Bula do Seretide para o Profissional

SERETIDE DISKUS

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

PÓ PARA ASPIRAÇÃO

50 mcg/100 mcg

50 mcg/250 mcg

50 mcg/500 mcg

Modelo de texto de bula do profissional de saúde

Seretide®

Diskus®

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LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

xinafoato de salmeterol

propionato de fluticasona

APRESENTAÇÕES

Seretide

é apresentado na forma de pó inalante, acondicionado em um dispositivo plástico no formato

de disco (Diskus®

) que contém um strip com 28 ou 60 doses. O dispositivo Diskus®

é embalado em invólucro

laminado metálico.

traz as seguintes apresentações:

50 mcg/100 mcg com 60 doses

50 mcg/250 mcg com 28 ou 60 doses

50 mcg/500 mcg com 28 ou 60 doses

USO INALATÓRIO POR VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 4 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO

Cada dose contém:

salmeterol ................................................ 50 mcg (equivalente a 72,5 mcg de xinafoato de salmeterol)

propionato de fluticasona ........................ 100 mcg

excipiente: lactose q.s.p. ......................... 1 dose

salmeterol ...................................................50 mcg (equivalente a 72,5 mcg de xinafoato de salmeterol)

propionato de fluticasona ......................... 250 mcg

salmeterol ................................................. 50 mcg (equivalente a 72,5 mcg de xinafoato de salmeterol)

propionato de fluticasona ......................... 500 mcg

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Asma

Seretide

Spray é indicado para tratamento regular da asma (doença obstrutiva reversível das vias

respiratórias).

Isto pode incluir:

• Pacientes em tratamento de manutenção com β2-agonistas de longa duração e corticosteroides por via

inalatória.

• Pacientes que permanecem sintomáticos sob monoterapia com corticosteroides por via inalatória.

• Pacientes em tratamento regular com broncodilatadores que requerem o uso de corticosteroides por via

Modelo de texto de bula profissional de saúde

Seretide®

Spray

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Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Spray é indicado para o tratamento de manutenção da DPOC, inclusive bronquite crônica e enfisema.

Seu uso demonstrou redução da mortalidade resultante de todas as causas.

Estudos clínicos sobre salmeterol

Asma

Um estudo clínico multicêntrico realizado nos Estados Unidos (SMART) comparou, no que diz respeito à

segurança, salmeterol com placebo, ambos adicionados à terapia usual. Não houve diferença significativa no

objetivo primário, ou seja, da combinação entre mortes relacionadas a problemas respiratórios e eventos

respiratórios com risco à vida. O estudo demonstrou aumento significativo de mortes relacionadas à asma entre

os pacientes que receberam salmeterol (13 mortes dentre 13.176 pacientes tratados por 28 semanas com

salmeterol versus 3 mortes dentre 13.179 pacientes que receberam placebo). O SMART não foi desenhado para

avaliar o impacto do uso concomitante de corticosteroides inalatórios. Entretanto, análises post-hoc mostraram

não haver diferença significativa entre os grupos de tratamento quanto às mortes relacionadas à asma dentre os

pacientes que usaram esses corticosteroides desde o início (4/6.127 com salmeterol versus 3/6.138 com placebo).

O número de mortes relacionadas à asma em grupos que não usavam corticosteroides inalatórios foi de 9/7.049

com salmeterol versus 0/7.041 com placebo. Outra metanálise, de 42 estudos clínicos que envolveram 8.030

pacientes tratados com Seretide

e 7.925 tratados com propionato de fluticasona, não demonstrou diferença

estatística significativa entre o uso de salmeterol combinado com propionato de fluticasona e o uso isolado de

propionato de fluticasona no que se refere a eventos respiratórios graves ou hospitalizações relacionadas à asma.

Estudos clínicos sobre salmeterol e propionato de fluticasona

Um estudo de grande porte de doze meses de duração (GOAL, Gaining Optimal Asthma ControL) feito com

3.416 pacientes com asma comparou a eficácia e a segurança de Seretide

com os efeitos de um corticosteroide

inalatório, em monoterapia, na obtenção de níveis predefinidos de controle da asma*

. Aumentou-se a dose usada

a cada doze semanas até que o controle total**

(definido no estudo como remissão dos sintomas da asma durante

pelo menos sete das últimas oito semanas de tratamento) fosse alcançado ou até que a dose mais alta da

medicação fosse atingida. O estudo mostrou que:

• 71% dos pacientes tratados com Seretide

atingiram o status de asma bem controlada*

, de acordo com os

critérios definidos pela GINA (Global INitiative for Asthma), em comparação a 59% dos indivíduos tratados

com corticosteroide inalatório em monoterapia;

• 41% dos pacientes tratados com Seretide

atingiram o controle total**

, definido no estudo como a remissão

dos sintomas da asma, em comparação a 28% dos indivíduos tratados com corticosteroide inalatório a

monoterapia.

Esses efeitos foram alcançados em período de tempo menor com Seretide

em comparação ao corticosteroide

inalatório em monoterapia, assim como com uma dose mais baixa do corticosteroide inalatório presente em

Seretide

com relação à monoterapia.

