Bula do Sifrol para o Profissional

Bula do Sifrol produzido pelo laboratorio Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Sifrol
Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. - Profissional

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BULA COMPLETA DO SIFROL PARA O PROFISSIONAL

Abcd

SIFROL®

(dicloridrato de pramipexol)

Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

Comprimidos 0,125 mg, 0,25 mg e 1,0 mg

SIFROL PROFISSIONAL abcd

Sifrol_Bula Profissional 20120725 1

Sifrol®

dicloridrato de pramipexol

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 0,125 mg, 0,25 mg e 1,0 mg: embalagens com 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

SIFROL 0,125 mg: cada comprimido contém 0,125 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,088 mg de

pramipexol.

SIFROL 0,25 mg: cada comprimido contém 0,25 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,18 mg de

SIFROL 1 mg: cada comprimido contém 1,0 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,7 mg de pramipexol

Excipientes: manitol, amido, dióxido de silício, povidona e estearato de magnésio.

1. INDICAÇÕES

SIFROL ER é indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da doença de Parkinson idiopática, podendo se usado

como monoterapia (sem levodopa) ou associado à levodopa.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em 3 estudos duplos-cegos, randomizados, multicêntricos e controlados por placebo, na avaliação da eficácia e

segurança do pramipexol em comprimidos de liberação prolongada (ER) uma vez ao dia e de liberação imediata (IR) 3

vezes ao dia, em doses tituladas e depois em doses fixas, Shapira e cols1

concluíram que dos 507 pacientes elegíveis ao

tratamento, a eficácia do comprimido de liberação prolongada foi comparável e descritivamente demonstrada já na

semana 33 do estudo, em doses diárias equivalentes ao comprimido de liberação imediata, e em relação à segurança, a

apresentou menores índices de efeitos colaterais (54,9%) comparado ao placebo (55,6%) e ao pramipexol de liberação

imediata (64%).

Poewe e cols2

demonstraram também resultados semelhantes em termos de eficácia e segurança em relação a ambos os

comprimidos de pramipexol (IR e ER), com resultados discretamente inferiores ao placebo em relação à incidência de

eventos adversos. A conclusão desses autores foi de não inferioridade em relação às apresentações, tanto em termos de

eficácia quanto à tolerabilidade.

Dansirikul e cols3

analisaram o comportamento sob a ótica da farmacocinética entre os comprimidos ER e IR de

pramipexol. Baseando-se em 699 pacientes, predominantemente caucasianos e em dois modelos compartimentais de

absorção de pramipexol, concluíram após 2 anos e 9 meses de estudo que os parâmetros farmacocinéticos de pramipexol

de liberação imediata tomado 3 vezes ao dia é comparável ao de liberação prolongada em dose única diária, com melhor

tolerabilidade e semelhante eficácia.

Doença de Parkinson

Lilienthal e cols4

constataram que a eficácia de pramipexol manteve-se por todo o período de duração dos estudos

clínicos controlados, que foi de aproximadamente 6 meses. Em estudos abertos, em andamento, iniciados há mais de 3

anos, não se verificaram sinais de diminuição da eficácia.

A eficácia e a tolerabilidade da troca noturna do comprimido de liberação imediata para o comprimido de liberação

prolongada na mesma dose diária foi avaliada em um estudo clínico duplo-cego por Debove-Debieuvre e cols5

em

pacientes com doença de Parkinson precoce. A troca de terapia foi considerada bem sucedida quando os pacientes não

apresentaram piora da pontuação UPDRS partes II + III em mais de 15% da linha de base e quando não houve relato de

eventos adversos levando à descontinuação. Dos 103 pacientes randomizados para pramipexol ER comprimidos de

liberação prolongada, 87 foram bem sucedidos na troca após uma possível dose de adaptação; 72 de 87 não alteraram a

dose.

Principais referências bibliográficas:

SIFROL ER PROFISSIONAL abcd

Sifrol ER_Bula Profissional 2

1. Schapira A, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Poewe W, Rascol O, Busse M, Juhel N, Pramipexole ER Studies

Group. Efficacy and safety of pramipexole extended-release for advanced Parkinson's disease.

