Bula do Sifrol produzido pelo laboratorio Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Abcd
SIFROL®
(dicloridrato de pramipexol)
Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
Comprimidos 0,125 mg, 0,25 mg e 1,0 mg
SIFROL PROFISSIONAL abcd
Sifrol_Bula Profissional 20120725 1
Sifrol®
dicloridrato de pramipexol
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 0,125 mg, 0,25 mg e 1,0 mg: embalagens com 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
SIFROL 0,125 mg: cada comprimido contém 0,125 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,088 mg de
pramipexol.
SIFROL 0,25 mg: cada comprimido contém 0,25 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,18 mg de
SIFROL 1 mg: cada comprimido contém 1,0 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,7 mg de pramipexol
Excipientes: manitol, amido, dióxido de silício, povidona e estearato de magnésio.
SIFROL ER é indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da doença de Parkinson idiopática, podendo se usado
como monoterapia (sem levodopa) ou associado à levodopa.
Em 3 estudos duplos-cegos, randomizados, multicêntricos e controlados por placebo, na avaliação da eficácia e
segurança do pramipexol em comprimidos de liberação prolongada (ER) uma vez ao dia e de liberação imediata (IR) 3
vezes ao dia, em doses tituladas e depois em doses fixas, Shapira e cols1
concluíram que dos 507 pacientes elegíveis ao
tratamento, a eficácia do comprimido de liberação prolongada foi comparável e descritivamente demonstrada já na
semana 33 do estudo, em doses diárias equivalentes ao comprimido de liberação imediata, e em relação à segurança, a
apresentou menores índices de efeitos colaterais (54,9%) comparado ao placebo (55,6%) e ao pramipexol de liberação
imediata (64%).
Poewe e cols2
demonstraram também resultados semelhantes em termos de eficácia e segurança em relação a ambos os
comprimidos de pramipexol (IR e ER), com resultados discretamente inferiores ao placebo em relação à incidência de
eventos adversos. A conclusão desses autores foi de não inferioridade em relação às apresentações, tanto em termos de
eficácia quanto à tolerabilidade.
Dansirikul e cols3
analisaram o comportamento sob a ótica da farmacocinética entre os comprimidos ER e IR de
pramipexol. Baseando-se em 699 pacientes, predominantemente caucasianos e em dois modelos compartimentais de
absorção de pramipexol, concluíram após 2 anos e 9 meses de estudo que os parâmetros farmacocinéticos de pramipexol
de liberação imediata tomado 3 vezes ao dia é comparável ao de liberação prolongada em dose única diária, com melhor
tolerabilidade e semelhante eficácia.
Doença de Parkinson
Lilienthal e cols4
constataram que a eficácia de pramipexol manteve-se por todo o período de duração dos estudos
clínicos controlados, que foi de aproximadamente 6 meses. Em estudos abertos, em andamento, iniciados há mais de 3
anos, não se verificaram sinais de diminuição da eficácia.
A eficácia e a tolerabilidade da troca noturna do comprimido de liberação imediata para o comprimido de liberação
prolongada na mesma dose diária foi avaliada em um estudo clínico duplo-cego por Debove-Debieuvre e cols5
em
pacientes com doença de Parkinson precoce. A troca de terapia foi considerada bem sucedida quando os pacientes não
apresentaram piora da pontuação UPDRS partes II + III em mais de 15% da linha de base e quando não houve relato de
eventos adversos levando à descontinuação. Dos 103 pacientes randomizados para pramipexol ER comprimidos de
liberação prolongada, 87 foram bem sucedidos na troca após uma possível dose de adaptação; 72 de 87 não alteraram a
dose.
Principais referências bibliográficas:
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1. Schapira A, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Poewe W, Rascol O, Busse M, Juhel N, Pramipexole ER Studies
Group. Efficacy and safety of pramipexole extended-release for advanced Parkinson's disease.