O estudo GOAL também mostrou que:

• a taxa de exacerbações foi 29% mais baixa com Seretide

em comparação a monoterapia com

corticosteroide inalatório;

• a obtenção do status de asma bem controlada ou totalmente controlada melhorou a qualidade de vida (QoL).

No grupo estudado, 61% dos pacientes relataram deterioração mínima ou nenhuma deterioração da QoL

relacionada à asma após o tratamento com Seretide

, conforme resultado obtido por um questionário

específico sobre qualidade de vida, em comparação aos 8% registrados na avaliação inicial.

*

Asma bem controlada: até 2 dias com sintomas de pontuação maior do que 1 (escala de sintoma 1 definido

como "sintomas de um curto período de tempo durante o dia”) e uso de β2-agonista de curta duração por até dois

dias ou por até quatro vezes por semana, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual 80% do previsto,

ausência de interrupção do sono à noite e ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem

modificação do tratamento.

**

Controle total da asma: ausência de sintomas e de uso de β2-agonista de curta duração, pico de fluxo

expiratório matinal maior ou igual a 80% do previsto, ausência de interrupção do sono à noite e ausência de

exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação do tratamento.

Modelo de texto de bula profissional de saúde

Seretide®

Spray

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Dois outros estudos mostraram melhora da função pulmonar, aumento do percentual de dias livre de sintomas e

redução do uso de medicação de resgate, com uma dose de corticoide combinado (Seretide) 60% menor em

comparação a monoterapia com corticosteroide inalatório, enquanto se manteve o controle da inflamação

subjacente das vias aéreas, medida por biópsia brônquica e lavagem broncoalveolar.

Estudos adicionais mostraram que o tratamento com Seretide

melhora significativamente os sintomas da asma

e a função pulmonar e reduz o uso de medicação de resgate em comparação à utilização dos componentes

individuais em monoterapia e ao uso de placebo. Os resultados do estudo GOAL mostram que as melhoras

observadas com Seretide

nesse objetivo primário de avaliação se mantêm durante pelo menos doze meses.

Doença pulmon ar obstrutiva crônica (DPOC)

Pacientes com DPOC sintomáticos que obtiveram mais de 10% de melhora do VEF1 após o uso de β2-agonista

de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos durante seis meses, demonstraram que o

uso regular de Seretide

50 mcg/250 mcg e de Seretide

50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente

a função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de

resgate. Houve, inclusive, melhora significativa das condições de saúde.

Pacientes com DPOC sintomáticos que demonstraram menos de 10% de melhora do VEF1 após o uso de β2-

agonista de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos pelo período de seis e doze

meses, demonstraram que o uso regular de Seretide

50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a

função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate.

Após doze meses, o risco de exacerbação da DPOC e a necessidade de tratamentos adicionais com

corticosteroides orais igualmente se reduziram de forma significativa. Houve ainda melhora significativa das

condições de saúde.

50 mcg/500 mcg foi eficaz não apenas na melhora da função pulmonar e das condições de saúde

como também na redução do risco de exacerbações da DPOC entre fumantes e ex-fumantes.

Estudo TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health – Rumo a uma revolução para a saúde em

DPOC):

O estudo TORCH teve duração de 3 anos e foi planejado para avaliar o efeito do tratamento com Seretide

50

mcg/500 mcg duas vezes ao dia, comparado com salmeterol 50 mcg duas vezes ao dia, com propionato de

fluticasona 500 mcg duas vezes ao dia ou com placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em pacientes

com DPOC. Os pacientes com DPOC moderada a grave, com VEF1 basal (pré-broncodilatador) < 60% do

normal previsto, foram randomizados para medicação em esquema duplo-cego. Durante o estudo, os pacientes

foram autorizados a receber o tratamento usual para DPOC, com exceção de outros corticosteroides inalados,

broncodilatadores de ação prolongada e corticosteroides sistêmicos de longo prazo. As condições de sobrevida

após 3 anos foram determinadas para todos os pacientes, independentemente da suspensão da medicação do

estudo. O ponto final de avaliação primário foi a redução na mortalidade por qualquer causa após 3 anos para

em comparação com placebo.

Placebo

N = 1524

salmeterol 50 mcg

N = 1521

propionato de

fluticasona 500

mcg

N = 1534

50mcg/500mcg

N = 1533

Mortalidade por qualquer causa após 3 anos

Número de mortes (%)

231

(15,2%)

205

(13,5%)

246

(16,0%)

193

(12,6%)

Razão de risco vs. Placebo

(ICs)

valor p

N/A

0,879

(0,73; 1,06)

0,180

1,060

(0,89; 1,27)

0,525

0,825

(0,68; 1,00)

0,0521

Razão de risco Seretide

50mcg/500mcg vs.

componentes (ICs)

N/A 0,932

(0,77; 1,13)

0,774

(0,64; 0,93)

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valor p 0,481 0,007

1. Valor p ajustado para duas análises intermediárias da comparação de eficácia primária a partir de uma

análise log-rank estratificada por status de tabagismo.

reduziu o risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos em 17,5%, em comparação com placebo

[razão de risco 0,825 (IC 95%: 0,68; 1,00; p=0,052); todos ajustados para análises intermediárias]. Houve uma

redução de 12% no risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos, por qualquer causa, para salmeterol, em

comparação com placebo (p=0,180), e um aumento de 6% para propionato de fluticasona, em comparação com

placebo (p=0,525).