13th Int Cong of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Paris, 7 - 11 Jun 2009. Mov Disord 24 (Suppl 1),

S277 - S278, Abstr We-199 (2009)

2. Poewe W, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Schapira A, Haaksma M, Juhel N, Pramipexole ER Studies

Group. Pramipexole extended-release is effective in early Parkinson's disease. 13th Int Cong of Parkinson's Disease

and Movement Disorders, Paris, 7 - 11 Jun 2009. Mov Disord 24 (Suppl 1), S273, Abstr We-185 (2009)

3. Dansirikul C, Staab A, Salin L, Haertter S, Lehr T. Population pharmacokinetic analysis of pramipexole extended-

release formulation in Parkinson's disease (PD) patients. PAGE 2009, 18th Mtg of the Population Approach Group,

St. Petersburg, 23 - 26 Jun 2009 (Poster)

4. Lilienthal J, Seiler KU. An open, uncontrolled, multicentre study to assess the effects, safety and tolerability of SND

919 in advanced Parkinsons's disease (follow-up study of study no. 838.003 in Switzerland, Austria, Germany; study

no. 838.008 in Denmark; study no. 838.005 in New Zealand)

5. Debove-Debieuvre C, Rascol O, Sohr M. A double-blind, double-dummy, randomized, parallel groups study to

assess the Efficacy, Safety and Tolerability of switching patients with early Parkinson’s disease (PD) from

Pramipexole IR to Pramipexole ER or Pramipexole IR.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

SIFROL ER contém pramipexol, um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade aos

receptores da subfamília D2 da dopamina, tem afinidade preferencial pelos receptores D3 e apresenta atividade intrínseca

completa.

SIFROL ER alivia as disfunções motoras do parkinsoniano por meio de estimulação dos receptores de dopamina no

corpo estriado. Estudos em animais demonstraram que o pramipexol inibe a síntese, a liberação e o turnover da

dopamina. O pramipexol protege os neurônios dopaminérgicos da degeneração devida à isquemia ou à neurotoxicidade

induzida por metanfetamina.

Estudos in vitro demonstraram que o pramipexol protege os neurônios da neurotoxicidade da levodopa.

Observou-se diminuição dose-dependente da concentração sérica de prolactina em humanos. Em um estudo clínico com

controles (voluntários sadios) onde a titulação da dose foi feita em tempo menor do que o preconizado normalmente, se

empregando comprimidos de liberação prolongada de SIFROL (a cada 3 dias) até 4,5 mg/dia, observou-se aumentos na

pressão arterial e frequência cardíaca. Esse efeito, contudo, não foi observado em estudos com pacientes.

Farmacocinética

O pramipexol é absorvido rápida e completamente após administração oral. A biodisponibilidade absoluta do

pramipexol é superior a 90% e a concentração plasmática máxima ocorre em cerca de 6 horas. Geralmente, os

alimentos não afetam a biodisponibilidade do pramipexol. Um ligeiro aumento de cerca de 20% no pico de

concentração e um atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingir um pico de concentração após a refeição alta

gordura, não são consideradas clinicamente relevantes.

O pramipexol apresenta cinética linear e variação relativamente pequena entre os níveis plasmáticos individuais,

independentemente da forma farmacêutica. Em humanos, o pramipexol apresenta baixo índice de ligação às proteínas

plasmáticas (<20%) e grande volume de distribuição (400 l). Observaram-se altas concentrações em tecido cerebral de

ratos (aproximadamente 8 vezes a concentração plasmática).

No homem, o pramipexol é pouco metabolizado. A excreção renal do pramipexol não metabolizado é a principal via de

eliminação (cerca de 80% da dose). Aproximadamente 90% da dose marcada com 14

C é excretada através dos rins,

enquanto menos de 2% são eliminados nas fezes.

A depuração total do pramipexol é de aproximadamente 500 ml/min e a depuração renal é de aproximadamente 400

ml/min. A meia vida de eliminação (t1/2) varia de 8 horas nos jovens a 12 horas nos idosos.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Pacientes com hipersensibilidade ao pramipexol ou aos excipientes da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Ao se prescrever SIFROL ER para pacientes com disfunção renal, sugere-se redução da dose de acordo com o item

Posologia.

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Deve-se ter cautela nos casos de doença cardiovascular grave. Recomenda-se monitorar a pressão sanguínea,

especialmente no início do tratamento, devido ao risco geral de hipotensão postural associada ao tratamento

dopaminérgico.