13th Int Cong of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Paris, 7 - 11 Jun 2009. Mov Disord 24 (Suppl 1),
S277 - S278, Abstr We-199 (2009)
2. Poewe W, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Schapira A, Haaksma M, Juhel N, Pramipexole ER Studies
Group. Pramipexole extended-release is effective in early Parkinson's disease. 13th Int Cong of Parkinson's Disease
and Movement Disorders, Paris, 7 - 11 Jun 2009. Mov Disord 24 (Suppl 1), S273, Abstr We-185 (2009)
3. Dansirikul C, Staab A, Salin L, Haertter S, Lehr T. Population pharmacokinetic analysis of pramipexole extended-
release formulation in Parkinson's disease (PD) patients. PAGE 2009, 18th Mtg of the Population Approach Group,
St. Petersburg, 23 - 26 Jun 2009 (Poster)
4. Lilienthal J, Seiler KU. An open, uncontrolled, multicentre study to assess the effects, safety and tolerability of SND
919 in advanced Parkinsons's disease (follow-up study of study no. 838.003 in Switzerland, Austria, Germany; study
no. 838.008 in Denmark; study no. 838.005 in New Zealand)
5. Debove-Debieuvre C, Rascol O, Sohr M. A double-blind, double-dummy, randomized, parallel groups study to
assess the Efficacy, Safety and Tolerability of switching patients with early Parkinson’s disease (PD) from
Pramipexole IR to Pramipexole ER or Pramipexole IR.
Farmacodinâmica
SIFROL ER contém pramipexol, um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade aos
receptores da subfamília D2 da dopamina, tem afinidade preferencial pelos receptores D3 e apresenta atividade intrínseca
completa.
SIFROL ER alivia as disfunções motoras do parkinsoniano por meio de estimulação dos receptores de dopamina no
corpo estriado. Estudos em animais demonstraram que o pramipexol inibe a síntese, a liberação e o turnover da
dopamina. O pramipexol protege os neurônios dopaminérgicos da degeneração devida à isquemia ou à neurotoxicidade
induzida por metanfetamina.
Estudos in vitro demonstraram que o pramipexol protege os neurônios da neurotoxicidade da levodopa.
Observou-se diminuição dose-dependente da concentração sérica de prolactina em humanos. Em um estudo clínico com
controles (voluntários sadios) onde a titulação da dose foi feita em tempo menor do que o preconizado normalmente, se
empregando comprimidos de liberação prolongada de SIFROL (a cada 3 dias) até 4,5 mg/dia, observou-se aumentos na
pressão arterial e frequência cardíaca. Esse efeito, contudo, não foi observado em estudos com pacientes.
Farmacocinética
O pramipexol é absorvido rápida e completamente após administração oral. A biodisponibilidade absoluta do
pramipexol é superior a 90% e a concentração plasmática máxima ocorre em cerca de 6 horas. Geralmente, os
alimentos não afetam a biodisponibilidade do pramipexol. Um ligeiro aumento de cerca de 20% no pico de
concentração e um atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingir um pico de concentração após a refeição alta
gordura, não são consideradas clinicamente relevantes.
O pramipexol apresenta cinética linear e variação relativamente pequena entre os níveis plasmáticos individuais,
independentemente da forma farmacêutica. Em humanos, o pramipexol apresenta baixo índice de ligação às proteínas
plasmáticas (<20%) e grande volume de distribuição (400 l). Observaram-se altas concentrações em tecido cerebral de
ratos (aproximadamente 8 vezes a concentração plasmática).
No homem, o pramipexol é pouco metabolizado. A excreção renal do pramipexol não metabolizado é a principal via de
eliminação (cerca de 80% da dose). Aproximadamente 90% da dose marcada com 14
C é excretada através dos rins,
enquanto menos de 2% são eliminados nas fezes.
A depuração total do pramipexol é de aproximadamente 500 ml/min e a depuração renal é de aproximadamente 400
ml/min. A meia vida de eliminação (t1/2) varia de 8 horas nos jovens a 12 horas nos idosos.
Pacientes com hipersensibilidade ao pramipexol ou aos excipientes da fórmula.
Ao se prescrever SIFROL ER para pacientes com disfunção renal, sugere-se redução da dose de acordo com o item
Posologia.
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Deve-se ter cautela nos casos de doença cardiovascular grave. Recomenda-se monitorar a pressão sanguínea,
especialmente no início do tratamento, devido ao risco geral de hipotensão postural associada ao tratamento
dopaminérgico.
Os pacientes e seus médicos devem estar cientes e atentos à possibilidade de aparecimento de comportamentos anormais
(refletindo sintomas de transtornos do controle de impulsos e compulsões), como, por exemplo, compulsão alimentar,
por compras, hipersexualidade e jogo patológico ou compulsivo. Tais efeitos têm sido relatados em pacientes tratados
com medicamentos com ação dopaminérgica. Nestes casos, deve-se considerar a redução gradativa da dose ou mesmo a
descontinuação.