Uma análise de suporte, usando-se o modelo de Riscos proporcionais de Cox, resultou em uma razão de risco de

0,811 (IC 95%: 0,670; 0,982; p=0,031) para Seretide

vs. placebo, o que representou uma redução de 19% no

risco de morte a qualquer tempo durante 3 anos. O modelo foi ajustado para fatores importantes (status de

tabagismo, idade, sexo, região, VEF1 basal e índice de massa corpórea). Não houve evidências de que os efeitos

do tratamento tenham variado para esses fatores.

A porcentagem de pacientes que morreram durante 3 anos por causas relacionadas à DPOC foi de 6,0% para

placebo, 6,1% para salmeterol, 6,9% para propionato de fluticasona e 4,7% para Seretide

.

reduziu a taxa de exacerbações moderadas à graves em 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001), quando

comparado a placebo. Seretide

reduziu a taxa de exacerbações em 12%, em comparação com salmeterol (IC

95%: 5% a 19%; p=0,002), e em 9%, quando comparado a propionato de fluticasona (IC 95%: 1% a 16%;

p=0,024). Salmeterol e propionato de fluticasona reduziram significativamente as taxas de exacerbação, em

comparação com placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: 11% a 24%; p<0,001),

respectivamente.

A Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, medida pelo Questionário Respiratório St. George (SGRQ) melhorou

com todos os tratamentos ativos, em comparação com placebo. A melhora média durante três anos para

, em comparação com placebo, foi de -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), em comparação

com salmeterol foi de -2,2 unidades (p<0,001) e em comparação com propionato de fluticasona foi de -1,2

unidades (p=0,017).

Durante o período de tratamento de 3 anos, os valores de VEF1 foram maiores em indivíduos tratados com

do que naqueles que receberam placebo (diferença média durante 3 anos: 92 mL; IC 95%: 75 a 108

mL; p<0,001). Seretide

também foi mais eficaz do que salmeterol ou propionato de fluticasona em melhorar o

VEF1 (diferença média de 50 mL; p<0,001 para salmeterol, e 44 mL; p<0,001 para propionato de fluticasona).

A estimativa de probabilidade em 3 anos para a ocorrência de pneumonia relatada como evento adverso foi de

12,3% para placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para propionato de fluticasona e 19,6% para Seretide

(razão de risco para Seretide

em comparação com placebo: 1,64; IC 95%: 1,33 a 2,01; p<0,001). Não houve

aumento no número de mortes relacionadas à pneumonia. As mortes durante o tratamento consideradas como

ocasionadas principalmente por pneumonia foram 7 para placebo, 9 para salmeterol, 13 para propionato de

fluticasona e 8 para Seretide

. Não houve diferença significativa na probabilidade de fraturas ósseas (5,1% para

placebo, 5,1% para salmeterol, 5,4% para propionato de fluticasona e 6,3% para Seretide

; razão de risco para

vs. placebo: 1,22; IC 95%: 0,87 a 1,72; p=0,248). A incidência de eventos adversos de distúrbios

oculares, ósseos e do eixo HPA foi baixa e não foram observadas diferenças entre os tratamentos. Não houve

indícios de aumento na incidência de eventos adversos cardíacos nos grupos de tratamento que receberam

salmeterol.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Seretide

Spray é uma associação de salmeterol e propionato de fluticasona, que têm diferentes mecanismos de

ação. O salmeterol protege contra os sintomas e o propionato de fluticasona melhora a função pulmonar e

previne exacerbações. Seretide

Spray oferece comodidade posológica a pacientes em tratamento com β2-

agonistas de longa duração e corticosteroides por via inalatória. O mecanismo de ação de cada droga está

descrito abaixo.

Modelo de texto de bula profissional de saúde

Seretide®

Spray

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Salmeterol

O salmeterol é um agonista seletivo dos receptores β2-adrenérgicos de longa duração (12 horas); apresenta longa

cadeia lateral que se liga ao sítio externo do receptor. Essa propriedade farmacológica do salmeterol proporciona

proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida pela histamina em relação à proteção obtida com o uso

dos agonistas β2-adrenérgicos de curta duração convencionais e produz broncodilatação de longa duração (de

pelo menos 12 horas).

Em testes in vitro, observou-se que o salmeterol é um inibidor potente, de ação duradoura, da liberação de

mediadores derivados do mastócito do pulmão humano, como histamina, leucotrienos e prostaglandinas D2.