Os pacientes e seus médicos devem estar cientes e atentos à possibilidade de aparecimento de comportamentos anormais

(refletindo sintomas de transtornos do controle de impulsos e compulsões), como, por exemplo, compulsão alimentar,

por compras, hipersexualidade e jogo patológico ou compulsivo. Tais efeitos têm sido relatados em pacientes tratados

com medicamentos com ação dopaminérgica. Nestes casos, deve-se considerar a redução gradativa da dose ou mesmo a

descontinuação.

Os pacientes devem ser monitorados regularmente para o controle do desenvolvimento de mania e delírio, Pacientes e

cuidadores devem ser alertados que mania e delírio podem ocorrer em pacientes tratados com pramipexol. A redução de

dose ou a descontinuação gradual devem ser consideradas se tais sintomas se desenvolverem.

Observaram-se alterações patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) na retina de ratos albinos num

estudo de carcinogenicidade de 2 anos. A avaliação das retinas de camundongos albinos, ratos não-albinos, macacos e

cobaias não revelou alterações similares. Ainda não se estabeleceu a relevância deste efeito potencial em humanos,

porém não se pode negligenciá-lo, porque pode envolver o bloqueio de um mecanismo que ocorre em todos os

vertebrados (descamação do disco).

Estudos epidemiológicos demonstraram que pacientes com doença de Parkinson têm maior risco (aproximadamente 2 a

6 vezes maior) de desenvolver melanoma do que a população em geral. No entanto, ainda não foi esclarecido se este

aumento no risco é devido à doença de Parkinson ou outros fatores, como os medicamentos utilizados no seu tratamento.

Por estas razões, aconselha-se que pacientes e médicos monitorem a ocorrência de melanoma ao utilizarem pramipexol

ou outras drogas dopaminérgicas.

Relataram-se sintomas sugestivos de uma síndrome neuroléptica maligna maligna após a interrupção abrupta do

tratamento dopaminérgico.

Alucinações e confusão são reações adversas conhecidas do tratamento com agonistas da dopamina e com levodopa em

pacientes com a doença de Parkinson. As alucinações são mais frequentes nos pacientes com doença de Parkinson em

estágio avançado da doença que recebem tratamento com pramipexol em associação com levodopa, do que nos pacientes

com doença de Parkinson que estiverem recebendo a droga isolada no estágio inicial da doença.

Os pacientes devem ser advertidos sobre os potenciais efeitos sedativos associados ao pramipexol, incluindo sonolência e

a possibilidade de manifestação súbita de sono (hipersonia não orgânica) durante a realização das atividades diárias.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Considerando que sonolência é um evento adverso frequente com consequências potencialmente sérias, os pacientes não

devem dirigir carros ou operar qualquer outra máquina complexa até que tenham experiência suficiente com pramipexol

para estimar se ocorre prejuízo no desempenho mental e/ou motor. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou

participar de atividades potencialmente perigosas se ocorrer aumento de sonolência ou de episódios de sono súbito

durante as atividades diárias (por exemplo durante conversas, refeições, etc.), em qualquer momento do tratamento, e

que devem consultar o médico.

Estudos de toxicidade de doses repetidas demonstraram que o pramipexol exerce efeitos funcionais, principalmente

envolvendo o SNC e, em ratos, o sistema reprodutor das fêmeas, provavelmente devido à exacerbação dos seus efeitos

farmacodinâmicos.

Investigaram-se os efeitos potenciais do pramipexol na função reprodutiva de ratos e coelhos. O pramipexol não foi

teratogênico em ratos e coelhos, mas em ratos, doses tóxicas à mãe foram embriotóxicas.

Devido ao efeito indutor de hipoprolactinemia e ao fato da prolactina exercer um papel importante na função reprodutiva

de ratas, os efeitos do pramipexol na gravidez e na fertilidade da fêmea não foram totalmente elucidados.

Um atraso no desenvolvimento sexual (ou seja, separação prepucial e abertura do canal vaginal) foi observado em ratos.

A relevância em humanos é desconhecida.

O pramipexol não foi genotóxico. Em estudo de carcinogenicidade, ratos machos desenvolveram hiperplasia das células

de Leydig e adenomas que podem ser explicados pela ação inibitória do pramipexol sobre a prolactina. Este fato não é

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clinicamente relevante em humanos. O mesmo estudo também demonstrou que doses de 2 mg/kg ou mais (sob a forma

salina) associam-se com degeneração da retina de ratos albinos. O mesmo efeito não ocorreu em ratos não-albinos, nem

em camundongos albinos de um estudo da carcinogenicidade de 2 anos, nem em outras espécies estudadas.