Os pacientes devem ser monitorados regularmente para o controle do desenvolvimento de mania e delírio, Pacientes e
cuidadores devem ser alertados que mania e delírio podem ocorrer em pacientes tratados com pramipexol. A redução de
dose ou a descontinuação gradual devem ser consideradas se tais sintomas se desenvolverem.
Observaram-se alterações patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) na retina de ratos albinos num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos. A avaliação das retinas de camundongos albinos, ratos não-albinos, macacos e
cobaias não revelou alterações similares. Ainda não se estabeleceu a relevância deste efeito potencial em humanos,
porém não se pode negligenciá-lo, porque pode envolver o bloqueio de um mecanismo que ocorre em todos os
vertebrados (descamação do disco).
Estudos epidemiológicos demonstraram que pacientes com doença de Parkinson têm maior risco (aproximadamente 2 a
6 vezes maior) de desenvolver melanoma do que a população em geral. No entanto, ainda não foi esclarecido se este
aumento no risco é devido à doença de Parkinson ou outros fatores, como os medicamentos utilizados no seu tratamento.
Por estas razões, aconselha-se que pacientes e médicos monitorem a ocorrência de melanoma ao utilizarem pramipexol
ou outras drogas dopaminérgicas.
Relataram-se sintomas sugestivos de uma síndrome neuroléptica maligna maligna após a interrupção abrupta do
tratamento dopaminérgico.
Alucinações e confusão são reações adversas conhecidas do tratamento com agonistas da dopamina e com levodopa em
pacientes com a doença de Parkinson. As alucinações são mais frequentes nos pacientes com doença de Parkinson em
estágio avançado da doença que recebem tratamento com pramipexol em associação com levodopa, do que nos pacientes
com doença de Parkinson que estiverem recebendo a droga isolada no estágio inicial da doença.
Os pacientes devem ser advertidos sobre os potenciais efeitos sedativos associados ao pramipexol, incluindo sonolência e
a possibilidade de manifestação súbita de sono (hipersonia não orgânica) durante a realização das atividades diárias.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Considerando que sonolência é um evento adverso frequente com consequências potencialmente sérias, os pacientes não
devem dirigir carros ou operar qualquer outra máquina complexa até que tenham experiência suficiente com pramipexol
para estimar se ocorre prejuízo no desempenho mental e/ou motor. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou
participar de atividades potencialmente perigosas se ocorrer aumento de sonolência ou de episódios de sono súbito
durante as atividades diárias (por exemplo durante conversas, refeições, etc.), em qualquer momento do tratamento, e
que devem consultar o médico.
Estudos de toxicidade de doses repetidas demonstraram que o pramipexol exerce efeitos funcionais, principalmente
envolvendo o SNC e, em ratos, o sistema reprodutor das fêmeas, provavelmente devido à exacerbação dos seus efeitos
farmacodinâmicos.
Investigaram-se os efeitos potenciais do pramipexol na função reprodutiva de ratos e coelhos. O pramipexol não foi
teratogênico em ratos e coelhos, mas em ratos, doses tóxicas à mãe foram embriotóxicas.
Devido ao efeito indutor de hipoprolactinemia e ao fato da prolactina exercer um papel importante na função reprodutiva
de ratas, os efeitos do pramipexol na gravidez e na fertilidade da fêmea não foram totalmente elucidados.
Um atraso no desenvolvimento sexual (ou seja, separação prepucial e abertura do canal vaginal) foi observado em ratos.
A relevância em humanos é desconhecida.
O pramipexol não foi genotóxico. Em estudo de carcinogenicidade, ratos machos desenvolveram hiperplasia das células
de Leydig e adenomas que podem ser explicados pela ação inibitória do pramipexol sobre a prolactina. Este fato não é
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clinicamente relevante em humanos. O mesmo estudo também demonstrou que doses de 2 mg/kg ou mais (sob a forma
salina) associam-se com degeneração da retina de ratos albinos. O mesmo efeito não ocorreu em ratos não-albinos, nem
em camundongos albinos de um estudo da carcinogenicidade de 2 anos, nem em outras espécies estudadas.