No ser humano, o salmeterol inibe a resposta da fase imediata e tardia ao alérgeno inalado, e esta última persiste

por até 30 horas após uma dose única, quando o efeito broncodilatador não é mais evidente. Uma dose única de

salmeterol diminui a hiper-reatividade brônquica. Esses dados indicam que o salmeterol exerce atividade

adicional não broncodilatadora cujo significado clínico não está claro. Tal mecanismo difere da atividade anti-

inflamatória dos corticosteroides.

Propionato de fluticasona

Quando é inalado nas doses recomendadas, o propionato de fluticasona apresenta potente ação anti-inflamatória

pulmonar, que resulta na redução dos sintomas e da exacerbação da asma sem a ocorrência dos efeitos adversos

observados quando os corticosteroides são administrados por via sistêmica.

Durante o tratamento crônico com propionato de fluticasona inalatório, a produção diária de hormônios

adrenocorticais geralmente se mantém dentro da faixa normal, inclusive quando se administram doses mais altas

recomendadas para crianças e adultos. Após a transferência de outros corticoides inalatórios, a produção diária

melhora gradualmente mesmo com o uso intermitente de corticoides orais; isso demonstra o retorno da função

adrenal ao normal com o uso de propionato de fluticasona inalatório. A reserva adrenal também se mantém

dentro da normalidade durante o tratamento crônico, como se verificou pelo aumento normal em um teste de

estimulação. Entretanto, qualquer comprometimento residual da reserva adrenal oriundo de tratamento prévio

pode persistir por tempo considerável e deve ser levado em consideração (ver a seção Advertências e

Precauções).

Propriedades farmacocinéticas

Não existem evidências de que a administração conjunta de salmeterol e propionato de fluticasona, por via

inalatória, altera a farmacocinética de cada droga. Portanto, para fins farmacocinéticos, cada droga será

considerada separadamente.

Em um estudo sobre interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado com 15 indivíduos

sadios, a coadministração, durante sete dias, de salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia por via inalatória) e de

cetoconazol (400 mg uma vez ao dia por via oral), inibidor da CYP3A4 resultou em aumento significativo da

concentração plasmática do salmeterol (1,4 vez a Cmáx e 15 vezes a ASC). Não houve aumento de acumulação do

salmeterol durante a administração repetida. Retirou-se, no caso de três indivíduos da pesquisa, a

coadministração de salmeterol e de cetoconazol devido ao prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com

taquicardia sinusal. Nos doze indivíduos da pesquisa restantes, a coadministração de salmeterol e de cetoconazol

não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio nem a

duração do QTc (ver as seções Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).

O salmeterol atua localmente nos pulmões, razão pela qual os níveis plasmáticos não contribuem para o efeito

terapêutico. Além disso, há apenas dados limitados sobre a farmacocinética do salmeterol devido à dificuldade

técnica de dosar a concentração plasmática – muito baixa em doses terapêuticas (aproximadamente 200 pg/mL

ou menos) – encontrada após a inalação. Com a inalação de doses regulares de xinafoato de salmeterol, o ácido

hidroxinaftoico poderá ser detectado na circulação sistêmica, atingindo, em estado de equilíbrio, concentrações

de aproximadamente 100 ng/mL. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores que os níveis observados (em

estado de equilíbrio) durante estudos sobre toxicidade. Na terapia regular de longa duração (mais de doze

meses), não se observou nenhum efeito maléfico em pacientes com obstrução das vias aéreas.

Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é intensamente metabolizado ao α-hidroxissalmeterol (oxidação

alifática) pela CYP3A4. Um estudo sobre salmeterol e eritromicina feito com voluntários sadios não demonstrou

alterações clínicas significativas nos efeitos farmacodinâmicos do salmeterol com a administração de doses de

eritromicina de 500 mg (três vezes ao dia).

No entanto, em um estudo sobre interação salmeterol/cetoconazol, observou-se como resultado um aumento

significativo da concentração plasmática do salmeterol (ver as seções Advertências e Precauções e Interações

Medicamentosas).

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A biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona após a administração com cada um dos inaladores

existentes foi estimada com base nos estudos sobre dados farmacocinéticos inalatórios e intravenosos e na

comparação entre esses dados. Nos indivíduos adultos e sadios, estimou-se a biodisponibilidade absoluta do

propionato de fluticasona na versão Diskus em 7,8% e na versão Spray em 10,9%. A biodisponibilidade absoluta

da combinação de salmeterol com propionato de fluticasona na versão Spray foi de 5,3% e na versão Diskus de

5,5%. Entre os pacientes com asma ou DPOC, observou-se um pequeno grau de exposição sistêmica ao

propionato de fluticasona.

A absorção sistêmica do propionato de fluticasona ocorre, sobretudo, através dos pulmões, sendo inicialmente

rápida e depois prolongada.

O restante da dose inalada pode ser ingerido, mas sua contribuição para a exposição sistêmica é mínima devido à

baixa solubilidade em água e ao metabolismo de primeira passagem, o que resulta em disponibilidade oral menor

que 1%. Há aumento linear da exposição sistêmica quando se eleva a dose administrada por via inalatória. A

distribuição do propionato de fluticasona se caracteriza por alto clearance plasmático (1.150 mL/min), alto

volume de distribuição em estado de equilíbrio (aproximadamente 300 L) e pela meia-vida terminal, de cerca de

8 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.