Fertilidade, gravidez e lactação

Ainda não se investigaram os efeitos na gravidez e lactação em humanos. SIFROL ER somente deve ser usado durante a

gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

A excreção do pramipexol no leite de mulheres lactantes ainda não foi estudada. Em ratas, a concentração da droga foi

maior no leite materno do que no plasma. O tratamento com SIFROL ER inibe a secreção da prolactina em humanos,

portanto espera-se que ocorra inibição da lactação. Consequentemente, SIFROL ER não deve ser utilizado durante a

amamentação.

Os efeitos na fertilidade humana ainda não foram estudados. Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais

diretos ou indiretos na fertilidade masculina.

SIFROL ER está classificado na categoria de risco C na gravidez.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Verifica-se no homem que o pramipexol apresenta baixos índices de ligação a proteínas plasmáticas (<20%) e de

biotransformação. Portanto, é improvável que ocorram interações com outros medicamentos que afetem a ligação com

proteínas plasmáticas ou sejam eliminados por biotransformação.

Medicamentos que inibem a secreção ativa dos túbulos renais de drogas de pH básico (catiônicas), tais como cimetidina,

ou drogas que sejam eliminadas por meio da secreção ativa dos túbulos renais podem interagir com SIFROL, resultando

na redução da depuração de um dos medicamentos ou de ambos. No caso de tratamento concomitante com essa classe de

medicamentos (inclusive amantadina), deve-se ter cautela com os sinais de hiperestimulação dopaminérgica, tais como

discinesia, agitação ou alucinações. Em tais casos, é necessária a redução da dose.

A selegilina e a levodopa não influenciam a farmacocinética do pramipexol. A extensão total da absorção ou eliminação

da levodopa não é alterada pelo pramipexol. Ainda não se avaliou a interação com anticolinérgicos e amantadina. Como

os anticolinérgicos são eliminados principalmente através do metabolismo hepático, as interações farmacocinéticas com

pramipexol são, praticamente, improváveis. É possível haver interação com amantadina por terem a mesma via de

excreção renal.

Durante o aumento da dose de SIFROL ER em pacientes com doença de Parkinson, recomenda-se diminuir a dose de

levodopa e manter a dose de outros medicamentos antiparkinsonianos.

Devido aos possíveis efeitos aditivos, recomenda-se cautela quando os pacientes estiverem tomando, juntamente com o

SIFROL ER, qualquer outro medicamento sedativo ou álcool e medicamentos que aumentem os níveis plasmáticos de

pramipexol (por exemplo, cimetidina).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) e conservar na embalagem original para proteger da umidade. O prazo

de validade de SIFROL ER é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O comprimido redondo, biconvexo, branco ou esbranquiçado e com bordas chanfradas tem o símbolo P1 (0,375 mg) ou

P2 (0,75 mg) em uma face. O comprimido oval, biconvexo e branco ou esbranquiçado tem o símbolo P3 (1,5 mg) ou

P4 (3 mg) em uma face. A outra face dos comprimidos tem o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

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Os comprimidos de liberação prolongada devem ser ingeridos inteiros por via oral com água, e não devem ser

mastigados, partidos ou esmagados; podem ser tomados com ou sem alimentos. Devem ser tomados uma vez ao dia

aproximadamente no mesmo horário.

Em caso de esquecimento de dose, o paciente deve ser orientado a repor a dose perdida em até 12h em relação ao horário

correto de tomada, Após 12h, a dose esquecida deve ser desconsiderada e a próxima dose deve ser tomada no horário

habitual.

• Tratamento inicial: a posologia deve ser aumentada gradualmente a partir de uma dose inicial de 0,375 mg/dia e deve

ser aumentada a cada 5 a 7 dias. Desde que o paciente não apresente reações adversas, a dose deve ser aumentada até que

se atinja o máximo efeito terapêutico.

Esquema posológico ascendente de SIFROL ER

Semana Posologia Dose diária total

1 1 comprimido 0,375 mg 0,375 mg

2 1 comprimido 0,75 mg 0,75 mg

3 1 comprimido 1,50 mg 1,50 mg

Se houver necessidade de aumento da dose, acrescentar semanalmente 0,75 mg à dose diária até atingir a dose máxima

de 4,5 mg/dia.

Pacientes que já tomam SIFROL comprimidos podem ter sua terapia alterada para SIFROL ER comprimidos de

liberação prolongada de um dia para o outro, com a mesma dose diária.