Fertilidade, gravidez e lactação
Ainda não se investigaram os efeitos na gravidez e lactação em humanos. SIFROL ER somente deve ser usado durante a
gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.
A excreção do pramipexol no leite de mulheres lactantes ainda não foi estudada. Em ratas, a concentração da droga foi
maior no leite materno do que no plasma. O tratamento com SIFROL ER inibe a secreção da prolactina em humanos,
portanto espera-se que ocorra inibição da lactação. Consequentemente, SIFROL ER não deve ser utilizado durante a
amamentação.
Os efeitos na fertilidade humana ainda não foram estudados. Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais
diretos ou indiretos na fertilidade masculina.
SIFROL ER está classificado na categoria de risco C na gravidez.
Verifica-se no homem que o pramipexol apresenta baixos índices de ligação a proteínas plasmáticas (<20%) e de
biotransformação. Portanto, é improvável que ocorram interações com outros medicamentos que afetem a ligação com
proteínas plasmáticas ou sejam eliminados por biotransformação.
Medicamentos que inibem a secreção ativa dos túbulos renais de drogas de pH básico (catiônicas), tais como cimetidina,
ou drogas que sejam eliminadas por meio da secreção ativa dos túbulos renais podem interagir com SIFROL, resultando
na redução da depuração de um dos medicamentos ou de ambos. No caso de tratamento concomitante com essa classe de
medicamentos (inclusive amantadina), deve-se ter cautela com os sinais de hiperestimulação dopaminérgica, tais como
discinesia, agitação ou alucinações. Em tais casos, é necessária a redução da dose.
A selegilina e a levodopa não influenciam a farmacocinética do pramipexol. A extensão total da absorção ou eliminação
da levodopa não é alterada pelo pramipexol. Ainda não se avaliou a interação com anticolinérgicos e amantadina. Como
os anticolinérgicos são eliminados principalmente através do metabolismo hepático, as interações farmacocinéticas com
pramipexol são, praticamente, improváveis. É possível haver interação com amantadina por terem a mesma via de
excreção renal.
Durante o aumento da dose de SIFROL ER em pacientes com doença de Parkinson, recomenda-se diminuir a dose de
levodopa e manter a dose de outros medicamentos antiparkinsonianos.
Devido aos possíveis efeitos aditivos, recomenda-se cautela quando os pacientes estiverem tomando, juntamente com o
SIFROL ER, qualquer outro medicamento sedativo ou álcool e medicamentos que aumentem os níveis plasmáticos de
pramipexol (por exemplo, cimetidina).
Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) e conservar na embalagem original para proteger da umidade. O prazo
de validade de SIFROL ER é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O comprimido redondo, biconvexo, branco ou esbranquiçado e com bordas chanfradas tem o símbolo P1 (0,375 mg) ou
P2 (0,75 mg) em uma face. O comprimido oval, biconvexo e branco ou esbranquiçado tem o símbolo P3 (1,5 mg) ou
P4 (3 mg) em uma face. A outra face dos comprimidos tem o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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Os comprimidos de liberação prolongada devem ser ingeridos inteiros por via oral com água, e não devem ser
mastigados, partidos ou esmagados; podem ser tomados com ou sem alimentos. Devem ser tomados uma vez ao dia
aproximadamente no mesmo horário.
Em caso de esquecimento de dose, o paciente deve ser orientado a repor a dose perdida em até 12h em relação ao horário
correto de tomada, Após 12h, a dose esquecida deve ser desconsiderada e a próxima dose deve ser tomada no horário
habitual.
• Tratamento inicial: a posologia deve ser aumentada gradualmente a partir de uma dose inicial de 0,375 mg/dia e deve
ser aumentada a cada 5 a 7 dias. Desde que o paciente não apresente reações adversas, a dose deve ser aumentada até que
se atinja o máximo efeito terapêutico.
Esquema posológico ascendente de SIFROL ER
Semana Posologia Dose diária total
1 1 comprimido 0,375 mg 0,375 mg
2 1 comprimido 0,75 mg 0,75 mg
3 1 comprimido 1,50 mg 1,50 mg
Se houver necessidade de aumento da dose, acrescentar semanalmente 0,75 mg à dose diária até atingir a dose máxima
de 4,5 mg/dia.
Pacientes que já tomam SIFROL comprimidos podem ter sua terapia alterada para SIFROL ER comprimidos de
liberação prolongada de um dia para o outro, com a mesma dose diária.