O propionato de fluticasona é removido com rapidez da circulação sistêmica, principalmente como metabólito

ácido carboxílico inativo, pela enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4).

O clearance renal do propionato de fluticasona é desprezível (<0,2%) e o de seu metabólito inativo é de menos

de 5%. Deve-se ter cuidado ao coadministrar inibidores da CYP3A4, uma vez que existe a possibilidade de

aumento do potencial de exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

O uso de Seretide

Spray é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer

componente da fórmula.

Seretide

Spray não deve ser usado para obter alívio dos sintomas agudos. Nessa circunstância, é necessário

utilizar um broncodilatador de curta duração. Deve-se alertar os pacientes para que mantenham a medicação de

alívio sempre à mão.

O aumento do uso de broncodilatadores de curta duração indica a deterioração do controle da asma, e o médico

deve reavaliar o paciente. A deterioração súbita e progressiva do controle da asma é potencialmente perigosa.

Deve-se considerar o aumento da dose do corticosteroide. Assim, quando a dose usual de Seretide

Spray se

torna ineficaz no controle da asma, o paciente deve ser reavaliado pelo médico.

O tratamento de pacientes asmáticos com Seretide

Spray não deve ser suspenso abruptamente, devido ao risco

de exacerbação. A terapia deve ser reduzida sob supervisão médica. No caso de pacientes com DPOC, a

interrupção do tratamento pode levar à descompensação sintomática e necessita de supervisão médica.

Houve aumento de relatos de pneumonia nos estudos sobre pacientes com DPOC tratados com Seretide

Spray

(ver a seção Reações Adversas). Os médicos devem estar atentos à possibilidade de desenvolvimento de

pneumonia em pacientes com DPOC, visto que as características da pneumonia e da exacerbação frequentemente

se sobrepõem.

Como ocorre com qualquer medicação que contém corticosteroides, Seretide

Spray deve ser administrado com

cautela aos portadores de tuberculose pulmonar ou quiescente, assim como de tireotoxicose.

Certos efeitos cardiovasculares, como aumento da pressão sanguínea sistólica e da frequência cardíaca, podem

ocasionalmente ser observados com o uso de todas as drogas simpatomiméticas, sobretudo em doses mais altas

que as recomendadas. Por esse motivo, deve-se utilizar Seretide

Spray com cautela em pacientes com doenças

cardiovasculares preexistentes.

Pode ocorrer diminuição passageira dos níveis séricos de potássio devido ao uso de drogas simpatomiméticas em

doses mais altas que as recomendadas. Portanto, Seretide

Spray deve ser utilizado com cautela em pacientes

predispostos a apresentar baixos níveis séricos de potássio.

Modelo de texto de bula profissional de saúde

Seretide®

Página | 7

Efeitos sistêmicos podem ocorrer com o uso de quaisquer corticosteroides inalatórios, especialmente quando há

prescrição de altas doses para longos períodos. É menos provável que tais efeitos ocorram com esses

corticosteroides do que com os orais (ver a seção Superdose). Alguns efeitos sistêmicos prováveis são síndrome

de Cushing e manifestações desta, supressão adrenal, retardo do crescimento de crianças e adolescentes,

diminuição da densidade óssea, catarata e glaucoma. Portanto, é importante manter, no tratamento de pacientes

com asma, a dose efetiva mais baixa de corticosteroides inalatórios.

É necessário ter sempre em mente a possibilidade de deficiência da resposta adrenal em situações clínicas

eletivas ou de emergência que provavelmente produzam estresse. Nessas situações, deve-se considerar o

tratamento apropriado com corticosteroides (ver a seção Superdose).

Recomenda-se a monitoração regular da altura da criança que recebe tratamento prolongado com

corticosteroides inalatórios.

Devido à possibilidade de redução da resposta adrenal, a transferência de tratamento com esteroides orais para

tratamento com propionato de fluticasona inalatório exige cuidados especiais, e é preciso monitorar regularmente

a função adrenocortical dos pacientes.

Após a introdução do propionato de fluticasona inalatório, a suspensão da terapia sistêmica deve ser gradual, e os

pacientes devem ser estimulados a portar um cartão de alerta que indique a possibilidade de precisarem de

terapia complementar com corticosteroides em caso de crise.

Houve relatos muito raros de aumento dos níveis sanguíneos de glicose (ver a seção Reações Adversas), e isso

deve ser considerado na prescrição para pacientes com histórico de diabetes mellitus.

Também se observaram interações clínicas significativas em pacientes sob tratamento com propionato de

fluticasona e ritonavir. Essas interações resultaram em efeitos sistêmicos do corticosteroide, tais como síndrome

de Cushing e supressão adrenal. Portanto, deve-se evitar o uso concomitante de propionato de fluticasona e

ritonavir, a menos que o benefício ultrapasse o risco desses efeitos sistêmicos (ver a seção Interações

Medicamentosas).