• Tratamento de manutenção: a dose individual deve situar-se entre 0,375 mg/dia e a dose máxima de 4,5 mg/dia. Nos

estudos clínicos, tanto no estágio inicial como no estágio avançado da doença, observou-se durante o aumento da dose

que a eficácia terapêutica se iniciou a partir de doses diárias de 1,5 mg. Este fato não exclui que doses maiores que 1,5

mg/dia possam propiciar um benefício terapêutico adicional em alguns pacientes. Isto se aplica principalmente a

pacientes no estágio avançado da doença, nos quais se pretenda reduzir a dose da levodopa.

• Descontinuação do tratamento: deve-se diminuir a dose em 0,75 mg por dia até que a dose diária atinja 0,75 mg. Depois

disso, a dose deve ser reduzida em 0,375 mg por dia.

• Pacientes em tratamento com levodopa: recomenda-se redução da dose de levodopa tanto durante o aumento da dose de

SIFROL como no tratamento de manutenção subsequente, a fim de evitar hiperestimulação dopaminérgica.

• Pacientes com disfunção renal: a eliminação do pramipexol depende da função renal. Recomenda-se a seguinte

posologia durante o tratamento inicial:

• Pacientes com depuração de creatinina acima de 50 ml/min: não há necessidade de redução da dose diária ou

frequência da dose

• Pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 ml/min: o tratamento deve ser iniciado com 0,375 mg

SIFROL ER em dias alternados. Antes de aumentar para dose diária após uma semana, deve-se ter cautela e

uma cuidadosa avaliação da resposta terapêutica e tolerabilidade. Se for necessário um aumento adicional na

dose, a dose diária deve ser aumentada em 0,375 mg de pramipexol em intervalos semanais até uma dose

máxima de 2,25 mg de pramipexol por dia.

• Pacientes com depuração de creatinina abaixo de 30 ml/min em insuficiência renal aguda ou crônica, em

estágio final: não existem dados disponíveis para o tratamento destes pacientes com SIFROL ER comprimidos

de liberação prolongada. Deve-se considerar o uso de SIFROL comprimidos.

Se a função renal diminuir durante o tratamento de manutenção, as recomendações acima devem ser seguidas.

• Pacientes com disfunção hepática: não se considera necessário reduzir a dose.

A segurança e eficácia de SIFROL ER não foram estabelecidas em crianças e adolescentes até 18 anos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

VPS Comprimidos de

liberação prolongada:

3mg; 0,375mg; 0,75mg;

1,5mg

14/05/2015 - 10451–MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de

Alteração de Texto de

Bula – RDC 60/12

10/02/2011 122298/11-8 10218 - MEDICAMENTO

NOVO - Ampliação do

Prazo de Validade

10. SUPERDOSE

Não há experiência clínica de casos de superdose.

Sintomas: espera-se que ocorram os eventos adversos relacionados ao perfil farmacodinâmico dos agonistas

dopaminérgicos, tais como náuseas, vômitos, hipercinesia, alucinações, agitação e hipotensão.

Tratamento: não se conhece nenhum antídoto para a superdose de um agonista da dopamina. Se houver sinais de

estimulação do sistema nervoso central, pode ser indicada a administração de um agente neuroléptico. O tratamento da

superdose pode requerer medidas de suporte geral, incluindo lavagem gástrica, reposição intravenosa e monitorização

eletrocardiográfica. Não se demonstrou que a hemodiálise seja útil nesses casos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0367.0107

Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP 08828

Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.

Rod. Régis Bittencourt, km 286

SIFROL ER PROFISSIONAL abcd

Sifrol ER_Bula Profissional 7

Itapecerica da Serra – SP

CNPJ 60.831.658/0021-10

Indústria Brasileira

SAC 0800 701 6633

Fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG

Ingelheim am Rhein - Alemanha

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

20120725

C15-00

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº do

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

11/04/2013 0276378/13-8 10458 - MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão Inicial de

Texto de Bula – RDC

60/12

11/04/2013 Envio inicial do texto de bula em cumprimento ao Guia de

submissão eletrônica de bula.

VPS Comprimidos de

liberação prolongada:

3mg; 0,375mg; 0,75mg;

1,5mg

25/04/2014 0315240/14-5 10451 – MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de

Alteração do Texto de

Bula – RDC 60/12

25/04/2014 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.