• Tratamento de manutenção: a dose individual deve situar-se entre 0,375 mg/dia e a dose máxima de 4,5 mg/dia. Nos
estudos clínicos, tanto no estágio inicial como no estágio avançado da doença, observou-se durante o aumento da dose
que a eficácia terapêutica se iniciou a partir de doses diárias de 1,5 mg. Este fato não exclui que doses maiores que 1,5
mg/dia possam propiciar um benefício terapêutico adicional em alguns pacientes. Isto se aplica principalmente a
pacientes no estágio avançado da doença, nos quais se pretenda reduzir a dose da levodopa.
• Descontinuação do tratamento: deve-se diminuir a dose em 0,75 mg por dia até que a dose diária atinja 0,75 mg. Depois
disso, a dose deve ser reduzida em 0,375 mg por dia.
• Pacientes em tratamento com levodopa: recomenda-se redução da dose de levodopa tanto durante o aumento da dose de
SIFROL como no tratamento de manutenção subsequente, a fim de evitar hiperestimulação dopaminérgica.
• Pacientes com disfunção renal: a eliminação do pramipexol depende da função renal. Recomenda-se a seguinte
posologia durante o tratamento inicial:
• Pacientes com depuração de creatinina acima de 50 ml/min: não há necessidade de redução da dose diária ou
frequência da dose
• Pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 ml/min: o tratamento deve ser iniciado com 0,375 mg
SIFROL ER em dias alternados. Antes de aumentar para dose diária após uma semana, deve-se ter cautela e
uma cuidadosa avaliação da resposta terapêutica e tolerabilidade. Se for necessário um aumento adicional na
dose, a dose diária deve ser aumentada em 0,375 mg de pramipexol em intervalos semanais até uma dose
máxima de 2,25 mg de pramipexol por dia.
• Pacientes com depuração de creatinina abaixo de 30 ml/min em insuficiência renal aguda ou crônica, em
estágio final: não existem dados disponíveis para o tratamento destes pacientes com SIFROL ER comprimidos
de liberação prolongada. Deve-se considerar o uso de SIFROL comprimidos.
Se a função renal diminuir durante o tratamento de manutenção, as recomendações acima devem ser seguidas.
• Pacientes com disfunção hepática: não se considera necessário reduzir a dose.
A segurança e eficácia de SIFROL ER não foram estabelecidas em crianças e adolescentes até 18 anos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
VPS Comprimidos de
liberação prolongada:
3mg; 0,375mg; 0,75mg;
1,5mg
14/05/2015 - 10451–MEDICAMENTO
NOVO – Notificação de
Alteração de Texto de
Bula – RDC 60/12
10/02/2011 122298/11-8 10218 - MEDICAMENTO
NOVO - Ampliação do
Prazo de Validade
Não há experiência clínica de casos de superdose.
Sintomas: espera-se que ocorram os eventos adversos relacionados ao perfil farmacodinâmico dos agonistas
dopaminérgicos, tais como náuseas, vômitos, hipercinesia, alucinações, agitação e hipotensão.
Tratamento: não se conhece nenhum antídoto para a superdose de um agonista da dopamina. Se houver sinais de
estimulação do sistema nervoso central, pode ser indicada a administração de um agente neuroléptico. O tratamento da
superdose pode requerer medidas de suporte geral, incluindo lavagem gástrica, reposição intravenosa e monitorização
eletrocardiográfica. Não se demonstrou que a hemodiálise seja útil nesses casos.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS – 1.0367.0107
Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP 08828
Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
SIFROL ER PROFISSIONAL abcd
Sifrol ER_Bula Profissional 7
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
Indústria Brasileira
SAC 0800 701 6633
Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Ingelheim am Rhein - Alemanha
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
20120725
C15-00
Histórico de Alteração da Bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
Nº do
Assunto
Data de
aprovação
Itens de bula
Versões
(VP/VPS)
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NOVO - Inclusão Inicial de
Texto de Bula – RDC
60/12
11/04/2013 Envio inicial do texto de bula em cumprimento ao Guia de
submissão eletrônica de bula.
VPS Comprimidos de
liberação prolongada:
3mg; 0,375mg; 0,75mg;
1,5mg
25/04/2014 0315240/14-5 10451 – MEDICAMENTO
NOVO – Notificação de
Alteração do Texto de
Bula – RDC 60/12