Um grande estudo clínico americano, o SMART, que comparou a segurança do uso isolado de xinafoato de

salmeterol com a do uso de placebo em adição à terapia convencional, mostrou aumento significativo de mortes

relacionadas à asma entre os pacientes que receberam xinafoato de salmeterol. Dados desse estudo sugeriram

que os afro-americanos podem correr risco maior de apresentar eventos respiratórios graves ou de morrer devido

ao uso de xinafoato de salmeterol em comparação ao placebo. Não se sabe se isso decorre de fatores

farmacogenéticos ou de outros fatores. O estudo SMART não foi planejado para determinar se o uso

concomitante de corticosteroides inalatórios altera o risco de morte relacionada à asma.

Observou-se em um estudo sobre interação medicamentosa que o uso concomitante de cetoconazol sistêmico

aumenta a exposição ao salmeterol. Isso pode levar ao prolongamento do intervalo QTc. É necessário ter cautela

quando fortes inibidores da CYP3A4 (como o cetoconazol) são coadministrados com salmeterol (ver a seção

Interações Medicamentosas e, na seção Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas).

Assim como ocorre com outras terapias inalatórias, pode ocorrer broncoespasmo paradoxal com um aumento

imediato de sibilos após a administração. Isto pode ser tratado imediatamente com um broncodilatador inalatório

de ação rápida e de curta duração. Seretide

deve ser descontinuado imediatamente, o paciente deve ser avaliado

e, se necessário, deve ser instituída terapia alternativa.(ver o item Reações Adversas)

Os efeitos colaterais farmacológicos do tratamento com agonistas β-2, tais como tremor, palpitações subjetivas

cefaleia, foram relatados, mas tendem a ser transitórios e diminuir com a terapia regular. (ver Reações

Adversas)

Mutagenicidade

O xinafoato de salmeterol e o propionato de fluticasona foram extensivamente avaliados em testes de toxicidade

feitos com animais. A toxicidade foi significativa apenas com doses superiores às recomendadas para uso

humano, conforme se espera de potentes agonistas β2-adrenérgicos e de corticosteroides.

Em estudos de longo prazo, o xinafoato de salmeterol induziu tumores benignos no músculo liso do mesovário

de ratas e no útero de fêmeas de camundongo.

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Os roedores são sensíveis à formação desses tumores induzidos farmacologicamente. O salmeterol não é

considerado um importante fator de risco oncogênico para o homem.

A co-administração de salmeterol e propionato de fluticasona resultou em algumas interações cardiovasculares

em doses elevadas. Em ratos, a miocardite atrial leve e arterite coronária focal foram efeitos transitórios que

resolveram com a administração regular. Em cães, o aumento da frequência cardíaca foi maior após a co-

administração do que após o uso do salmeterol sozinho. Efeitos adversos cardíacos graves não foram

clinicamente relevantes nos estudos em humanos.

A co-administração não modificou outras toxicidades relacionadas à classe em animais.

Em uma vasta gama de espécies animais expostos diariamente durante um período de dois anos, o propelente

HFA134A, demonstrou não ter nenhum efeito tóxico em concentrações muito elevadas, muito superiores as que

podem ser experimentadas pelos pacientes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Até agora não há estudos específicos sobre o efeito de Seretide

Spray na capacidade de dirigir veículos e de

operar máquinas, e a farmacologia de ambas as drogas não indica nenhum efeito.

Gravidez e lactação

Spray só deve ser usado durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o

feto.

Os estudos existentes sobre o uso do xinafoato de salmeterol e do propionato de fluticasona na gravidez e na

lactação são insuficientes.

Estudos sobre reprodução animal têm demonstrado somente efeitos característicos da exposição sistêmica a

glicocorticoides e agonistas β2-adrenérgicos tanto com as drogas administradas individualmente quanto com as

utilizadas em associação.

A vasta experiência clínica com medicamentos dessas classes não revelou evidência de que os efeitos são

relevantes nas doses terapêuticas. Tanto o xinafoato de salmeterol quanto a fluticasona não têm mostrado

potencial para toxicidade genética.

Concentrações plasmáticas de salmeterol e propionato de fluticasona após inalação de doses terapêuticas são

muito baixas e, portanto, a concentração no leite materno provavelmente será correspondentemente baixa. Isto é

suportado por estudos em animais lactentes, nos quais baixas concentrações foram encontradas no leite. Não há

dados disponíveis para aleitamento em humanos.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Deve-se evitar o uso concomitante de β-bloqueadores seletivos e não seletivos, a menos que existam razões

suficientes para associar esses medicamentos.

Em circunstâncias normais, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem e ao alto clearance sistêmico

mediado pela CYP3A4 no intestino e no fígado, são baixas as concentrações plasmáticas do propionato de

fluticasona atingidas após a inalação da dose. Desse modo, as interações medicamentosas clinicamente

significativas mediadas pelo propionato de fluticasona são improváveis.

