemente elevações transitórias e assintomáticas das transaminases

hepáticas, alanina transferase (ALT), aspartato transferase (AST), especialmente no início do

tratamento.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso pós-marketing de SAPHRIS®

Uma vez que essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho

incerto, geralmente não é possível estimar a sua frequência ou estabelecer uma relação causal

com a exposição ao fármaco.

13

Doenças do sistema imunológico: reacções de hipersensibilidade graves, incluindo reações

anafiláticas/anafilactóides, angioedema, inchaço da língua e garganta inchada (edema da

faringe).

Doenças gastrintestinais: lesões da mucosa oral (ulcerações, bolhas e inflamação); hipersecreção

salivar.

Doenças psiquiátricas: ansiedade.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado

eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem

ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos

adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

10. SUPERDOSE

Foram relatados poucos casos de superdose no programa de desenvolvimento da asenapina. As

doses estimadas relatadas estão entre 15 e 400 mg. Na maioria dos casos, não ficou claro se a

asenapina foi administrada por via sublingual. Os eventos adversos relacionados ao tratamento

incluíram agitação e confusão, acatisia, distonia orofacial, sedação e achados

eletrocardiográficos assintomáticos (bradicardia, complexos supraventriculares, atraso na

condução intraventricular).

Não se dispõe de informação específica sobre o tratamento da superdose com o SAPHRIS®

.

Não existe um antídoto específico para o SAPHRIS®

. A possibilidade do envolvimento de

múltiplas drogas deve ser considerada. Em caso de superdose, é necessária a monitoração

cardiovascular para detectar possíveis arritmias e o tratamento deve incluir medidas de suporte,

manutenção de adequada oxigenação e ventilação das vias aéreas, bem como tratamento

sintomático. A hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados com medidas apropriadas,

tais como líquidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos (não devem ser usadas

epinefrina e dopamina, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão na condição de

bloqueio alfa induzido pelo SAPHRIS®

). Se ocorrerem sintomas extrapiramidais graves, devem

ser administrados medicamentos anticolinérgicos. A supervisão médica e a monitoração devem

ser mantidas até que o paciente se recupere.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS 1.0171.0188

Farm. Resp.: Cristina Matushima - CRF-SP nº 35.496

Registrado e importado por: Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua João Alfredo, 353 – São Paulo – SP

CNPJ 03.560.974/0001-18 – Brasil

Fabricado por: Catalent UK Swindon Zydis Limited, Swindon, Reino Unido

Embalado por: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Irlanda

Comercializado por: Lundbeck Brasil Ltda.

Central de Relacionamento

0800 2824445

Venda sob prescrição médica.

14

Só Pode ser Vendido com Retenção da Receita.

CCDS 4 (102012)_Saphris_BU 07_VPS

Anexo B 

Histórico de alteração para a bula 

 

Número do 

expediente 

Nome do Assunto  Data da 

notificação/petição 

Data de aprovação da 

petição 

Itens alterados

0409425/13‐5  10458 – Medicamento 

Novo – Inclusão Inicial 

de Texto de Bula 

23/05/2013 23/05/2013 Não aplicável

0638979/13‐1  10451 – Medicamento 

Novo – Notificação de 

Alteração de Texto de 

Bula 

05/08/2013 05/08/2013 Alteração do prazo de 

validade do produto na bula 

ao profissional de saúde 

conforme deferido em 

petição para Redução do 

prazo de validade com 

manutenção dos cuidados de 

conservação. 5 mg: de 36 

meses para 24 meses; 10 mg: 

de 36 meses para 30 meses. 

0480596/12-8  1449 – Medicamento 

Novo – Inclusão de 

Indicação Terapêutica  

Nova no País 

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.