Um estudo sobre interações medicamentosas feito com indivíduos sadios mostrou que o ritonavir (inibidor

potente da CYP3A4) pode aumentar muito as concentrações plasmáticas do propionato de fluticasona, o que

resulta em reduções marcantes das concentrações séricas de cortisol. Durante o uso pós-comercialização, houve

relatos de interações medicamentosas clinicamente significativas em pacientes sob tratamento com propionato de

fluticasona e ritonavir. Tais interações produziram efeitos sistêmicos do corticosteroide, que incluíram síndrome

de Cushing e supressão adrenal. Portanto, o uso concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser

evitado, a menos que o benefício potencial para o paciente supere o risco de efeitos colaterais sistêmicos do

corticosteroide.

Estudos demonstraram que outros inibidores da CYP3A4 produzem aumentos insignificantes (eritromicina) e

pequenos (cetoconazol) da exposição sistêmica ao propionato de fluticasona sem reduções marcantes das

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Seretide®

Spray

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concentrações séricas de cortisol. Não obstante, aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes da

CYP3A4 (como cetoconazol) devido ao aumento potencial da exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

A coadministração de cetoconazol e salmeterol resultou em aumento significativo da concentração plasmática do

salmeterol (1,4 vez a Cmáx e 15 vezes a ASC), o que pode levar ao prolongamento do intervalo QTc (ver a seção

Advertências e Precauções e, na seção Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas).

Cuidados de armazenamento

Mantenha o medicamento na embalagem original e em temperatura ambiente (abaixo de 30ºC). Proteja-o da luz

e do congelamento.

A lata do produto não deve ser quebrada, perfurada, nem queimada, mesmo quando estiver vazia. Como ocorre

com a maioria dos medicamentos inalatórios acondicionados em recipientes pressurizados, o efeito terapêutico

pode diminuir quando a lata está fria.

Após o uso, recoloque a tampa do bocal firmemente e prenda-a na posição correta.

Seretide

Spray tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem do

produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Recipiente metálico com base côncava, acoplado a uma válvula medidora. O recipiente metálico é equipado com

um medidor de doses.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Antes de usar Seretide

Spray, leia atentamente as instruções abaixo.

Teste do inalador

Antes de usar o inalador pela primeira vez, ou caso não o utilize há uma semana ou mais, remova o protetor do

bocal apertando delicadamente suas laterais. Em seguida, agite bem o inalador e libere dois jatos de ar para

certificar-se de que funciona bem.

Uso do inalador

1. Remova a tampa do bocal apertando suavemente suas laterais. Verifique se há partículas estranhas no interior

e no exterior do inalador, inclusive no bocal.

Agite bem o inalador para remover completamente qualquer partícula estranha e para misturar o conteúdo de

maneira uniforme.

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Spray

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2. Segure o inalador na posição vertical, entre o indicador e o polegar, e mantenha o polegar na base, abaixo do

bocal. Expire lentamente até esvaziar por completo os pulmões.

3. Coloque o bocal do inalador entre os lábios (ou no espaçador, conforme orientação médica). Ajuste-o bem,

mas evite mordê-lo.

Logo após, comece a inspirar pela boca e pressione firmemente o inalador entre o indicador e o polegar para

liberar o aerossol. Inspire regular e profundamente.

4. Prenda a respiração quando tirar o inalador da boca. Continue assim pelo tempo que lhe for confortável (cerca

de 10 segundos são suficientes).

5. Para liberar o segundo jato, mantenha o inalador na posição vertical e espere cerca de meio minuto antes de

repetir os passos 2 a 4.

6. Em seguida, lavar a boca com água e não engolir.

7. Recoloque a tampa do bocal empurrando-a firmemente e prenda-a na posição correta. A tampa quando

corretamente inserida irá travar. Se isso não acontecer, gire-a e tente novamente. Não usar força excessiva.

IMPORTANTE

Não apresse os passos 3 e 4. É importante inspirar o mais lentamente possível antes de acionar o inalador.

Pratique em frente ao espelho nas primeiras vezes. Se perceber uma névoa sair do topo do inalador ou dos cantos

de sua boca, comece novamente a partir do passo 2.

Se o paciente encontrar dificuldade no manuseio do inalador, deve-se recomendar um espaçador e orientar seu

uso da melhor maneira possível.

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Observação: o inalador contém 120 doses. Inicialmente o visor indicará 124 doses, o que permitirá realizar de

dois a quatro disparos de ar de forma a testar seu funcionamento. Quando o visor do contador indicar o número

020, isso significa que o inalador conterá somente 20 doses. Recomenda-se, portanto, a aquisição de nova

unidade para assegurar a continuidade do tratamento. Quando o visor indicar o número 000, deve-se interromper

o uso porque não haverá mais doses.

O contador não pode ser alterado, já que está conectado de modo permanente à embalagem do medicamento.

Dessa forma, não se deve tentar modificar o número indicado nem separar o contador da embalagem.

Crianças

As crianças pequenas podem precisar da ajuda dos adultos para operar o inalador. Ensine a criança a expirar e

acione o inalador logo depois que ela começar a inspirar. Faça-a praticar essa técnica. As crianças maiores e as

pessoas fracas devem segurar o inalador com ambas as mãos, colocando ambos os indicadores no topo do

inalador e ambos os polegares na base, abaixo do bocal.

Instruções de limpeza

Deve-se limpar o inalador pelo menos uma vez por semana.

1. Remova a tampa do bocal.

2. Não retire o recipiente do invólucro de plástico.

3. Limpe o interior e o exterior do bocal e o invólucro de plástico com um pano, um lenço de papel ou um

chumaço de algodão seco.

4. Recoloque a tampa do bocal.

NÃO PONHA O RECIPIENTE DE METAL NA ÁGUA.

Posologia

Seretide

Spray só deve ser administrado por via inalatória.

Os pacientes devem ser alertados sobre a natureza profilática da terapia com Seretide

Spray e sobre a

necessidade de utilizá-lo regularmente mesmo que estejam assintomáticos. Deve-se também efetuar com

regularidade a reavaliação dos pacientes para manter a concentração do medicamento na faixa ideal, garantindo

que sua alteração seja feita apenas sob supervisão médica.

Asma (Doença obstrutiva reversível das vias respiratórias)

Deve-se ajustar a dose ao mínimo efetivo até manter o controle dos sintomas. Quando esse controle for mantido

com duas doses diárias de Seretide

Spray, a redução para a dosagem efetiva mais baixa poderá ser feita com

uma inalação diária do medicamento.

Os pacientes devem ser orientados sobre o fato de que a dose prescrita é a ideal para seu caso e só pode ser

modificada pelo médico.

A dose prescrita de propionato de fluticasona, presente na fórmula de Seretide

Spray, dependerá da gravidade

da doença.

Se a condição de um paciente for inadequadamente controlada sob monoterapia com corticosteroides inalatórios,

a substituição por Seretide

Spray em dose terapeuticamente equivalente do corticoide pode resultar na melhora

do controle da asma. Para os pacientes nos quais o controle da asma é aceitável sob monoterapia com

corticosteroides inalatórios, a substituição por Seretide

Spray pode permitir a redução da dose de

corticosteroide e, ao mesmo tempo, a manutenção do controle da asma.

Doses recomendadas

Adultos e adolescentes a partir de 12 anos:

duas inalações de Seretide

Spray 25 mcg/50 mcg duas vezes ao dia ou;

Spray 25 mcg/125 mcg duas vezes ao dia ou;

Spray 25 mcg/250 mcg duas vezes ao dia.

Crianças a partir de 4 anos

Duas inalações de Seretide

Spray 25 mcg/50 mcg duas vezes ao dia.

Os dados disponíveis sobre o uso de Seretide

Spray em crianças menores de 4 anos são insuficientes.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

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Para pacientes adultos, a dose máxima recomendada é de duas inalações (Seretide

Spray 25 mcg/125 mcg ou

Spray 25 mcg/250 mcg) duas vezes ao dia. Na dose de 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia, disponível

na apresentação em Diskus do medicamento, demonstrou-se redução da mortalidade resultante de todas as

causas.

Grupos especiais de pacientes

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes idosos nem para os que apresentam disfunção renal ou

hepática.

Estão listadas abaixo todas as reações adversas associadas aos componentes individuais, xinafoato de salmeterol

e propionato de fluticasona. Não há reações adversas atribuídas à associação, quando comparado aos perfis de

eventos adversos dos componentes individuais.

Os eventos adversos são listados abaixo por frequência. As frequencias são definidas como: muito comuns

(>1/10), comuns (>1/100 a <1/10), incomuns (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1000) e muito raras

(<1/10,000). A maioria das frequências foi determinada a partir do conjunto de ensaios clínicos de 23 estudos

com asma e 7 estudos com DPOC. Nem todos os eventos foram reportados em estudos clínicos. Para estes

eventos, a frequência foi calculada com base em relatos espontâneos.

Dados de estudos clínicos

Reações muito comuns (> 1/10): cefaleia (ver o item Advertências e Precauções).

Reações comuns (>1/100 e <1/10): candidíase na boca e garganta, pneumonia (em pacientes com DPOC),

disfonia, câimbras musculares, artralgia;

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): reações de hipersensibilidade cutânea, dispneia, catarata,

hiperglicemia, ansiedade, distúrbios do sono, tremores (ver o item Advertências e Precauções), palpitações (ver o

item Advertêntências e Precauções), taquicardia, fibrilação atrial, irritação na garganta, contusões;

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): reações anafiláticas, glaucoma, mudanças de comportamento, incluindo

hiperatividade e irritabilidade (predominantemente em crianças), arritmias cardíacas, incluindo taquicardia

supraventricular e extra-sistólica, candidíase no esôfago.

Dados pós-comercialização

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): reações de hipersensibilidade, manifestando-se como angioedema

(principalmente edema facial e orofaríngeo) e broncoespasmo; síndrome de Cushing e manifestações desta,

supressão adrenal, retardo do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea,

broncoespasmo paradoxal.

Em caso de eventos adversos, notifique o Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.